Indicatii
Trimetazidina este indicata numai la adulti, ca terapie adaugata la tratamentul simptomatic la pacienti cu angina pectorala stabila, insuficient controlati terapeutic sau care prezinta intoleranta la tratamentele antianginoase de prima linie.
Dozaj
Doze
Doza recomandata este un comprimat care contine trimetazidina 35 mg de 2 ori pe zi, adica un comprimat dimineata si unul seara, in timpul meselor.
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), (vezi pct. 4.4 si 5.2), doza recomandata este 1 comprimat a 35 mg pe zi, dimineata, in timpul mesei.
Varstnici
Pacientii varstnici pot prezenta o expunere crescuta la trimetazidina, din cauza scaderii functiei renale in corelatie cu varsta (vezi pct. 5.2). La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), (vezi pct. 4.4 si 5.2), doza recomandata este 1 comprimat a 35 mg pe zi, dimineata, in timpul mesei.
Cresterea dozelor la pacientii varstnici trebuie efectuata cu precautie (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea trimetazidinei la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare Administrare oralǎ.
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
- Hipersensibilitate cunoscuta la soia sau la produse care contin arahide;
- Boala Parkinson, simptome parkinsoniene, tremor, sindromul picioarelor nelinistite si alte tulburari de miscare asociate;
- Insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 30 ml/min).
Atentionari
Din cauza lipsei experientei clinice, acest medicament nu este recomandat in caz de insuficienta hepatica severa.
Acest medicament nu constituie un tratament curativ pentru crizele de angina pectorala si nici nu este indicat ca tratament initial pentru angina pectorala instabila sau infarct miocardic acut, nici in faza de prespitalizare si nici in primele zile de spitalizare.
In cazul unei crize de angina pectorala trebuie reevaluata boala coronariana si trebuie luata in considerare modificarea tratamentului.
Trimetazidina poate provoca sau agrava simptomele parkinsoniene (tremor, akinezie, hipertonie), care trebuie investigate in mod regulat, mai ales la pacientii varstnici. In situatiile incerte, pacientii trebuie indrumati catre un medic neurolog, pentru investigatii adecvate.
Aparitia tulburarilor de miscare, cum sunt simptomele parkinsoniene, sindromul picioarelor nelinistite, tremorul si instabilitatea in mers, trebuie sa duca la oprirea definitiva a tratamentului cu trimetazidina. Aceste cazuri au o incidenta scazuta si sunt, de obicei, reversibile dupa intreruperea tratamentului.
Majoritatea pacientilor s-a recuperat, in decurs de 4 luni dupa intreruperea administrarii de trimetazidina. Daca simptomele parkinsoniene persista mai mult de 4 luni dupa intreruperea administrarii medicamentului, trebuie solicitata opinia unui medic neurolog.
Pot aparea caderi, corelate cu instabilitatea in mers sau cu hipotensiunea arteriala, in special la pacientii care urmeaza tratament antihipertensiv (vezi punctul 4.8).
Se recomanda precautie la prescrierea trimetazidinei la pacientii la care se anticipeaza o expunere crescuta la medicament:
- insuficienta renala moderata (vezi punctele 4.2 si 5.2)
- pacienti cu varsta peste 75 de ani (vezi punctul 4.2).
Soia
Moduxin MR 35 mg comprimate cu eliberare prelungita contine lecitina din soia.
Pacientii cu alergie cunoscuta la soia sau arahide, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Nu au fost identificate interactiuni cu alte medicamente. In studiile clinice efectuate cu trimetazidina, nu au fost raportate interactiuni farmacocinetice cu alte medicamente, nici chiar la varstnici.
Sarcina
Sarcina
Nu exista date privind utilizarea trimetazidinei la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte privind sarcina, dezvoltarea embrio-fetala, nasterea sau dezvoltarea post-natala (vezi pct. 5.3). Ca masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea medicamentului in timpul sarcinii.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca trimetazidina sau metabolitii sai se excreta in laptele uman. Nu poate fi exclus un oarecare risc asupra nou-nascutilor/sugarilor. Moduxin MR 35 mg nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.
Fertilitatea
Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere nu au evidentiat efecte asupra fertilitatii la sobolanii de ambele sexe (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Trimetazidina nu a avut efecte hemodinamice in studiile clinice; cu toate acestea, pe baza experientei dupa punerea pe piata, au fost observate cazuri de ameteli sau somnolenta (vezi punctul 4.8), care pot influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Reactiile adverse sunt clasificate dupa frecventa folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de1/1000), foarte rare (mai putin de1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
| Clasificare pe aparate, sisteme si organe | Frecventa | Termen utilizat |
| Tulburari ale sistemului nervos | Frecvente | Ameteli, cefalee |
| Cu frecventa necunoscuta | Simptome extrapiramidale (tremor, akinezie, hipertonie), instabilitate in mers, sindromul picioarelor nelinistite, alte tulburari de miscare, deobicei reversibile dupa intreruperea tratamentului | |
| Cu frecventa necunoscuta | Tulburari ale somnului (insomnie, somnolenta) | |
| Tulburari acustice si vestibulare | Cu frecventa necunoscuta | Vertij |
| Tulburari cardiace | Rare | Palpitatii, extrasistole, tahicardie |
| Tulburari vasculare | Rare | Hipotensiune arteriala, hipotensiune arteriala ortostatica ce poate fi asociata cu stare generala de rau, ameteli sau caderi, in special la pacientii care utilizeaz tratament antihipertensiv, hiperemie tranzitorie la nivelul fetei si gatului |
| Tulburari gastro-intestinale | Frecvente | Diaree, greata, varsaturi, dureri abdominale, dispepsie |
| Cu frecventa necunoscuta | Constipatie | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Frecvente | Eruptie cutanata tranzitorie, prurit, urticarie |
| Cu frecventa necunoscuta | Pustuloza exantematoasa generalizata acuta (PEGA), angioedem | |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Frecvente | Astenie |
| Tulburari hematologice si limfatice | Cu frecventa necunoscuta | Agranulocitoză Trombocitopenie Purpura trombocitopenica |
| Tulburari hepatobiliare | Cu frecventa necunoscuta | Hepatita |
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania: http://www.anm.ro/.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478 - RO Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Sunt disponibile informatii limitate privind supradozajul cu trimetazidina. Tratamentul trebuie sa fie simptomatic.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: tratament cardiologic, alte medicamente pentru afectiuni cardiace, codul ATC: C01EB15.
Mecanism de actiune
Trimetazidina inhiba β-oxidarea acizilor grasi prin blocarea 3-cetoacil-CoA-tiolazei cu lant lung, ceea ce duce la cresterea oxidarii glucozei. In celula ischemica, energia rezultata in timpul oxidarii glucozei necesita un consum mai mic de oxigen, comparativ cu cel necesar in cursul procesului de β-oxidare.
Potentarea oxidarii glucozei optimizeaza procesele energetice celulare, mentinand astfel un metabolism energetic adecvat in caz de ischemie.
Efecte farmacodinamice
La pacientii cu boala cardiaca ischemica, trimetazidina actioneaza ca substanta implicata in metabolism, mentinand la nivelul miocardului concentratii intracelulare ale fosfatului ce asigura o valoare energetica crescuta. Efectele anti-ischemice sunt obtinute fara efecte hemodinamice concomitente.
Eficacitate si siguranta clinica
Studiile clinice au demonstrat eficacitatea si siguranta trimetazidinei in tratamentul pacientilor cu angina pectorala cronica, fie in cazul administrarii in monoterapie, fie in cazul in care beneficiul tratamentului cu alte medicamente antianginoase nu a fost suficient.
Intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 426 pacienti (TRIMPOL-II), trimetazidina (60 mg pe zi), adaugata la tratamentul zilnic cu metoprolol 100 mg (50 mg de doua ori pe zi) timp de 12 saptamani, a imbunatatit semnificativ statistic parametrii probelor de efort si simptomele clinice, comparativ cu placebo: durata totala a efortului +20,1 s, p=0,023; capacitatea totala de efort +0,54 METs, p=0,001; timpul pana la aparitia subdenivelarii cu 1 mm a segmentului ST +33,4 s, p=0,003; timpul pana la debutul episodului de angina pectorala +33,9 s, p mai mic de 0,001; episoade de angina pectorala per saptamana -0,73, p=0,014; utilizare de nitrati cu actiune de scurta durata per saptamana -0,63, p=0,032, fara modificari hemodinamice.
Intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 223 pacienti (Sellier), un comprimat cu eliberare modificata care contine trimetazidina 35 mg (administrat de doua ori pe zi), adaugat la tratamentul cu atenolol 50 mg (o data pe zi), timp de 8 saptamani, a determinat la un subgrup de pacienti (n=173), la 12 ore de la administrarea medicamentului, o crestere semnificativa (+34,4 s, p=0,03) a timpului pana la aparitia subdenivelarii cu 1 mm a segmentului ST la probele de efort, comparativ cu placebo. O diferenta semnificativa a fost dovedita si in ceea ce priveste timpul pana la debutul episodului de angina pectorala (p=0,049). Nu s-au evidentiat diferente semnificative intre grupuri pentru celelalte criterii de evaluare secundare (durata totala a efortului, capacitatea totala de efort si criterii cu privire la simptomatologia clinica).
Intr-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de trei luni, care a inclus 1962 pacienti (studiul Vasco), au fost evaluate doua doze de trimetazidina (70 mg pe zi si 140 mg pe zi) adaugate la tratamentul cu atenolol 50 mg pe zi, comparativ cu placebo. In populatia generala, care a inclus atat pacienti asimptomatici cat si pacienti simptomatici, administrarea de trimetazidina nu a reusit sa demonstreze un beneficiu in ceea ce priveste atat rezultatele ergometrice (durata totala a efortului, timpul pana la aparitia subdenivelarii cu 1 mm a segmentului ST, timpul pana la debutul episodului de angina pectorala) cat si rezultatele clinice. Cu toate acestea, in subgrupul pacientilor simptomatici (n=1574) stabilit ca urmare a unei analize post-hoc, trimetazidina (140 mg) a imbunatatit semnificativ durata totala a efortului (+23,8 s, comparativ cu +13,1 s pentru placebo); p=0,001) si timpul pana la debutul episodului de angina pectorala (+46,3 s, comparativ cu +32,5 s pentru placebo; p=0,005).
Studii la animale
Trimetazidina:
- ajuta la mentinerea metabolismului energetic al inimii si tesuturilor neurosenzoriale in timpul episoadelor de ischemie si hipoxie;
- reduce acidoza intracelulara si modificarile fluxului ionic transmembranar determinate de ischemie;
- reduce migrarea si infiltratia neutrofilelor polinucleare in tesutul cardiac ischemic si reperfuzat,
- reducand si dimensiunea infarctului indus experimental;
- exercita aceste actiuni fara niciun efect hemodinamic direct.
Studii la om
Conform studiilor controlate efectuate la pacienti cu angina pectorala, s-a demonstrat ca trimetazidina:
- intarzie instalarea anginei pectorale induse de efort, incepand din a 15-a zi de tratament;
- scade semnificativ frecventa crizelor de angina pectorala;
- determina diminuarea semnificativa a necesarului de nitroglicerina;
- amelioreaza disfunctia ventriculului stang in timpul ischemiei;
- isi manifesta actiunea fara niciun efect hemodinamic direct.
Proprietati farmacocinetice
In cazul administrarii orale, concentratia plasmatica maxima a fost atinsa dupa 5 ore de la administrare. In decurs de 24 de ore, concentratia plasmatica se mentine inca la cel putin 75% din concentratia plasmatica maxima, timp de inca 11 ore.
Starea de echilibru se atinge cel mai tarziu in 60 de ore. Caracteristicile farmacocinetice ale Moduxin MR nu sunt influentate de orarul meselor zilnice.
Volumul aparent de distributie este de 4,8 l/kg (ceea ce indica o distributie tisulara buna); trimetazidina se leaga de proteinele plasmatice in proportie mica: in vitro valorile sunt de 16%. Trimetazidina se elimina in principal in urina, in special sub forma nemetabolizata.
Timpul de injumatatire plasmatica al Moduxin MR este in medie de 7 ore la voluntarii tineri sanatosi si de 12 ore la cei cu varsta peste 65 de ani.
Clearance-ul total este o suma a clearance-ului predominant renal, corelat direct cu clearance-ul creatinei si, intr-o masura mai mica, a clearance-ului hepatic, care scade odata cu inaintarea in varsta.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti
Varstnici
Clearance-ul total este redus la pacientii varstnici, din cauza scaderii fiziologice a functiei renale, odata cu inaintarea in varsta. O analiza privind farmacocinetica efectuata in randul populatiei a demonstrat ca farmacocinetica trimetazidinei nu este afectata in mare masura de varsta. Expunerile au crescut doar de 1,1 ori la voluntarii cu varsta cuprinsa intre 55 si 65 de ani si, respectiv, de 1,4 ori la cei cu varsta peste 75 de ani, ceea ce nu justifica modificarea dozei.
Nu au fost observate modificari privind siguranta la pacientii varstnici, in comparatie cu restul populatiei.
Insuficienta renala
Expunerea la trimetazidina este crescuta, in medie, de aproximativ 2 ori la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei cuprins intre 30 si 60 ml/min) dupa administrarea unui comprimat de trimetazidina 35 mg zilnic si in medie de 3,1 ori la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 mg/min) dupa administrarea unui comprimat de trimetazidina 35 mg o zi da si o zi nu, comparativ cu voluntarii sanatosi a caror functie renala este normala (vezi pct. 4.2 si 4.3).
Nu au fost observate modificari privind siguranta la acesti pacienti, in comparatie cu restul populatiei.
Date preclinice de siguranta
O doza mare de trimetazidina administrata la caini (de 16 ori mai mare decat doza terapeutica in cazul administrarii intravenoase si de 60 ori mai mare decat doza terapeutica in cazul administrarii orale) a provocat simptome clinice de vasodilatatie, manifestata prin edem, eritem, stimulare a palatului si epuizare generala a animalelor.