Prospect Nebilet 5mg, 28 comprimate, Berlin-Chemie

Indicatii

• Hipertensiune arteriala
• Tratamentul hipertensiunii esentiale.
• Insuficienta cardiaca cronica (ICC)
• Tratamentul insuficientei cardiace cronice usoare si moderate aditional cu terapiile standard la pacientii cu varsta mai mare de 70 ani.

Dozaj
Doze
Hipertensiune arteriala
Adulti
Doza este de un comprimat (5 mg) zilnic, preferabil la aceeasi ora.
Efectul de scadere a tensiunii arteriale devine evident dupa 1-2 saptamani de tratament.

Ocazional, efectul optim este atins doar dupa 4 saptamani.

Asociere cu alte medicamente antihipertensive

• Beta-blocantele pot fi folosite singure sau in asociere cu alte medicamente antihipertensive.
• Pana in prezent s-a observat o imbunatatire a efectului antihipertensiv numai cand Nebilet 5 mg este asociat cu hidroclorotiazida 12,5 – 25 mg.
• Pacienti cu insuficienta renala
• La pacientii cu insuficienta renala, doza de inceput recomandata este de 2,5 mg zilnic. Daca este necesar, doza zilnica poate fi crescuta la 5 mg.

Pacienti cu insuficienta hepatica

• Datele pentru pacienti cu insuficienta hepatica si functie hepatica afectata sunt limitate. De aceea, utilizarea Nebilet la acesti pacienti este contraindicata.

Varstnici

• La pacientii peste 65 ani, doza initiala recomandata este de 2,5 mg zilnic. Daca este necesar, doza zilnica poate fi crescuta la 5 mg. Totusi, avand in vedere ca experienta la pacientii peste 75 ani este limitata, trebuie prudenta, iar acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie.

Copii si adolescenti

• Siguranta si eficacitatea Nebilet la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt date disponibile. Prin urmare, utilizarea la copii si adolescenti nu este recomandata.

Insuficienta cardiaca cronica (ICC)
Tratamentul insuficientei cardiace cronice stabile trebuie initiat gradat, cu o crestere treptata a dozei pana la atingerea dozei individuale de mentinere optime.
Pacientii trebuie sa aiba insuficienta cardiaca cronica fara insuficienta acuta in ultimele sase saptamani. Se recomanda ca medicul curant sa aiba experienta in managementul insuficientei cardiace cronice.
Pentru acei pacienti care primesc terapie cardiovasculara incluzand diuretice si/sau digoxina si/sau inhibitori ai ECA si/sau antagonisti ai receptorilor de angiotensina II, dozarea acestor medicamente trebuie stabilizata in cele doua saptamani precedente initierii tratamentului cu Nebilet.

Cresterea initiala a dozei trebuie efectuata conform urmatorilor pasi la 1-2 intervale saptamanale in functie de tolerabilitatea pacientului:
1,25 mg nebivolol, crescute la 2,5 mg nebivolol o data pe zi, apoi la 5 mg o data pe zi si apoi la 10 mg o data pe zi.
Doza maxima recomandata este de 10 mg nebivolol o data pe zi.

Initierea tratamentului si fiecare crestere a dozei trebuie sa fie facuta sub supravegherea unui medic specialist pe o perioada de cel putin 2 ore pentru a asigura ca statusul clinic ramane stabil (in special in ceea ce priveste tensiunea arteriala, frecventa cardiaca, afectari ale conducerii cardiace, semne de agravare ale insuficientei cardiace).
Aparitia reactiilor adverse nu permite administrarea dozei maxime. Daca este necesar, doza atinsa poate fi de asemenea scazuta pas cu pas si reintrodusa dupa cum e mai potrivit.

In timpul cresterii treptate a dozei, in caz de agravare a insuficientei cardiace sau intoleranta, se recomanda initial scaderea dozei de nebivolol sau intreruperea imediata a medicamentului daca este necesar (in caz de hipotensiune arteriala severa, agravare a insuficientei cardiace cu edem pulmonar acut, soc cardiogenic, bradicardie simptomatica sau bloc atrioventricular).
Tratamentul insuficientei cardiace cronice stabile cu nebivolol este in general un tratament pe termen lung.

Nu se recomanda intreruperea brusca a tratamentului cu nebivolol deoarece aceasta poate duce la o agravare tranzitorie a insuficientei cardiace. Daca intreruperea este necesara, doza trebuie redusa gradat, scazand saptamanal doza la jumatate.

Pacienti cu insuficienta renala

Nu este necesara modificarea dozei in caz de insuficienta renala usoara spre moderata deoarece cresterea la doza tolerata maxima este stabilita individual. Nu exista experienta la pacientii cu insuficienta renala severa (creatinina serica ≥ 250 µmol/l).

Prin urmare, utilizarea nebivolol la acesti pacienti nu este recomandata.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Datele pentru pacientii cu insuficienta hepatica sunt limitate. De aceea, utilizarea Nebilet la acesti pacienti este contraindicata.

Varstnici

Nu este necesara modificarea dozei deoarece cresterea la doza tolerata maxima este stabilita individual.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Nebilet la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt date disponibile. Prin urmare, utilizarea la copii si adolescenti nu este recomandata.

Mod de administrare
Administrare orala.
Comprimatele pot fi luate in timpul meselor.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Insuficienta hepatica sau afectare a functiei hepatice.

Insuficienta cardiaca acuta, soc cardiogen sau episoade de decompensare a insuficientei cardiace care necesita terapie inotropa i.v.

In plus, la fel ca alte medicamente beta-blocante, Nebilet este contraindicat in:

• boala nodului sinusal, incluzand blocul sinoatrial
• bloc atrioventricular de gradul II si III (fara pacemaker)
• bronhospasm in antecedente si astm bronsic
• feocromocitom netratat
• acidoza metabolica
• bradicardie (frecventa cardiaca < 60 bpm pentru initierea tratamentului)
• hipotensiune arteriala (tensiune arteriala sistolica < 90 mmHg)
• tulburari grave ale circulatiei periferice

Atentionari
Vezi de asemenea pct. 4.8 Reactii Adverse.

Urmatoarele atentionari si precautii speciale se aplica antagonistilor beta-adrenergici in general.

Anestezia

Continuarea actiunii de blocare a receptorilor beta-adrenergici reduce riscul aritmiilor in timpul inductiei anestezice si a intubatiei. Daca aceasta actiune este intrerupta preoperator, antagonistul beta- adrenergic trebuie intrerupt cu cel putin 24 ore inainte.

Trebuie avuta grija cu anumite anestezice care provoaca deprimare miocardica. Pacientul poate fi protejat impotriva reactiilor vagale prin administrarea intravenoasa a atropinei.

Afectiuni cardiovasculare

In general, antagonistii beta-adrenergici nu trebuie utilizati la pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva netratata (ICC), daca starea lor nu a fost stabilizata.

La pacientii cu boala cardiaca ischemica, tratamentul cu antagonist beta-adrenergic trebuie intrerupt gradat, de exemplu de-a lungul a 1-2 saptamani. Daca este necesar, terapia de inlocuire trebuie initiata in acelasi timp pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale.

Antagonistii beta-adrenergici pot induce bradicardia: daca pulsul scade sub 50-55 bpm in repaus si/sau pacientul are simptome care sunt sugestive pentru bradicardie, doza trebuie redusa.

Antagonistii beta-adrenergici trebuie folositi cu precautie:

• la pacientii cu tulburari grave ale circulatiei periferice (boala sau sindromul Raynaud, claudicatie intermitenta), deoarece poate aparea agravarea acestor tulburari;
• la pacientii cu bloc atrioventricular de gradul I, din cauza efectul negativ al beta-blocantelor asupra timpului de conducere;
• la pacientii cu angina Prinzmetal, datorita vasoconstrictiei arterei coronare mediata prin lipsa blocarii receptorilor alfa: antagonistii beta-adrenergici pot creste numarul si durata atacurilor de angina.

Combinatia de nebivolol cu antagonistii canalelor de calciu de tip verapamil si diltiazem, cu medicamente antiaritmice din clasa I si cu medicamente antihipertensive cu actiune asupra sistemului nervos central nu este recomandata in general, vezi pct. 4.5.

Afectiuni metabolice/endocrine

Nebilet nu afecteaza glicemia la pacientii diabetici. Totusi, trebuie avuta grija la pacientii diabetici, deoarece nebivolol poate masca anumite simptome de hipoglicemie (tahicardie, palpitatii).

Blocantele beta-adrenergice pot masca simptomele de tahicardie in hipertiroidism. Intreruperea brusca poate determina intensificarea simptomelor.

Afectiuni respiratorii

La pacientii cu boli pulmonare obstructive cronice, antagonistii beta-adrenergici trebuie utilizati cu precautie deoarece se poate agrava constrictia cailor respiratorii.

Alte afectiuni

Pacientii cu un istoric de psoriazis trebuie sa utilizeze antagonisti beta-adrenergici numai dupa o evaluare atenta.

Antagonistii beta-adrenergici pot creste sensibilitatea la alergeni si severitatea reactiilor anafilactice.

Initierea tratamentului insuficientei cardiace cronice cu nebivolol necesita monitorizare regulata. Pentru doze si mod de administrare, vezi pct. 4.2. Intreruperea tratamentului nu trebuie facuta brusc, cu exceptia cazului cand are indicatie clara pentru intrerupere. Pentru mai multe informatii, vezi pct. 4.2.

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice:

Urmatoarele interactiuni se aplica in general antagonistilor beta-adrenergici.

Combinatii nerecomandate:

Antiaritmice din clasa I (chinidina, hidrochinidina, cibenzolina, flecainida, disopiramid, lidocaina, mexiletina, propafenona): efectul asupra timpului de conducere atrioventriculara poate fi potentat si efectul inotrop negativ poate fi crescut (vezi pct. 4.4).

Antagonisti ai canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influenta negativa asupra contractilitatii si conducerii atrioventriculare. Administrarea intravenoasa de verapamil la pacientii in tratament cu ß- blocant poate duce la hipotensiune arteriala profunda si bloc atrioventricular (vezi pct. 4.4).

Antihipertensive care actioneaza la nivelul sistemului nervos central (clonidina, guanfacin, moxonidina, metildopa, rilmenidina): utilizarea concomitenta de antihipertensive care actioneaza la nivelul sistemului nervos central poate agrava insuficienta cardiaca scazand tonusul simpatic central (reducerea frecventei cardiace si a debitului cardiac, vasodilatatie) (vezi pct. 4.4). Intreruperea brusca, in special inainte de intreruperea beta-blocantelor, poate creste riscul de “hipertensiune de rebound”.

Combinatii utilizate cu precautie

Medicamente antiaritmice de clasa III (amiodarona): efectul asupra timpului de conducere atrioventricular poate fi potentat.

Anestezice - volatile halogenate: utilizarea concomitenta de antagonisti beta-adrenergici si anestezice poate atenua tahicardia reflexa si poate creste riscul de hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.4). Ca regula generala, trebuie evitata intreruperea brusca a tratamentului cu betablocant. Anestezistul trebuie informat daca pacientul utilizeaza Nebilet.

Insulina si antidiabeticele orale: desi nebivolol nu afecteaza valoarea glicemiei, utilizarea concomitenta poate masca anumite simptome de hipoglicemie (palpitatii, tahicardie).

Baclofen (miorelaxant central), amifostina (antineoplazic): este posibil ca administrarea concomitenta cu medicamente antihipertensive sa potenteze scaderea brusca a presiunii sanguine, de aceea doza de medicament antihipertensiv trebuie adaptata corespunzator.

Combinatii care trebuie luate in consideratie

Glicozide digitalice: utilizarea concomitenta poate creste timpul de conducere atrioventriculara. Studiile clinice cu nebivolol nu au produs dovezi clinice ale unei interactiuni. Nebivololul nu influenteaza farmacocinetica digoxinei.

Antagonisti de calciu de tipul dihidropiridinei (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): utilizarea concomitenta poate creste riscul de hipotensiune arteriala, de asemenea neputand fi exclusa o crestere a riscului de deteriorare aditionala a functiei de pompa a ventriculului la pacientii cu insuficienta cardiaca.

Antipsihotice, antidepresive (triciclice, barbiturice si fenotiazide): utilizarea concomitenta poate creste efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv).

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): nu au efect asupra efectului de scadere a tensiunii arteriale a nebivolol.

Medicamente cu actiune simpatomimetica: utilizarea concomitenta poate contracara efectul antagonistilor beta-adrenergici. Antagonistii beta-adrenergici pot conduce la activitatea alfa- adrenergica neblocata a medicamentelor cu actiune simpatomimetica cu efecte alfa- si beta- adrenergice (risc de hipertensiune arteriala, bradicardie severa si bloc atrioventricular).

Interactiuni farmacocinetice:

Deoarece metabolismul nebivolol implica izoenzima CYP2D6, administrarea concomitenta de substante care inhiba aceasta enzima, in special paroxetina, fluoxetina, tioridazina si chinidina, poate duce la cresterea nivelelor plasmatice de nebivolol asociata cu un risc crescut de bradicardie excesiva si reactii adverse.

Administrarea concomitenta de cimetidina a crescut nivelele plasmatice de nebivolol, fara modificarea efectului clinic. Administrarea concomitenta de ranitidina nu a afectat farmacocinetica nebivolol. Daca Nebilet este luat in timpul masei, impreuna cu un antiacid intre mese, cele doua tratamente pot fi prescrise concomitent.

Combinarea nebivolol cu nicardipina creste usor nivelele plasmatice ale ambelor medicamente, fara a schimba efectul clinic. Administrarea concomitenta de alcool, furosemid sau hidroclortiazida nu a afectat farmacocinetica nebivolol. Nebivolol nu afecteaza farmacocinetica si farmacodinamia warfarinei.

Sarcina
Sarcina

Nebivolol are efecte farmacologice care pot afecta negativ sarcina si/sau fetusul/nou-nascutul. In general, blocantele beta-adrenergice reduc circulatia placentara, aceasta fiind asociata cu retard de dezvoltare, moarte intrauterina, avort sau travaliu prematur. Reactiile adverse (de exemplu, hipoglicemia si bradicardia) pot aparea la fetus si la nou-nascut. Daca tratamentul cu blocante beta- adrenergice este necesar, blocantele adrenergice beta1-selective sunt preferabile.

Nebivolol nu trebuie folosit in timpul sarcinii decat daca este absolut necesar. Daca tratamentul cu nebivolol este considerat necesar, circulatia uteroplacentara si dezvoltarea fatului trebuie monitorizate. In caz de efecte adverse asupra sarcinii sau a fatului, trebuie considerat un tratament alternativ.

Nou-nascutul trebuie monitorizat cu atentie. Simptomele hipoglicemiei si bradicardiei apar in general in primele 3 zile.

Alaptarea

Studiile la animale au aratat ca nebivololul se excreta in laptele matern. Nu se stie daca acest medicament este excretat in laptele matern uman.

Majoritatea beta-blocantelor, in special compusii lipofili precum nebivolol si metabolitii sai activi, trec in laptele matern in cantitati variabile. Prin urmare, alaptarea nu este recomandata in timpul administrarii de nebivolol.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Studii farmacodinamice au aratat ca Nebilet 5 mg nu afecteaza functia psihomotorie.

Cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat in consideratie faptul ca se pot produce ocazional ameteli sau oboseala.

Reactii adverse
Reactiile adverse sunt prezentate separat pentru hipertensiune arteriala si pentru ICC din cauza diferentelor intre bolile de fond.

Hipertensiune arteriala

Reactiile adverse raportate, care in cele mai multe cazuri sunt de intensitate usoara spre moderata, sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme si organe si ordonate in functie de frecventa.

Urmatoarele reactii adverse au fost de asemenea raportate la unii antagonisti beta-adrenergici: halucinatii, psihoze, confuzie, extremitati reci/cianotice, fenomen Raynaud, uscaciune oculara si toxicitate oculo-mucocutanata de tip practolol.

Insuficienta cardiaca cronica

Datele despre reactiile adverse la pacientii cu ICC sunt disponibile dintr-un studiu placebo controlat pe 1067 pacienti in tratament cu nebivolol si 1061 pacienti cu placebo. In acest studiu, un total de 449 pacienti cu nebivolol (42,1%) au raportat reactii adverse posibil legate cauzal in comparatie cu 334 pacienti cu placebo (31,5%). Cele mai frecvente reactii adverse raportate la pacientii cu nebivolol au fost bradicardia si ameteala, ambele aparand la aproximativ 11% din pacienti. Frecventele corespunzatoare la pacientii cu placebo au fost de aproximativ 2%, respectiv 7%.

Urmatoarele incidente au fost raportate pentru reactiile adverse (cele care sunt posibil legate de medicament) considerate specific relevante pentru tratamentul insuficientei cardiace cronice:

• Agravarea insuficientei cardiace a aparut la 5,8% din pacientii cu nebivolol, in comparatie cu 5,2% din pacientii cu placebo.
• Hipotensiunea ortostatica a fost raportata la 2,1% din pacientii cu nebivolol, in comparatie cu 1,0% din pacientii cu placebo.
• Intoleranta la medicament a aparut la 1,6% din pacientii cu nebivolol, in comparatie cu 0,8% din pacientii cu placebo.
• Blocul atrioventricular de gradul I a aparut la 1,4% din pacientii cu nebivolol, in comparatie cu 0,9% din pacientii cu placebo.
• Edemul membrelor inferioare a fost raportat la 1,0% din pacientii cu nebivolol, in comparatie cu 0,2% din pacientii cu placebo.
• Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478 - RO Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu exista date disponibile despre supradozajul cu Nebilet.

Simptome

Simptomele supradozajului cu beta-blocante sunt: bradicardia, hipotensiunea arteriala, bronhospasmul si insuficienta cardiaca acuta.

Tratament

In caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie supravegheat atent si tratat in sectia de terapie intensiva. Glicemia trebuie verificata. Absorbtia oricaror reziduuri de medicament inca prezente in tractul gastrointestinal poate fi prevenita prin lavaj gastric si administrare de carbune activ si un laxativ. Respiratia artificiala poate fi necesara.

Bradicardia sau reactiile vagale extinse trebuie tratate prin administrarea de atropina sau metilatropina. Hipotensiunea arteriala si socul trebuie tratate cu plasma/substituenti de plasma si, daca este necesar, catecolamine.

Efectul beta-blocant poate fi contracarat cu administrarea intravenoasa lenta de clorhidrat de izoprenalina, incepand cu o doza de aproximativ 5 µg/minut, sau dobutamina, incepand cu o doza de aproximativ 2,5 µg/minut, pana cand efectul dorit a fost obtinut. In cazuri refractare, izoprenalina poate fi combinata cu dopamina.

Daca nici aceasta combinatie nu produce efectul dorit, poate fi considerata administrarea intravenoasa de glucagon 50-100 µg/kg. Daca este necesar, injectia trebuie repetata la interval de o ora, urmata - daca este necesar - de o perfuzie i.v. cu glucagon 70 µg/kg/h. In cazuri extreme de bradicardie rezistenta la tratament, poate fi implantat un pacemaker.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: beta-blocant selectiv, codul ATC: C07AB12

Nebivolol este un amestec racemic a doi enantiomeri, SRRR-nebivolol (sau d-nebivolol) si RSSS- nebivolol (sau l-nebivolol). Combina doua activitati farmacologice:

Este un antagonist selectiv si competitiv al beta-receptorilor: acest efect este atribuit enantiomerului SRRR (d-enantiomer)

Are proprietati vasodilatatoare usoare datorita interactiunii cu calea L-argininei/oxidului nitric.

Doze unice si repetate de nebivolol reduc frecventa cardiaca si tensiunea arteriala in repaus si la efort la subiecti normotensivi si hipertensivi. Efectul antihipertensiv este mentinut in timpul tratamentului cronic.

In doze terapeutice, nebivolol nu prezinta antagonism alfa-adrenergic.

Rezistenta vasculara sistemica este redusa in timpul tratamentului acut si cronic cu nebivolol la pacientii hipertensivi. In ciuda reducerii frecventei cardiace, reducerea debitului cardiac in repaus si efort poate fi limitata datorita unei cresteri a volumului de ejectie. Relevanta clinica a acestor diferente hemodinamice in comparatie cu alti antagonisti de beta1-receptori nu a fost stabilita in intregime.

La pacientii hipertensivi, nebivolol creste raspunsul vascular mediat prin NO la acetilcolina (ACh), raspuns care este redus la pacientii cu disfunctie endoteliala.

Intr-un studiu controlat placebo de mortalitate-morbiditate pe 2128 de pacienti ≥ 70 ani (varsta medie de 75,2 ani) cu insuficienta cardiaca cronica stabila cu sau fara fractie de ejectie ventriculara stanga afectata (FEVS mediu 36 ± 12.3%, cu urmatoarea distributie FEVS mai putin de 35% la 56% din pacienti, FEVS intre 35% si 45% la 25% din pacienti si FEVS mai mare de 45% la 19% din pacienti) urmat de un timp mediu de 20 de luni, nebivolol, adaugat la terapia standard, a prelungit semnificativ timpul pana la deces sau spitalizare pe motive cardiovasculare (criteriu de evaluare primar pentru eficacitate) cu o reducere de risc relativ de 14% (reducere absoluta: 4,2%).

Aceasta reducere de risc s-a dezvoltat dupa 6 luni de tratament si a fost mentinuta pe durata tratamentului (durata medie: 18 luni). Efectul nebivolol a fost independent de varsta, sex, sau fractie de ejectie ventriculara stanga la populatia de studiat. Beneficiul la mortalitatea din toate cauzele nu a atins semnificatie statistica in comparatie cu placebo (reducere absoluta: 2,3%).

A fost observata o reducere in decesele subite la pacientii tratati cu nebivolol (4.1% vs 6.6%, reducere relativa de 38%).

Experimentele in vitro si in vivo pe animale au aratat ca nebivolol nu are o activitate simpatomimetica intrinseca.

Experimentele in vitro si in vivo pe animale au aratat ca nebivolol in doze farmacologice nu are o actiune de stabilizare a membranei.

La voluntari sanatosi, nebivolol nu are un efect semnificativ asupra capacitatii maxime de exercitiu sau rezistenta.

Proprietati farmacocinetice
Ambii enantiomeri ai nebivolol sunt absorbiti rapid dupa administrarea orala. Absorbtia nebivolol nu este afectata de ingerarea de alimente; nebivolol poate fi administrat concomitent sau nu cu ingestia de alimente.

Nebivolol este metabolizat extensiv, in parte in hidroxi-metaboliti activi. Nebivolol este metabolizat prin hidroxilare aliciclica si aromatica, N-dezalchilare si glucuronidare; in plus, se formeaza glucuronidele hidroxi-metabolitilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare aromatica este supusa polimorfismului oxidativ dependent genetic de CYP2D6. Biodisponibilitatea orala a nebivolol atinge in medie 12% la metabolismele rapide si este virtual completa la metabolismele lente. In starea stabila si la acel nivel de doza, concentratia plasmatica maxima a nebivolol nemodificat este de aproape 23 de ori mai mare la metabolismele slabe, decat la cele extensive.

Cand se considera medicamentul nemodificat plus metabolitii activi, diferenta intre concentratiile plasmatice maxime este 1,3 la 1,4 ori mai mare. Din cauza variatiei in vitezele de metabolizare, doza de Nebilet trebuie intotdeauna adaptata la cerintele individuale ale pacientului: prin urmare persoanele cu metabolism lent pot necesita doze mai mici.

La persoanele cu metabolism rapid, timpul de injumatatire al enantiomerilor de nebivolol este in medie de 10 ore. La persoanele cu metabolism lent, acesta este de 3-5 ori mai lung. La persoanele cu metabolism rapid, nivelul plasmatic de RSSS-enantiomer este usor mai ridicat decat cel al SRRR- enantiomer. La persoanele cu metabolism lent, diferenta este mai mare. La persoanele cu metabolism

rapid, timpul de injumatatire a hidroximetabolitilor ambilor enantiomeri este in medie 24 ore, si de aproape doua ori mai mare la persoanele cu metabolism lent.

Concentratiile plasmatice la starea de echilibru la majoritatea subiectilor (cu metabolism rapid) sunt atinse in 24 ore pentru nebivolol si in cateva zile pentru hidroximetaboliti.

Concentratiile plasmatice sunt proportionale cu doza intre 1 si 30 mg. Farmacocinetica nebivolol nu este afectata de varsta.

La nivel plasmatic, ambii enantiomeri de nebivolol se leaga predominant de albumina. Legarea proteica este de 98.1% pentru SRRR-nebivolol si 97.9% pentru RSSS-nebivolol.

La o saptamana dupa administrare, 38% din doza este excretata in urina si 48% in fecale. Excretia urinara de nebivolol nemodificat este mai putin de 0,5% din doza.

Date preclinice de siguranta
Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale ale potentialului de genotoxicitate si carcinogenitate.