Mimpara 30mg, 28 comprimate filmate, Amgen Europe

Indicatii
Hiperparatiroidism secundar

Adulti

Tratamentul hiperparatiroidismului secundar (HPT) la pacientii adulti cu boala renala in stadiu terminal (BRST) tratati prin dializa de intretinere.

Copii si adolescenti

Tratamentul hiperparatiroidismului secundar (HPT) la copii cu varsta de 3 ani si peste, cu boala renala in stadiu terminal tratati cu dializa ca tratament de intretinere, la care HPT secundar nu este controlat adecvat cu terapia standard de ingrijire (vezi pct. 4.4).

Mimpara poate fi folosit in cadrul unui regim terapeutic care include, in functie de necesitati, chelatori de fosfati si/sau analogi ai vitaminei D, dupa caz (vezi pct. 5.1).

Carcinomul paratiroidian si hiperparatiroidismul primar la adulti

Reducerea hipercalcemiei la pacientii adulti cu:

carcinom paratiroidian.

HPT primar, pentru care paratiroidectomia poate fi indicata pe baza concentratiilor calciului seric (asa cum este definit in ghidurile de tratament relevante), dar la care paratiroidectomia nu este adecvata clinic sau este contraindicata.

Dozaj
Doze

Hiperparatiroidismul secundar

Adulti si varstnici (peste 65 ani)

Doza initiala recomandata pentru adulti este de 30 mg o data pe zi. Doza de Mimpara trebuie crescuta la intervale de 2-4 saptamani pana la o doza maxima de 180 mg o data pe zi, pentru a atinge valoarea tinta a parathormonului (PTH), la pacientii dializati, intre 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) in cadrul testului PTH netransformat (PTHn). Valorile PTH trebuie evaluate la cel putin 12 ore de la administrarea Mimpara. Drept referinta trebuie luate in considerare ghidurile terapeutice actuale.

Valorile PTH trebuie masurate la intervale de 1-4 saptamani de la initierea tratamentului sau de la ajustarea dozei de Mimpara. Valorile PTH trebuie monitorizate la intervale de aproximativ 1-3 luni in timpul tratamentului de intretinere. Pentru masurarea valorii PTH poate fi folosit atat PTH-ul netransformat (PTHn) cat si PTH-ul netransformat biologic (PTHnb); terapia cu Mimpara nu modifica relatia dintre PTHn si PTHnb.

Ajustarea dozei pe baza calcemiei

Calcemia corectata trebuie masurata si monitorizata si trebuie sa fie la sau peste limita inferioara a intervalului normal inainte de administrarea primei doze de Mimpara (vezi pct. 4.4). Intervalul pentru valorile normale ale calcemie poate diferi in functie de metodele utilizate de laboratorul local.

In timpul cresterii dozei, calcemia trebuie monitorizata frecvent, si in prima saptamana de la initierea tratamentului sau de la ajustarea dozei de Mimpara. Dupa stabilirea dozei de intretinere, calcemia trebuie determinata la intervale de aproximativ o luna. Daca valoarea calcemiei corectata scade sub 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) si/sau apar simptome de hipocalcemie se recomanda urmatoarele masuri:

Copii si adolescenti

Calcemia corectata trebuie atent monitorizata si trebuie sa aiba valori care sa se situeze la limita superioara sau peste, a intervalului de referinta specificat in functie de varsta, inainte de administrarea primei doze de Mimpara (vezi pct. 4.4). Intervalul normal pentru calcemie difera in functie de metodele utilizate de laboratorul local si de varsta copilului/pacientului.

Doza initiala recomandata pentru copiii cu varsta ≥ 3 ani pana la sub 18 ani este ≤ 0,20 mg/kg o data pe zi in functie de greutatea uscata a pacientului (vezi tabelul 1).

Doza poate fi marita pentru a atinge un interval de tinta dorit pentru PTHn. Doza trebuie crescuta secvential prin dozele disponibile (vezi tabelul 1) nu mai frecvent decat la fiecare 4 saptamani. Doza poate fi crescuta pana la o doza maxima de 2,5 mg/kg si zi, fara a depasi o doza zilnica totala de

180 mg.

Tabelul 1. Doza zilnica de Mimpara la copii si adolescenti

Ajustarea dozei pe baza nivelurilor PTH

Nivelurile PTH trebuie evaluate la cel putin 12 ore dupa administrarea Mimpara si PTHn trebuie masurat dupa 1 pana la 4 saptamani dupa initierea sau ajustarea dozei de Mimpara.

Doza trebuie ajustata in functie de PTHn dupa cum se arata mai jos:

Daca PTHn este sub 150 pg/ml (15,9 pmol/l) si ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), se scade doza de Mimpara la urmatoarea doza mai mica.

Daca PTHn sub100 pg/ml (10,6 pmol/l), se opreste tratamentul cu Mimpara, se reporneste tratamentul cu Mimpara la urmatoarea doza mai mica dupa ce PTHn peste 150 pg/ml (15,9 pmol/l).

Daca tratamentul cu Mimpara a fost oprit mai mult de 14 zile, se reincepe tratamentul cu doza initiala recomandata.

Ajustarea dozei pe baza calcemiei

Calciul seric trebuie masurat in decurs de o saptamana dupa initierea sau ajustarea dozei de Mimpara.

Odata ce doza de intretinere a fost stabilita, este recomandata masurarea saptamanala a calcemiei. Concentratiile plasmatice ale calciului la copii si adolescenti trebuie mentinute in intervalul normal. Daca concentratiile serice de calciu scad sub limitele normale sau apar simptome de hipocalcemie, trebuie luate masuri adecvate de ajustare a dozei asa cum se arata in tabelul 2 de mai jos:

Tabelul 2. Ajustarea dozei la copii si adolescenti ≥ 3 ani pana la sub 18 ani

*Daca administarea a fost oprita, calcemia corectata trebuie masurata in 5 pana la 7 zile

Siguranta si eficacitatea Mimpara la copiii cu varsta mai mica de 3 ani pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar nu au fost stabilite. Sunt disponibile date insuficiente.

Trecerea de la etelcalcetida la Mimpara

Trecerea de la etelcalcetida la Mimpara si perioada de eliminare corespunzatoare nu au fost studiate la pacienti. La pacientii care au intrerupt administrarea etelcalcetidei, tratamentul cu Mimpara nu trebuie initiat pana cand nu sunt finalizate cel putin trei sedinte ulterioare de hemodializa, in cadrul carora trebuie masurata calcemia. Asigurati-va ca valoarea calcemiei se afla in limitele normale inainte de initierea tratamentului cu Mimpara (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Carcinomul paratiroidian si hiperparatiroidismul primar

Adulti si varstnici (peste 65 ani)

Doza initiala de Mimpara recomandata pentru adulti este de 30 mg de doua ori pe zi. Doza de Mimpara trebuie crescuta la intervale de 2-4 saptamani prin doze secventiale de 30 mg de doua ori pe zi, 60 mg de doua ori pe zi, 90 mg de doua ori pe zi si 90 mg de trei sau patru ori pe zi, in functie de necesitati, pentru reducerea calcemiei la sau sub limita superioara a valorilor normale. Doza maxima folosita in studiile clinice a fost de 90 mg de patru ori pe zi.

Calcemia trebuie masurata in decurs de o saptamana dupa initierea sau ajustarea dozei de Mimpara. Dupa stabilirea dozelor de intretinere, calcemia trebuie masurata la intervale de 2-3 luni. Dupa cresterea dozei de Mimpara pana la doza maxima, calcemia trebuie monitorizata periodic; daca nu se mentin reduceri semnificative clinic ale calcemiei, trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului cu Mimpara (vezi pct. 5.1).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Mimpara la copii si adolescenti pentru tratamentul carcinomului paratiroidian si a hiperparatiroidismului primar nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.

Insuficienta hepatica

Nu este necesara modificarea dozei initiale. Mimpara trebuie folosit cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa, iar tratamentul trebuie monitorizat cu atentie in timpul perioadei de crestere treptata a dozei si pe parcursul continuarii tratamentului (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Mod de administrare

Pentru administrare orala.

Comprimatele se administreaza intregi si nu trebuie mestecate, sfaramate sau divizate.

Se recomanda administrarea Mimpara impreuna cu alimente sau imediat dupa masa, deoarece studiile efectuate au aratat cresterea biodisponibilitatii cinacalcetului in cazul administrarii impreuna cu alimentele (vezi pct. 5.2).

Mimpara este, de asemenea, disponibil sub forma de granule pentru uz pediatric. Copiii care necesita doze mai mici de 30 mg sau care nu pot inghiti comprimate trebuie sa primeasca Mimpara granule.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Hipocalcemie (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Atentionari
Calcemie

Evenimente care pun viata in pericol si decese asociate hipocalcemiei au fost raportate la pacientii tratati cu Mimpara, adulti, copii si adolescenti. Manifestarile hipocalcemiei pot include parestezii, mialgii, crampe, tetanie si convulsii. Scaderi ale calcemiei pot, de asemenea prelungi intervalul QT, cu potential de aparitie a aritmiei ventriculare secundare hipocalcemiei. Cazuri de prelungire a intervalului QT si aritmie ventriculara s-au raportat la pacientii tratati cu cinacalcet (vezi pct. 4.8). Se recomanda prudenta la pacientii cu alti factori de risc pentru aparitia prelungirii intervalului QT cum sunt pacientii cu sindrom congenital de QT lung, cunoscut, sau pacientii tratati cu medicamente cunoscute ca produc prelungirea intervalului QT.

Deoarece cinacalcetul reduce calcemia, pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru aparitia hipocalcemiei (vezi pct. 4.2). Calcemia trebuie determinata in interval de 1 saptamana dupa initierea tratamentului sau dupa ajustarea dozei de Mimpara.

Adulti

Tratamentul cu Mimpara nu trebuie initiat la pacientii cu o calcemie (corectata pentru albumina) sub limita inferioara a intervalului normal.

La pacientii cu BRC tratati prin dializa, la care s-a administrat Mimpara, aproximativ 30% dintre pacienti au prezentat cel putin o valoare a calcemiei sub 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Copii si adolescenti

Mimpara trebuie initiata numai pentru tratamentul HPT secundar la copii ≥ 3 ani cu BRST cu dializa de intretinere, la care HPT secundar nu este controlat adecvat cu terapia standard de ingrijire, in cazul in care calciul seric este la sau peste limita superioara a intervalului normal de referinta specific varstei.

Se monitorizeaza cu atentie concentratiile serice de calciu (vezi pct. 4.2) si respectarea de catre pacient a tratamentului cu cinacalcet. Nu se initiaza tratamentul cu cinacalcet sau nu se creste doza daca exista suspiciuni de nerespectare a tratamentului.

Inainte de initierea tratamentului cu cinacalcet si in timpul tratamentului, trebuie luate in considerare riscurile si beneficiile tratamentului si capacitatea pacientului de a se conforma recomandarilor de monitorizare si gestionare a riscului de hipocalcemie.

Pacientii pediatrici si/sau persoanele care ii ingrijesc trebuie informati despre simptomele hipocalcemiei si despre importanta aderarii la instructiunile privind monitorizarea calciului seric si doza si metoda de administrare.

Pacienti cu BRC care nu sunt dializati

Cinacalcetul nu este indicat pacientilor cu BRC care nu sunt dializati. Studiile investigationale au aratat ca pacientii adulti cu BRC nedializati si care sunt tratati cu cinacalcet, prezinta un risc crescut de hipocalcemie (concentratii de calciu seric sub 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) in comparatie cu pacientii cu BRC dializati si tratati cu cinacalcet, probabil datorita unor valori initiale mai mici ale calcemiei si/sau prezentei functiei renale reziduale.

Crize convulsive

Cazuri de crize convulsive au fost raportate la pacientii tratati cu Mimpara (vezi pct 4.8). Pragul aparitiei crizelor convulsive este scazut de reducerea semnificativa a calcemiei. De aceea, calcemia trebuie monitorizata atent la pacientii carora li se administreaza Mimpara, in special la pacientii cu antecedente de convulsii.

Hipotensiunea arteriala si/sau agravarea insuficientei cardiace

Cazuri de hipotensiune arteriala si/sau agravare a insuficientei cardiace s-au raportat la pacientii cu functie cardiaca deteriorata, la care o legatura cauzala cu cinacalcet nu putea fi complet exclusa, putand fi mediata de reduceri ale calcemiei (vezi pct. 4.8).

Administrarea concomitenta cu alte medicamente

Mimpara se administreaza cu prudenta la pacientii care utilizeaza alte medicamente cunoscute ca scad calcemia. Se monitorizeaza cu atentie calciul seric (vezi pct. 4.5).

Pacientii carora li se administreaza Mimpara nu trebuie sa primeasca etelcalcetida. Administrarea concomitenta poate produce cazuri severe de hipocalcemie.

Generalitati

Daca valoarea PTH este redusa cronic sub valori de aproximativ 1,5 ori limita superioara a valorilor normale la testul cu PTHn, se poate dezvolta boala osoasa adinamica. Daca valorile PTH scad sub valoarea tinta recomandata pentru pacientii tratati cu Mimpara, doza de Mimpara si/sau de analogi ai vitaminei D trebuie redusa sau terapia intrerupta.

Valorile testosteronului

Valorile testosteronului sunt frecvent sub limita inferioara a valorilor normale la pacientii cu boala renala in stadiu terminal. Intr-un studiu clinic efectuat la pacienti adulti cu BRST dializati, nivelurile de testosteron liber au scazut cu o mediana de 31,3% la pacientii tratati cu Mimpara si cu 16,3% la pacientii tratati cu placebo dupa 6 luni de tratament. O extensie de tip deschis a acestui studiu nu a evidentiat alte reduceri ale concentratiilor de testosteron liber si total pe o perioada de 3 ani la pacientii tratati cu Mimpara. Semnificatia clinica a acestor reduceri ale testosteronului seric nu este cunoscuta.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (clasificarea Child-Pugh) datorita potentialului pentru atingerea de concentratii plasmatice de cinacalcet de 2-4 ori mai mari, Mimpara trebuie folosit cu prudenta, iar tratamentul trebuie monitorizat cu atentie (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Lactoza

Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, cu deficit de lactaza (Lapp) sau cu malabsorbtie de glucoza-galactoza nu ar trebui sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Medicamente cunoscute ca reduc calcemia

Administrarea concomitenta a altor medicamente cunoscute ca reduc calcemia cu Mimpara poate duce la un risc crescut de hipocalcemie (vezi pct. 4.4). Pacientilor care primesc Mimpara nu trebuie sa li se administreze etelcalcetida (vezi pct. 4.4).

Efectul altor medicamente asupra cinacalcet

Cinacalcetul este metabolizat partial de enzima CYP3A4. Administrarea concomitenta a 200 mg ketoconazol de doua ori pe zi, un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o crestere de aproximativ 2 ori a concentratiilor plasmatice de cinacalcet. Poate fi necesara ajustarea dozelor de Mimpara, daca pacientul caruia i se administreaza Mimpara incepe sau intrerupe tratamentul cu un inhibitor puternic (de exemplu ketoconazol, itraconazol, telitromicina, voriconazol, ritonavir) sau un inductor (de exemplu rifampicina) al acestei enzime.

Datele in vitro indica faptul ca cinacalcetul este metabolizat in parte de CYP1A2. Fumatul are efect inductor asupra CYP1A2; clearance-ul cinacalcetului a fost cu 36-38% mai mare la fumatori decat la nefumatori. Efectul inhibitorilor CYP1A2 (de exemplu fluvoxamina, ciprofloxacina) asupra concentratiilor plasmatice ale cinacalcetului nu a fost studiat. Poate fi necesara ajustarea dozei daca pacientul incepe sau intrerupe fumatul sau in cazul in care este initiat sau intrerupt tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP1A2.

Carbonat de calciu

Administrarea concomitenta de carbonat de calciu (1500 mg in doza unica) nu afecteaza farmacocinetica cinacalcetului.

Sevelamer

Administrarea concomitenta de sevelamer (2400 mg de trei ori pe zi) nu afecteaza farmacocinetica cinacalcetului.

Pantoprazol

Administrarea concomitenta de pantoprazol (80 mg o data pe zi) nu afecteaza farmacocinetica cinacalcetului.

Efectul cinacalcetului asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de catre enzima P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcetul este un inhibitor puternic al CYP2D6. Pot fi necesare ajustari ale dozelor medicamentelor administrate concomitent, atunci cand Mimpara este administrat cu substante cu indice terapeutic ingust, cu doze stabilite individual, metabolizate predominant de catre CYP2D6 (de exemplu flecainida, propafenona, metoprolol, desipramina, nortriptilina, clomipramina).

Desipramina: Administrarea a 90 mg cinacalcet o data pe zi concomitent cu 50 mg desipramina, un antidepresiv triciclic metabolizat primar prin CYP2D6, creste semnificativ expunerea la desipramina de 3,6 ori (II 90% 3,0, 4,4) in metabolizatorii puternici CYP2D6.

Dextrometorfan: La metabolizatorii puternici CYP2D6, doze multiple de cinacalcet 50 mg au determinat cresterea de 11 ori a ASC pentru dextrometorfan 30 mg (metabolizat primar prin CYP2D6).

Warfarina: Doze orale de cinacalcet administrate repetat nu afecteaza farmacocinetica sau farmacodinamia warfarinei (observat prin masurarea timpului de protrombina si a factorului de coagulare VII).

La om, lipsa efectului cinacalcetului asupra farmacocineticii R- sau S-warfarinei si absenta autoinductiei enzimatice dupa administrarea de doze repetate demonstreaza ca cinacalcetul nu este un inductor al CYP3A4, CYP1A2 sau CYP2C9.

Midazolam: Administrarea concomitenta, pe cale orala, de cinacalcet (90 mg) si midazolam (2 mg), un substrat al CYP3A4 si CYP3A5, nu influenteaza farmacocinetica midazolamului. Aceste date sugereaza ca cinacalcetul nu poate afecta farmacocinetica acelor clase de medicamente care sunt metabolizate de CYP3A4 si CYP3A5, asa cum sunt anumite imunosupresoare, inclusiv ciclosporina si tacrolimus.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date clinice privind folosirea cinacalcetului la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe asupra sarcinii, nasterii sau dezvoltarii postnatale. In studiile la femele gestante de sobolan si iepure nu au fost observate efecte toxice embrionare/fetale, cu exceptia scaderii greutatii fetale la sobolan, la doze asociate cu toxicitate materna (vezi pct. 5.3). Mimpara trebuie folosit in timpul sarcinii numai daca beneficiul potential justifica riscurile posibile pentru fat.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca cinacalcetul este excretat in laptele uman. Acesta este excretat in laptele femelelor de sobolan, atingand o concentratie mai mare decat in plasma. In urma evaluarii atente a raportului beneficiu/risc, se va lua fie decizia intreruperii alaptarii, fie a tratamentului cu Mimpara.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la efectul cinacalcet asupra fertilitatii. Nu s-au evidentiat efecte asupra fertilitatii in studiile efectuate la animale.

Condus auto
Mimpara poate avea o influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, dat fiind ca au fost raportate ameteli si convulsii de pacientii care utilizeaza acest medicament (vezi pct. 4.4).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Hiperparatiroidismul secundar, carcinomul paratiroidian si hiperparatiroidismul primar

Pe baza datelor disponibile provenite de la pacienti tratati cu cinacalcet in studiile placebo-controlate si in studiile cu un singur brat de tratament, reactiile adverse raportate cel mai frecvent au fost greata si varsaturile. Greata si varsaturile au fost de severitate de la usoara la moderata si cu caracter tranzitoriu,

la majoritatea pacientilor. Intreruperea tratamentului ca rezultat al reactiilor adverse a fost cauzata in principal de greata si varsaturi.

Prezentare sub forma de tabel a reactiilor adverse

Reactiile adverse, considerate cel putin posibil determinate de tratamentul cu cinacalcet in studiile placebo-controlate si in cele cu un singur brat de tratament bazate pe evaluarea de evidenta optima a cauzalitatii sunt mentionate in continuare folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100); rare (≥ 1/10 000 si sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10 000).

Incidenta reactiilor adverse din studii clinice controlate si din experienta dupa punerea pe piata este urmatoarea:

†vezi pct. 4.4

*vezi pct. „Descrierea reactiilor adverse selectate”

Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactii de hipersensibilitate

Reactii de hipersensibilitate inclusiv angioedem si urticarie au fost identificate in timpul utilizarii Mimpara dupa punerea pe piata. Frecventa termenilor individuali preferati inclusiv angioedem si urticarie nu poate fi estimata din datele existente.

Hipotensiune arteriala si/sau agravare a insuficientei cardiace

S-au raportat cazuri specifice de hipotensiune arteriala si/sau agravare a insuficientei cardiace la pacientii tratati cu cinacalcet cu insuficienta cardiaca in timpul supravegherii pentru siguranta de dupa punerea pe piata, a caror frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile.

Prelungirea intervalului QT si aritmie ventriculara secundara hipocalcemiei

Prelungirea intervalului QT si aritmie ventriculara secundara hipocalcemiei au fost identificate in timpul utilizarii Mimpara dupa punerea pe piata, iar frecventa acestora nu poate fi estimata din datele disponibile (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Siguranta utilizarii Mimpara pentru tratamentul HPT secundar la copii si adolescenti cu BRST dializati a fost evaluata in doua studii clinice controlate randomizate si un studiu cu un singur brat (vezi pct. 5.1). Dintre toti subiectii pediatrici expusi la cinacalcet in studiile clinice un total de

19 subiecti (24,1%; 64,5 pe 100 subiect ani) au prezentat cel putin o reactie adversa de tip hipocalcemie. S-a raportat un deces la un copil cu hipocalcemie severa dintr-un studiu clinic (vezi pct. 4.4).

Mimpara trebuie utilizat la copii si adolescenti numai daca beneficiul potential justifica riscul potential.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
La pacientii adulti tratati prin dializa au fost administrate in conditii de siguranta doze crescute de pana la 300 mg o data pe zi fara aparitia de reactii adverse. O doza zilnica de 3,9 mg/kg a fost prescrisa la un pacient pediatric dializat intr-un studiu clinic care a prezentat ulterior durere usoara la stomac, greata si varsaturi.

Supradozajul Mimpara poate duce la hipocalcemie. In caz de supradozaj, pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome de hipocalcemie, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere. Deoarece cinacalcetul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, hemodializa nu este un tratament eficient in caz de supradozaj.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru homeostazia calciului, medicamente antihormoni paratiroidieni, codul ATC: H05BX01.

Mecanism de actiune

Receptorul de suprafata, sensibil la valoarea calciului, al celulei principale a glandei paratiroidiene este reglatorul principal al secretiei de PTH. Cinacalcetul este un agent calcimimetic care scade direct valorile PTH prin cresterea sensibilitatii receptorului sensibil la calciu, la calciul extracelular.

Reducerea valorii PTH este asociata cu o scadere concomitenta a calcemiei. Reducerea valorilor PTH se coreleaza cu concentratia de cinacalcet.

Dupa atingerea starii de echilibru, calcemia ramane constanta pe tot intervalul de administrare. Hiperparatiroidismul secundar

Adulti

Trei studii clinice cu durata de 6 luni, dublu-orb, controlate cu placebo, au fost efectuate la pacienti cu BRST cu HPT secundar necontrolat terapeutic, tratati prin dializa (n=1136). Caracteristicile demografice si la momentul initial au fost reprezentative pentru populatia de pacienti cu HPT secundar tratati prin dializa. Concentratiile initiale medii de PTHn in cele 3 studii au fost: 733 si 683 pg/ml (77,8 si 72,4 pmol/l) pentru grupul tratat cu cinacalcet, respectiv pentru grupul tratat cu placebo. 66% dintre pacienti erau tratati cu analogi ai vitaminei D la intrarea in studiu, iar peste 90% erau tratati cu chelatori de fosfati. S-au observat reduceri semnificative de PTHn, ale valorii serice a produsului calciu x fosfor (Ca x P), a calciului si fosforului la pacientii tratati cu cinacalcet, comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo primind ingrijiri standard, iar rezultatele au fost similare in toate cele 3 studii. In fiecare dintre acestea, obiectivul final principal (proportia de pacienti cu

PTHn ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) a fost indeplinit de 41%, 46% si 35% dintre pacientii care au fost tratati cu cinacalcet, comparativ cu 4%, 7% si 6% dintre cei carora li s-a administrat placebo.

Aproximativ 60% dintre pacientii tratati cu cinacalcet au prezentat o reducere ≥ 30% a valorilor PTHn, iar acest efect a fost concordant pe intervalul de valori initiale ale PTHn. Reducerile medii ale valorilor serice ale produsului Ca x P, calciului si fosforului au fost de 14%, 7% si respectiv 8%.

Reducerea valorilor PTHn si ale produsului Ca x P s-au mentinut pana la 12 luni de tratament. Cinacalcetul a redus valorile PTHn, ale produsului Ca x P, ale calciului si fosforului independent de valorile initiale ale PTHn sau ale produsului Ca x P, de modalitatea de dializa (PD comparativ cu HD), de durata dializei si de eventuala administrare a analogilor de vitamina D.

Reducerea valorilor PTH-ului a fost asociata cu reduceri nesemnificative ale marker-ilor metabolismului osos (fosfataza alcalina specific osoasa, N-telopeptida, turnover-ul osos si fibroza osoasa). In analizele efectuate dupa terminarea studiilor, ale datelor insumate din studiile clinice cu durata de 6 si 12 luni, estimarile Kaplan-Meier ale fracturilor si paratiroidectomiei au fost mai mici in grupul tratat cu cinacalcet comparativ cu grupul de control.

Studiile investigationale la pacientii cu BRC si HPT secundar nedializati, indica faptul ca cinacalcetul reduce valorile PTH-ului cu o valoare similara celei de la pacientii cu BRST si HPT secundar dializati. Cu toate acestea, nu au fost stabilite eficacitatea, siguranta, dozele optime si tintele terapeutice pentru tratamentul pacientilor cu insuficienta renala in stadiul de predializa. Aceste studii arata ca pacientii BRC nedializati, carora li se administreaza cinacalcet, au un risc crescut de hipocalcemie, comparativ cu cei cu BRST dializati, carora li se administreaza cinacalcet, probabil datorita unor valori initiale mai mici ale calcemiei si/sau prezentei functiei renale reziduale.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb care a evaluat cinacalcet versus placebo din punct de vedere al reducerii riscului de mortalitate de orice cauza si de evenimente cardiovasculare la 3883 pacienti cu HPT secundar si BRC tratati cu dializa. Studiul nu si-a atins obiectivul principal de a demonstra reducerea riscului de mortalitate de orice cauza sau de evenimente cardiovasculare inclusiv infarct miocardic, spitalizare pentru angina instabila, insuficienta cardiaca sau evenimente vasculare periferice

(RR 0,93; 95% II: 0,85, 1,02; p = 0,112). Dupa ajustarea pentru caracteristicile initiale in cadrul unei analize secundare, RR pentru obiectivul principal compozit a fost de 0,88; 95% II: 0,79, 0,97.

Copii si adolescenti

Eficacitatea si siguranta cinacalcetului pentru tratamentul HPT secundar la copii si adolescenti cu BRST dializati au fost evaluate in doua studii clinice controlate randomizate si un studiu cu un singur brat.

Studiul 1 a fost un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, in care 43 de pacienti cu varsta de 6 la sub 18 ani au fost randomizati sa primeasca fie cinacalcet (n = 22), fie placebo (n = 21). Studiul a constat intr-o perioada de 24 de saptamani de crestere treptata a dozei urmata de o faza de evaluare a eficacitatii (FEE) de 6 saptamani si o extensie de tip deschis de 30 de saptamani. Varsta medie la momentul initial a fost de 13 ani (interval de 6 pana la 18 ani). Majoritatea pacientilor (91%) au utilizat analogi de vitamina D la momentul initial. Concentratiile medii (DS) ale PTHn la momentul initial au fost 757,1 (440,1) pg/ml pentru grupul cinacalcet si 795,8 (537,9) pg/ml pentru grupul placebo. Concentratiile medii (DS) ale calcemiei corectate la momentul initial au fost de

9,9 (0,5) mg/dl pentru grupul cinacalcet si 9,9 (0,6) mg/dl pentru grupul placebo. Media dozei zilnice maxime de cinacalcet a fost de 1,0 mg/kg si zi.

Procentul de pacienti care au atins obiectivul primar (reducere cu ≥ 30% fata de valoarea initiala medie a PTHn-ului plasmatic in timpul FEE, saptamanile 25-30) a fost de 55% in grupul cu cinacalcet si 19,0% in grupul placebo (p = 0,02). Concentratiile medii ale calcemiei in timpul FEE au fost in intervalul normal pentru grupul de tratament cu cinacalcet. Acest studiu s-a incheiat mai devreme din cauza unui deces ca urmare a hipocalcemiei severe in grupul cinacalcet (vezi pct. 4.8).

Studiul 2 a fost un studiu de tip deschis, in care 55 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 6 pana la

sub 18 ani (varsta medie de 13 ani) au fost randomizati pentru a primi fie cinacalcet in plus fata de ingrijirea standard (SOC, n = 27), fie SOC singura (n = 28). Majoritatea pacientilor (75%) au utilizat analogi de vitamina D la momentul initial. Concentratiile medii (DS) PTHn la momentul initial au fost de 946 (635) pg/ml pentru grupul cinacalcet + SOC si 1228 (732) pg/ml pentru grupul SOC. Concentratiile medii (DS) corectate ale calciului seric la momentul initial au fost de 9,8 (0,6) mg/dl pentru grupul cinacalcet + SOC si 9,8 (0,6) mg/dl pentru grupul SOC. 25 de subiecti au primit cel putin o doza de cinacalcet si media dozei zilnice maxime de cinacalcet a fost de 0,55 mg/kg si zi.

Studiul nu si-a atins obiectivul final primar (o reducere ≥ 30% fata de valoarea initiala medie a PTHn-ului plasmatic in timpul FEE; saptamanile 17-20). Reducerea ≥ 30% fata de valoarea initiala a valorilor plasmatice medii ale PTHn in timpul FEE a fost realizata de 22% dintre pacientii din grupul cinacalcet + SOC si 32% din pacientii din grupul SOC.

Studiul 3 a fost un studiu cu durata de 26 saptamani, deschis, cu un singur brat, la pacienti cu varsta de 8 luni pana la sub 6 ani (varsta medie de 3 ani). Pacientii carora li s-au administrat medicamente concomitente, despre care se stie ca prelungesc intervalul QT corectat, au fost exclusi din studiu.

Greutatea medie uscata la momentul initial a fost de 12 kg. Doza initiala de cinacalcet a fost de 0,20 mg/kg. Majoritatea pacientilor (89%) au utilizat analogi de vitamina D la momentul initial.

Saptesprezece pacienti au primit cel putin o doza de cinacalcet si 11 au efectuat cel putin 12 saptamani de tratament. Nici unul nu a avut calcemia corectata sub 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) pentru varste intre 2 si

5 ani. Concentratiile PTHn la momentul initial au fost reduse cu ≥ 30% la 71% (12 din 17) dintre pacientii din studiu.

Carcinomul paratiroidian si hiperparatiroidismul primar

Intr-un studiu, 46 de pacienti adulti (29 cu carcinom paratiroidian si 17 cu HPT primar si hipercalcemie severa cu esec al paratiroidectomiei sau cu contraindicatii pentru aceasta), au fost tratati cu cinacalcet timp de pana la 3 ani (in medie, 328 de zile pentru pacientii cu carcinom paratiroidian si 347 de zile pentru pacientii cu HPT primar). Cinacalcetul a fost administrat in doze de la 30 mg de doua ori pe zi la 90 mg de patru ori pe zi. Obiectivul final principal al studiului a fost reducerea calcemiei de ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). La pacientii cu carcinom paratiroidian, valoarea medie a calcemiei a scazut de la 14,1 mg/dl la 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l - 3,1 mmol/l), in timp ce la pacientii cu HPT primar, valorile calcemiei au scazut de la 12,7 mg/dl la 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l la 2,6 mmol/l).

Optsprezece (18) din 29 de pacienti (62%) cu carcinom paratiroidian si 15 din 17 pacienti (88%) cu HPT primar au obtinut o reducere a calcemiei de ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

Intr-un studiu de 28 saptamani, placebo-controlat, au fost inclusi 67 pacienti adulti cu HPT primar, care au indeplinit criteriile pentru paratiroidectomie pe baza calciului seric total corectat peste 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) dar ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) dar la care nu s-a putut efectua paratiroidectomia. Doza initiala de cinacalcet a fost de 30 mg de doua ori pe zi, doza fiind crescuta treptat pentru a mentine concentratia calciului seric total corectat in limite normale. Procentul de pacienti care au atins concentratia medie a calciului seric corectat ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) si o scadere ≥ 1 mg/dl

(0,25 mmol/l) comparativ cu concentratia medie initiala a calciului seric total corectat a fost semnificativ mai mare la pacientii tratati cu cinacalcet comparativ cu cea a pacientilor carora li s-a administrat placebo (75,8% comparativ cu 0% si respectiv 84,8% comparativ cu 5,9%).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala de Mimpara, concentratia plasmatica maxima a cinacalcetului este atinsa dupa aproximativ 2 pana la 6 ore. Pe baza comparatiilor intre studii, biodisponibilitatea absoluta a cinacalcetului la pacientii in repaus alimentar a fost estimata la aproximativ 20-25%. Administrarea Mimpara cu alimentele a determinat o crestere de aproximativ 50-80% a biodisponibilitatii cinacalcetului. Cresterea concentratiei plasmatice a cinacalcetului este similara, independent de continutul in lipide al mesei.

La doze peste 200 mg, absorbtia a fost saturata probabil datorita solubilitatii reduse. Distributie

Volumul de distributie este mare (aproximativ 1000 litri), indicand o distributie extensiva. Cinacalcetul este legat de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 97% si se distribuie minim intraeritrocitar.

Dupa absorbtie, concentratia de cinacalcet scade bifazic, cu un timp de injumatatire plasmatica initial de aproximativ 6 ore si un timp de injumatatire plasmatica terminal de 30-40 ore. Starea de echilibru a medicamentului se atinge in decurs de 7 zile, cu o acumulare minima. Farmacocinetica cinacalcetului nu se modifica in timp.

Biotransformare

Cinacalcetul este metabolizat prin intermediul mai multor enzime, predominant CYP3A4 si CYP1A2 (contributia lui CYP1A2 nu a fost caracterizata clinic). Metabolitii circulanti principali sunt inactivi farmacologic.

Conform datelor in vitro, cinacalcetul este un inhibitor puternic al CYP2D6, dar la concentratii atinse in terapeutica nu este inhibitor al altor enzime ale sistemului CYP, incluzand: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4 si nici un inductor al CYP1A2, CYP2C19 si CYP3A4.

Eliminare

Dupa administrarea unei doze de 75 mg marcata radioactiv la voluntari sanatosi, cinacalcetul a fost metabolizat rapid si extensiv prin oxidare urmata de conjugare. Excretia renala a metabolitilor a fost calea principala de eliminare a radioactivitatii. Aproximativ 80% din doza a fost regasita in urina, iar 15% in materiile fecale.

Linearitate/non-linearitate

ASC si Cmax ale cinacalcetului cresc aproape liniar in intervalul de doze cuprins intre 30 si 180 mg o data pe zi.

Relatie(i) farmacocinetica(e)/farmacodinamica(e)

La scurt timp dupa administrare, PTH-ul incepe sa scada, atingand valoarea minima la aproximativ

2-6 ore dupa administrare, corespunzand la Cmax a cinacalcetului. Ulterior, o data cu inceperea scaderii concentratiei cinacalcetului, concentratiile PTH-ului cresc pana la 12 ore dupa administrarea dozei, iar supresia PTH-ului ramane aproximativ constanta pana la sfarsitul unui interval de administrare o data pe zi. Valorile PTH-ului in studiile clinice efectuate cu Mimpara au fost masurate la sfarsitul intervalului de administrare

Varstnici: Nu exista diferente relevante clinic datorate varstei in ceea ce priveste farmacocinetica cinacalcet.

Insuficienta renala: Profilul farmacocinetic al cinacalcetului la pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata si severa, cat si al celor tratati prin hemodializa sau dializa peritoneala este comparabil cu cel de la voluntarii sanatosi.

Insuficienta hepatica: Afectarea hepatica usoara nu influenteaza semnificativ farmacocinetica cinacalcetului. Comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala, valoarea medie a ASC a cinacalcetului a fost de aproximativ 2 ori mai mare la subiectii cu insuficienta moderata si de aproximativ 4 ori mai mare la cei cu insuficienta severa. Timpul de injumatatire plasmatica mediu al cinacalcetului este prelungit cu 33% si respectiv 70% la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, respectiv severa. Legarea de proteine a cinacalcetului nu este afectata de insuficienta hepatica.

Deoarece dozele se stabilesc prin tatonare pentru fiecare subiect, in functie de parametrii de siguranta si eficacitate, nu este necesara nicio ajustare suplimentara a dozei la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Sex: Clearance-ul cinacalcetului poate fi mai mic la femei decat la barbati. Deoarece dozele se stabilesc prin tatonare pentru fiecare subiect, nu este necesara nicio ajustare ulterioara a dozei in functie de sex.

Copii si adolescenti: Farmacocinetica cinacalcetului a fost studiata la pacienti copii si adolescenti cu BRST supusi dializei, cu varsta intre 3 si 17 ani. Dupa o singura doza si doze multiple de cinacalcet administrate pe cale orala valorile concentratiilor plasmatice de cinacalcet (valorile Cmax si ASC dupa normalizare pe doza si greutate) au fost similare cu cele observate la pacientii adulti.

A fost efectuata o analiza farmacocinetica populationala pentru a evalua efectele caracteristicilor demografice. Aceasta analiza nu a evidentiat niciun impact semnificativ al varstei, sexului, rasei, suprafetei corporale si greutatii corporale asupra farmacocineticii cinacalcetului.

Fumat: Clearance-ul cinacalcetului este mai mare la fumatori decat la nefumatori, posibil datorita inductiei metabolismului mediat de CYP1A2. Daca un pacient renunta la fumat sau incepe sa fumeze, concentratiile plasmatice se pot modifica si pot fi necesare ajustari ale dozei.

Date preclinice de siguranta
In cazul administrarii la iepuri a unei doze reprezentand 0,4, pe baza ASC, din doza umana maxima pentru HPT secundar (180 mg pe zi), cinacalcetul nu a avut efecte teratogene. Doza non-teratogena la sobolani a fost de 4,4 ori, pe baza ASC, doza maxima pentru HPT secundar. Nu s-au demonstrat efecte asupra fertilitatii la masculi sau femele la expuneri de pana la 4 ori doza umana de 180 mg/zi (limitele de siguranta in mica populatie de pacienti la care s-a administrat doza maxima clinica de 360 mg pe zi ar fi aproximativ jumatate din cele administrate mai sus).

La femelele gestante de sobolan, s-a constatat o mica reducere a greutatii corporale si a consumului de hrana la doza maxima. In cazul in care mamele aveau hipocalcemie severa, s-a constatat greutate scazuta a fetilor la nastere. Cinacalcetul traverseaza bariera feto-placentara la iepuri.

Cinacalcetul nu are potential genotoxic sau carcinogen. Intervalul de siguranta din studiile de toxicitate este mic, datorita hipocalcemiei limitante de doza observate in cazul modelelor animale. Cataracta a fost observata in studiile de toxicitate dupa doze repetate si in studiile de carcinogenitate la rozatoare, dar nu a aparut la caini sau maimute sau in studiile in care s-a urmarit formarea cataractei. Se cunoaste faptul ca la rozatoare, cataracta apare ca rezultat al hipocalcemiei.

In studiile in vitro, valorile CI50 pentru transportorul de serotonina si canalele KATP au fost gasite a fi de 7, respectiv 12 ori mai mari decat valorile CE50 pentru receptorul de calciu, obtinute in aceleasi conditii experimentale. Desi relevanta clinica nu este cunoscuta, probabilitatea ca cinacalcetul sa actioneze pe aceste tinte secundare nu poate fi complet exclusa.

In studiile de toxicitate la caini tineri, s-a observat tremor secundar scaderii calciului seric, varsaturi, scaderea greutatii corporale si a castigului in greutate corporala, scaderea masei de celule rosii, usoare scaderi ale parametrilor densitometriei osoase, largirea reversibila a zonelor de crestere a oaselor lungi si modificarile histologice limfoide (limitate la cavitatea toracica si atribuite emezei cronice). Toate aceste efecte au fost observate la o expunere sistemica, pe baza ASC, aproximativ echivalenta cu expunerea pacientilor la doza maxima pentru HPT secundar.