Indicatii
Mixtard este indicat pentru tratamentul diabetului zaharat.
Dozaj
Doze
Potenta insulinei umane este exprimata in unitati internationale.
Doza de Mixtard este individuala si determinata in concordanta cu necesitatile pacientului. Medicamentele de insulina premixata se administreaza, de obicei, o data sau de doua ori pe zi atunci cand se doreste cumularea unui efect initial rapid impreuna cu un efect prelungit. Pentru un control glicemic optim se recomanda monitorizarea atenta a glicemiei.
Necesarul individual zilnic de insulina este cuprins, de regula, intre 0,3 si 1,0 unitate internationala/kg si zi.
Ajustarea dozei poate fi necesara in cazul in care pacientii cresc activitatea fizica, isi modifica dieta obisnuita sau in timpul afectiunilor concomitente.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici (cu varsta mai mare sau egal 65 de ani)
Mixtard poate fi administrat la pacientii varstnici.
La pacientii varstnici, monitorizarea glicemiei trebuie efectuata mai des, iar dozele de insulina trebuie ajustate in functie de necesitatile individuale.
Insuficienta renala si hepatica
Insuficienta renala sau hepatica poate reduce necesarul de insulina al pacientului.
La pacientii cu insuficienta renala sau hepatica, monitorizarea glicemiei trebuie efectuata mai des iar dozele de insulina umana trebuie ajustate in functie de necesitatile individuale.
Copii si adolescenti
Mixtard poate fi utilizat la copii si adolescenti.
Trecerea de la administrarea altor insuline
In cazul inlocuirii altor insuline cu actiune lunga sau intermediara, poate fi necesara ajustarea dozei sau a momentului injectarii Mixtard.
Se recomanda monitorizarea atenta a glicemiei in timpul transferului si in primele saptamani dupa aceea (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Mixtard este o insulina cu actiune duala. Este o formulare bifazica care contine atat insulina cu actiune rapida cat si insulina cu actiune prelungita.
Mixtard se administreaza subcutanat in coapsa, in peretele abdominal, regiunea fesiera sau deltoidiana. Locurile de injectare trebuie schimbate de fiecare data in cadrul aceleiasi regiuni anatomice pentru a reduce riscul de lipodistrofie si amiloidoza cutanata (vezi pct. 4.4 si 4.8). Suspensiile de insulina nu se administreaza niciodata intravenos. Injectarea intr-un pliu cutanat reduce riscul injectarii intramusculare accidentale.
Acul trebuie tinut sub piele cel putin 6 secunde pentru a fi siguri ca intreaga doza este injectata. Injectarea subcutanata in peretele abdominal asigura o absorbtie mai rapida fata de alte locuri de injectare. Durata actiunii variaza in functie de doza, locul injectarii, fluxul sanguin, temperatura si activitatea fizica.
O injectie trebuie urmata in decurs de 30 minute de o masa sau de o gustare care contine carbohidrati.
Suspensiile de insulina nu trebuie utilizate in pompele de perfuzie de insulina. Pentru instructiuni detaliate privind utilizarea, va rugam sa consultati prospectul.
Mixtard 30 flacon (40 unitati internationale/ml)/Mixtard 30 flacon (100 unitati internationale/ml)
Administrare cu seringa
Mixtard flacoane se utilizeaza impreuna cu seringile de insulina cu scala de unitati corespunzatoare.
Mixtard 30 Penfill
Administrare cu un sistem de eliberare a insulinei
Mixtard Penfill este realizat pentru a fi utilizat cu sistemele Novo Nordisk de administrare a insulinei si cu acele NovoFine sau NovoTwist. Mixtard Penfill este indicat doar pentru injectare subcutanata cu stilou injector (pen) reutilizabil. Daca este necesara administrarea printr-o seringa, trebuie utilizat un flacon.
Mixtard 30 InnoLet
Administrare cu InnoLet
Mixtard InnoLet este un stilou injector preumplut realizat pentru a fi utilizat impreuna cu acele de unica folosinta NovoFine sau NovoTwist cu lungime de maximum 8 mm. Cu InnoLet se administreaza 1-50 unitati, in trepte de cate 1 unitate. Mixtard InnoLet este indicat doar pentru injectare subcutanata. Daca este necesara administrarea printr-o seringa, trebuie utilizat un flacon.
Mixtard 30 FlexPen
Administrare cu FlexPen
Mixtard FlexPen este un stilou injector preumplut realizat pentru a fi utilizat impreuna cu acele NovoFine sau NovoTwist de unica folosinta cu lungime de maximum 8 mm. Cu FlexPen se administreaza 1-60 unitati, in trepte de cate 1 unitate. Mixtard FlexPen este indicat doar pentru injectare subcutanata. Daca este necesara administrarea printr-o seringa, trebuie utilizat un flacon.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Inainte de a calatori in zonele cu fus orar diferit, pacientul trebuie sa ceara sfatul medicului deoarece aceasta poate insemna faptul ca pacientul va trebui sa isi administreze insulina si sa consume alimente la ore diferite.
Hiperglicemie
Folosirea unor doze inadecvate sau intreruperea tratamentului, in special in cazul diabetului zaharat de tip 1, poate duce la hiperglicemie si cetoacidoza diabetica.
De obicei, primele simptome de hiperglicemie apar treptat pe parcursul catorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greata, varsaturi, somnolenta, tegumente uscate si eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului si respiratie cu miros de acetona.
In diabetul zaharat de tip 1, evenimente hiperglicemice netratate duc eventual la cetoacidoza diabetica,
care este potential letala. Hipoglicemie
Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate sa duca la hipoglicemie.
Daca doza de insulina este prea mare fata de necesar poate sa apara hipoglicemia. In caz de hipoglicemie sau daca este suspectata o hipoglicemie, nu trebuie administrat Mixtard. Dupa stabilizarea glicemiei pacientului, se poate lua in considerare ajustarea dozei (vezi pct. 4.8 si 4.9).
Pacientii la care controlul glicemiei este imbunatatit substantial, de exemplu prin tratament intensiv cu insulina, pot constata o schimbare a simptomelor obisnuite de avertizare a hipoglicemiei si ca urmare trebuie sfatuiti in acest sens. La pacientii cu diabet zaharat care a debutat cu mult timp in urma, simptomele obiṣnuite de avertizare pot sa dispara.
Afectiunile concomitente, in special infectiile si starile febrile cresc, de obicei, necesarul de insulina al pacientilor. Afectiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificari ale dozei de insulina.
Cand se schimba tipul de insulina administrata pacientilor cu un altul, simptomele precoce de avertizare a hipoglicemiei se pot modifica sau pot deveni mai putin pronuntate fata de cele prezentate sub tratamentul cu insulina anterioara.
Transferul de la alte insuline
Inlocuirea tipului sau marcii de insulina la un pacient trebuie facuta numai sub supraveghere medicala stricta. Schimbarea concentratiei, marcii (fabricantului), tipului, originii (insulina animala, insulina umana sau analog de insulina umana) si/sau metodei de fabricatie (tehnologie ADN recombinant fata de insulina de origine animala) pot face necesare modificari ale dozei. La pacientii la care s-a inlocuit un alt tip de insulina cu Mixtard poate fi necesara cresterea numarului de administrari zilnice sau o modificare a dozei fata de cea utilizata cu insulinele anterioare. Daca este necesara modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doza sau in timpul primelor saptamani sau luni de tratament.
Reactii la locul de injectare
Ca in orice tratament cu insulina, pot aparea reactii la locul de injectare, care includ: durere, eritem, urticarie, inflamatie, echimoza, edem si prurit. Schimbarea continua prin rotatie a locurilor de injectare in cadrul aceleiasi regiuni anatomice reduce riscul de aparitie a acestor reactii. De regula, aceste reactii dispar pe parcursul catorva zile, pana la cateva saptamani. In cazuri rare, reactiile la locul de injectare pot necesita intreruperea administrarii Mixtard.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Pacientii trebuie instruiti sa alterneze continuu locurile de injectare, pentru a reduce riscul de aparitie a lipodistrofiei si amiloidozei cutanate. Exista un posibil risc de absorbtie intarziata a insulinei sau de reglare insuficienta a glicemiei in urma injectarii insulinei in locuri unde au aparut aceste reactii. S-a raportat ca schimbarea brusca a locului de injectare cu o zona neafectata duce la hipoglicemie. Se recomanda monitorizarea glicemiei dupa schimbarea locului de injectare dintr-o zona afectata intr-o zona neafectata si se poate avea in vedere ajustarea dozei de medicament antidiabetic.
Mixtard in asociere cu pioglitazona
Au fost raportate cazuri de insuficienta cardiaca atunci cand pioglitazona a fost utilizata in asociere cu insulina, in special la pacienti cu factori de risc de aparitie a insuficientei cardiace. Acest fapt trebuie retinut atunci cand se ia in considerare asocierea pioglitazonei cu Mixtard. Daca se utilizeaza aceasta asociere, pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome de insuficienta cardiaca, surplus ponderal si edeme. Tratamentul cu pioglitazona trebuie oprit in cazul in care se manifesta o deteriorare a simptomelor cardiace.
Evitarea confuziilor accidentale/erorilor legate de medicamente
Pacientii trebuie instruiti sa verifice intotdeauna eticheta insulinei inainte de fiecare injectie, pentru a
evita confuziile accidentale dintre Mixtard si alte medicamente pe baza de insulina. Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.
Interactiuni
Se cunoaste faptul ca unele medicamente interactioneaza cu metabolismul glucozei.
Urmatoarele substante pot reduce necesarul de insulina al pacientului:
Antidiabetice orale, inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO), blocante beta-adrenergice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), salicilati, steroizi anabolizanti si sulfonamide.
Urmatoarele substante pot creste necesarul de insulina al pacientului:
Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de crestere si danazol.
Blocantele beta-adrenergice pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotida/lanreotida poate fie reduce, fie creste necesarul de insulina.
Alcoolul etilic poate fie intensifica, fie reduce efectul hipoglicemiant al insulinei.
Sarcina
Sarcina
Nu exista nici o restrictie legata de tratamentul cu insulina al diabetului zaharat in timpul sarcinii, deoarece insulina nu traverseaza bariera feto-placentara.
Atat hipoglicemia, cat si hiperglicemia care apar in conditii de control inadecvat al terapiei diabetului zaharat, cresc riscurile de malformatii congenitale si deces intrauterin. De aceea, se recomanda intensificarea controlului glicemiei si monitorizarea pacientelor cu diabet zaharat in timpul sarcinii si atunci cand se planifica o sarcina. Necesarul de insulina scade, de obicei, in timpul primului trimestru de sarcina si creste in al doilea si al treilea trimestru. Dupa nastere, in mod normal, necesarul de insulina revine rapid la valorile anterioare perioadei de sarcina.
Alaptarea
In timpul alaptarii nu exista restrictii privind tratamentul cu Mixtard. Tratamentul cu insulina al mamei care alapteaza nu prezinta riscuri pentru sugar. Totusi, poate fi necesara o ajustare a dozei de Mixtard.
Fertilitatea
Studiile privind efectele insulinei umane asupra functiei de reproducere la animale nu au evidentiat nicio reactie adversa asupra fertilitatii.
Condus auto
Capacitatea de concentrare si de reactie a pacientului poate fi afectata ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc in situatiile in care aceste capacitati au o importanta speciala (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor).
Pacientii trebuie sfatuiti sa ia masuri de precautie pentru a evita hipoglicemia in timpul conducerii de vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a
hipoglicemiei absente sau de intensitate mica sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. In aceste circumstante, trebuie avuta in vedere recomandarea privind conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Hipoglicemia este reactia adversa cel mai frecvent raportata in cursul tratamentului. Frecventa cu care apare hipoglicemia variaza cu grupul de pacienti, dozele si nivelul de control glicemic, vezi mai jos Descrierea reactiilor adverse selectate.
La initierea tratamentului cu insulina pot sa apara tulburari de refractie, edeme si reactii la locul injectarii (durere, eritem, urticarie, inflamatie, echimoza, edem ṣi prurit la locul de injectare). Aceste reactii sunt, de regula, tranzitorii. Imbunatatirea rapida a controlului glicemic se poate asocia cu neuropatie acuta dureroasa, care este, de regula, reversibila. Intensificarea tratamentului cu insulina urmata de imbunatatirea brusca a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporara a retinopatiei diabetice, in timp ce imbunatatirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Reactiile adverse enumerate mai jos se bazeaza pe datele din studiile clinice si sunt prezentate in functie de frecventa si clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe. Categoriile de frecventa sunt definite dupa urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mult sau egal 1/10); frecvente (mai mult sau egal 1/100 si mai putin 1/10); mai putin frecvente (mai mult sau egal 1/1000 si mai putin 1/100); rare (mai mult sau egal 1/10000 si mai putin 1/1000); foarte rare (mai putin 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
| Tulburari ale sistemului imunitar | Mai putin frecvente – Urticarie, eruptie cutanata tranzitorie | Foarte rare – Reactii anafilactice* |
| Tulburări metabolice si de nutritie | Foarte frecvente – Hipoglicemie* |
| Tulburari ale sistemului nervos | Mai putin frecvente – Neuropatie periferica (neuropatie dureroasa) |
| Tulburari oculare | Foarte rare – Tulburări de refractie | Mai putin frecvente – Retinopatie diabetică |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Mai putin frecvente – Lipodistrofie* | Cu frecventa necunoscuta – Amiloidoza cutanata*† |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Mai putin frecvente – Reactii la nivelul locului de administrare | Mai putin frecvente – Edem |
*vezi Descrierea reactiilor adverse selectate
† RA din datele obtinute dupa punerea pe piata a medicamentului. Descrierea reactiilor adverse selectate
Reactii anafilactice
Aparitia reactiilor de hipersensibilitate generalizata (incluzand eruptie cutanata tranzitorie generalizata, prurit, transpiratii, tulburari gastro-intestinale, angioedem, dificultati la respiratie, palpitatii si hipotensiune arteriala) este foarte rara, dar poate pune viata in pericol.
Hipoglicemie
Hipoglicemia este cel mai frecvent raportata reactie adversa. Poate surveni daca doza de insulina este prea mare comparativ cu necesarul de insulina. Hipoglicemia severa poate determina pierderea constientei si/sau convulsii si poate avea ca rezultat afectarea temporara sau permanenta a functiei cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regula, brusc. Acestea pot sa includa transpiratii reci, tegumente palide si reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzatie de oboseala sau slabiciune neobisnuita, confuzie, dificultati de concentrare, somnolenta, senzatie exagerata de foame, tulburari de vedere, cefalee, greata si palpitatii.
In studiile clinice, frecventa hipoglicemiei variaza cu grupul de pacienti, doze si nivelul de control glicemic.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofia, lipoatrofia) si amiloidoza cutanata pot aparea la nivelul locului de injectare si pot intarzia absorbtia locala a insulinei. Alternarea continua a locurilor de injectare din cadrul unei anumite regiuni de injectare poate contribui la reducerea sau prevenirea acestor reactii (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Pe baza experientei dupa punerea pe piata si din studiile clinice, frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse observate la copii si adolescenti, nu au prezentat diferente fata de experienta din populatia generala.
Alte grupe speciale de pacienti
Pe baza experientei dupa punerea pe piata si din studiile clinice, frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse observate la pacientii varstnici si pacientii cu insuficienta renala sau hepatica, nu au prezentat diferente fata de experienta din populatia generala.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Un supradozaj specific cu insulina nu poate fi definit, totusi, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul unor etape secventiale, daca se administreaza doze mult prea mari fata de necesarul pacientului:
Episoadele hipoglicemice usoare pot fi tratate prin administrarea orala de glucoza sau produse care contin zahar. De aceea, se recomanda ca pacientii cu diabet zaharat sa aiba intotdeauna asupra lor produse care contin zahar.
Episoadele hipoglicemice severe, cand pacientul devine inconstient, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculara sau subcutanata de glucagon (0,5-1 mg) de catre o persoana instruita adecvat, fie prin administrarea intravenoasa de glucoza de catre personalul medical. Daca pacientul nu raspunde la glucagon in decurs de 10-15 minute trebuie administrata glucoza intravenos. Dupa recapatarea constientei, pentru a preveni recaderile, este recomandata administrarea orala de carbohidrati.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente utilizate in diabetul zaharat. Insuline si analogi de insulina cu actiune intermediara sau lunga combinata cu actiune rapida, insulina (umana), injectabile. Cod ATC: A10AD01.
Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice
Efectul insulinei de scadere a glicemiei se datoreaza facilitarii patrunderii glucozei in celule prin legarea insulinei de receptorii de pe celulele musculare si adipoase, precum si prin inhibarea simultana a formarii glucozei in ficat.
Mixtard este o insulina cu actiune duala.
Debutul actiunii apare in ½ ora, atinge un efect maxim in 2-8 ore si are o durata de actiune de pana la 24 ore.
Proprietati farmacocinetice
Insulina are un timp de injumatatire sanguina de cateva minute. Ca urmare, profilul actiunii in timp al unui preparat insulinic este determinat numai de caracteristicile sale de absorbtie.
Acest proces este influentat de mai multi factori (de exemplu, doza de insulina, calea si locul administrarii, grosimea stratului adipos subcutanat, tipul diabetului zaharat). De aceea, farmacocinetica preparatelor de insulina prezinta variatii considerabile intra- si interindividuale.
Absorbtie
Profilul absorbtiei se datoreaza produsului, acesta fiind un amestec de insulina cu absorbtie rapida, respectiv prelungita. Concentratia plasmatica maxima a insulinei cu actiune rapida este atinsa in 1,5- 2,5 ore de la administrarea subcutanata.
Distributie
Nu s-a observat formarea de legaturi puternice cu proteinele plasmatice, cu exceptia anticorpilor insulinici circulanti (daca sunt prezenti).
Metabolism
S-a raportat ca insulina umana este degradata de insulin-proteaza sau enzime de degradare a insulinei si posibil de izomeraza protein-disulfit. Pentru molecula de insulina umana se considera ca exista un numar de locuri de clivaj (hidroliza); nici unul dintre metabolitii formati in urma hidrolizei nu sunt activi.
Eliminare
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este determinat de rata absorbtiei din tesutul subcutanat. De aceea, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2) este mai degraba o masura a absorbtiei decat a eliminarii per se a insulinei din plasma (in sange insulina are un t1/2 de cateva minute). Studiile au evidentiat un t1/2 de aproximativ 5-10 ore.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltare.