Indicatii
Metorthrit este indicat pentru tratamentul:
- artritei reumatoide active la pacientii adulti,
- formelor poliartritice de artrita juvenila idiopatica severa, activa, atunci cand raspunsul la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,
- psoriazisului rebel la tratament, sever si invalidant, care nu raspunde in mod adecvat la alte forme de tratament cum sunt fototerapia, PUVA si retinoizii, precum si artritei psoriazice severe la pacientii adulti.
Dozaj
Metotrexatul trebuie prescris doar de catre medici cu experienta in utilizarea metotrexatului si care inteleg pe deplin riscurile terapiei cu metotrexat.
Avertisment important cu privire la dozarea Metorthrit (metotrexat):
In tratamentul artritei reumatoide, al artritei juvenile idiopatice active, al psoriazisului si al artritei psoriazice, care necesita administrarea dozei o data pe saptamana, Metorthrit (metotrexat) trebuie sa fie utilizat o data pe saptamana. Erorile de administrare a Metorthrit (metotrexat) pot provoca reactii adverse grave, inclusiv deces. Va rugam sa cititi cu multa atentie aceasta sectiune a Rezumatului caracteristicilor produsului.
Metorthrit se administreaza injectabil o data pe saptamana.
Trebuie comunicat pacientului in mod explicit ca tratamentul cu Metorthrit se administreaza numai o data pe saptamana.
Se recomanda precizarea unei anumite zile din saptamana ca zi pentru administrarea injectiei.
Pacientii trebuie sa fie educati si instruiti cu privire la tehnica corecta de injectare, atunci cand isi autoadministreaza metotrexat. Prima administrare a Metorthrit trebuie facuta sub stricta supraveghere medicala.
Doze
Doza la pacientii adulti cu poliartrita reumatoida
Se recomanda efectuarea unei doze test, administrata parenteral cu o saptamana inainte de initierea tratamentului, pentru a decela reactiile adverse idiosincrazice.
Doza initiala recomandata este 7,5 mg metotrexat o data pe saptamana, administrata subcutanat. In functie de modul individual de manifestare a bolii si de tolerabilitatea manifestata de catre pacient, doza initiala poate fi crescuta treptat cu 2,5 mg pe saptamana. Nu trebuie depasita doza de 25 mg pe saptamana. Totusi, dozele care depasesc 20 mg pe saptamana pot fi asociate cu o crestere semnificativa a toxicitatii, in special cu supresia maduvei osoase. Raspunsul la tratament este de asteptat dupa aproximativ 4-8 saptamani. Dupa ce s-au obtinut rezultatele terapeutice dorite, doza trebuie redusa treptat pana la doza minima eficace de intretinere. Simptomatologia se poate reinstala dupa intreruperea tratamentului.
Tratamentul cu metotrexat al poliartritei reumatoide constituie un tratament de lunga durata.
Doza la copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrita juvenila idiopatica (AIJ)
Doza recomandata este de 10-15 mg/m2 suprafata corporala (SC)/o data pe saptamana. In cazurile refractare la tratament, doza saptamanala poate fi crescuta pana la 20 mg/m2 suprafata corporala (SC)/ o data pe saptamana.
Cu toate acestea, in cazul cresterii dozei se recomanda cresterea frecventei de monitorizare a tratamentului.
Datorita datelor limitate privind administrarea intravenoasa la copii si adolescenti, administrarea parenterala este limitata la injectarea pe cale subcutanata si intramusculara.
Pacientii cu AIJ trebuie intotdeauna indrumati catre un reumatolog specializat in tratamentul copiilor/adolescentilor.
Singuranta si eficacitatea Metorthrit la copiii cu varsta mai mica de 3 ani nu a fost stabilita (vezi pct. 4.4). Nu exista date disponibile.
Doza la pacienti cu forme severe de psoriazis vulgar si artrita psoriazica
Se recomanda administrarea parenterala a unei doze de testare de 5-10 mg, cu o saptamana inainte de initierea tratamentului, pentru a decela reactiile adverse idiosincrazice.
Doza initiala recomandata este de 7,5 mg metotrexat o data pe saptamana, administrata fie subcutanat, fie intramuscular sau intravenos. Doza trebuie crescuta treptat in functie de necesitati, dar nu trebuie depasita o doza saptamanala maxima de 25 mg metotrexat. Dozele care depasesc 20 mg pe saptamana pot fi asociate cu o crestere semnificativa a toxicitatii, in special cu supresia maduvei osoase.
Raspunsul la tratament este de asteptat, in general, dupa aproximativ 2-6 saptamani. Tratamentul este continuat sau intrerupt in functie de tabloul clinic si de modificarile parametrilor de laborator.
Dupa obtinerea raspunsului terapeutic dorit, doza trebuie redusa treptat pana la doza minima eficace de intretinere. Doza mai mare de 25 mg poate fi justificata din punct de vedere clinic numai in unele cazuri exceptionale, insa ea nu trebuie sa depaseasca doza saptamanala maxima de 30 mg metotrexat deoarece toxicitatea va creste foarte mult.
Tratamentul cu metotrexat al psoriazisului vulgar si al artritei psoriazice constituie un tratament de lunga durata.
Pacienti cu insuficienta renala:
Metorthrit trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.3 si 4.4). Dozele trebuie ajustate dupa cum urmeaza:
| Clearance-ul creatininei (ml/min) | Doza |
| ≥60 | 100% |
| 30-59 | 50% |
| mai mic de 30 | Metorthrit nu trebuie utilizat |
Pacienti cu insuficienta hepatica:
Daca este absolut necesar, metotrexatul trebuie administrat cu mare prudenta la pacientii cu boala hepatica semnificativa activa sau in antecedente, in special datorata consumului de alcool etilic. Administrarea metotrexatul este contraindicata in cazul in care valorile bilirubinei sunt mai mare de 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (vezi pct. 4.3).
Varstnici
Trebuie luata in considerare reducerea dozei la pacientii varstnici din cauza functiilor hepatice si renale reduse, precum si a scaderii rezervelor de folati care apar odata cu inaintarea in varsta (vezi pct. 4.4, 4.5, 4.8 sau 5.2).
Utilizarea la pacientii care prezinta al treilea spatiu de distributie (revarsat pleural, ascita)
Deoarece timpul de injumatatire plasmatica al Metorthrit poate fi prelungit de 4 ori fata de valoarea normala, la pacientii cu al treilea spatiu de distributie, poate fi necesara reducerea dozei sau in unele cazuri, intreruperea administrarii metotrexatului (vezi pct. 5.2 si 4.4).
Mod de administrare:
Medicamentul este numai pentru o singura administrare.
Metorthrit solutie injectabila poate fi administrat pe cale subcutanata, intramusculara sau intravenoasa. La adulti, administrarea intravenoasa trebuie efectuata in bolus.
Pentru instructiuni suplimentare de utilizare si manipulare, vezi pct. 6.6. Durata totala a tratamentului este decisa de catre medic.
Solutia injectabila trebuie inspectata vizual inainte de utilizare. Trebuie utilizata numai solutia limpede, care nu prezinta particule.
Trebuie evitat orice contact al metotrexatului cu tegumentele sau mucoasele! In caz de contaminare, zona afectata trebuie clatita imediat cu multa apa! Va rugam, vedeti de asemenea si pct. 6.6.
Nota
Cand se face trecerea de la administrarea orala la administrarea parenterala, poate fi necesara o reducere a dozelor, datorita biodisponibilitatii variabile dupa administrare pe cale orala.
Conform ghidurilor actuale de tratament poate fi luata in considerare administrarea de suplimente cu acid folic sau folinic.
Contraindicatii
Metorthrit este contraindicat in:
- hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti enumerati la pct. 6.1;
- insuficienta hepatica severa, daca bilirubina serica este mai mare de 5 mg/dl (85,5 μmol/l) (vezi pct. 4.2);
- abuz de alcool etilic;
- insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4);
- discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia maduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia sau anemia semnificativa;
- infectii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza, HIV sau alte sindroame de imunodeficienta;
- stomatita, ulceratii ale cavitatii orale si boala ulceroasa gastro-intestinala activa cunoscuta;
- sarcina si alaptarea (vezi pct. 4.6);
- vaccinare concomitenta cu vaccinuri cu virusuri vii.
Atentionari
Pacientii trebuie sa fie informati in mod clar ca tratamentul urmeaza sa fie aplicat o data pe saptamana, nu zilnic. Administrarea incorecta a metotrexatului poate determina reactii adverse severe, inclusiv reactii adverse cu potential fatal. Profesionistii din domeniul sanatatii si pacientii trebuie informati in mod complet.
Pacientii care urmeaza tratamentul trebuie sa fie supravegheati in mod adecvat, astfel incat semnele unor posibile efecte toxice sau reactii adverse sa poata fi detectate si evaluate in cel mai scurt timp posibil. Prin urmare, administrarea metotrexatului trebuie sa se faca numai de catre medici a caror instruire si experienta includ utilizarea tratamentului cu antimetaboliti, ori sub supravegherea acestora. Datorita riscului unor reactii toxice severe sau chiar letale, pacientul trebuie informat in mod complet de catre medic cu privire la riscurile implicate (incluzand semne si simptome precoce ale toxicitatii) si la masurile de siguranta recomandate.
Acestia trebuie sa fie informati asupra necesitatii consultului medical imediat la aparitia semnelor de toxicitate precum si de necesitatea monitorizarii semnelor de intoxicatie (incluzand teste de laborator repetate la intervale regulate de timp).
Dozele care depasesc 20 mg pe saptamana pot fi asociate cu cresterea semnificativa a toxicitatii, in special a suprimarii functiei maduvei osoase.
Fertilitatea si capacitatea de reproducere
Fertilitatea
La om, s-au raportat oligospermie, disfunctii menstruale si amenoree cauzate de metotrexat in timpul tratamentului si pentru o scurta perioada dupa oprirea acestuia, precum si afectarea fertilitatii, afectarea spermatogenezei si a ovogenezei pe durata administrarii sale; aceste efecte par sa fie reversibile odata cu intreruperea tratamentului.
Teratogenitate. Riscul asupra capacitatii de reproducere
La om, metotrexatul determina embriotoxicitate, avort si malformatii fetale. Din aceste motive, este necesar sa se discute cu pacientele cu potential fertil posibilele riscuri ale efectelor asupra functiei de reproducere, riscului de avort si de malformatii congenitale (vezi pct. 4.6). Absenta sarcinii trebuie confirmata inainte de utilizarea Metorthrit. In cazul tratamentului aplicat femeilor aflate la varsta maturitatii sexuale, trebuie instituite masuri eficace de contraceptie pe durata tratamentului si timp de cel putin sase luni dupa intreruperea acestuia.
Pentru recomandari privind masurile contraceptive la barbati, vezi pct. 4.6.
Trebuie evitat contactul metotrexatului cu tegumentul si mucoasele. In cazul contaminarii, zonele afectate trebuie clatite cu apa din abundenta.
Examinari si masuri de siguranta recomandate:
Inainte de initierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat dupa o perioada de pauza: Trebuie efectuate hemoleucograma completa cu formula leucocitara si cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele hepatice, bilirubina, albumina serica, radiografia toracica si testele functionale renale. Daca este indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza si hepatita.
In timpul tratamentului:
Testele enumerate mai jos trebuie efectuate saptamanal in primele doua saptamani, apoi o data la interval de doua saptamani pentru urmatoarea luna, apoi in functie de numarul de leucocite si de stabilitatea pacientului cel putin o data pe luna in urmatoarele sase luni si in continuare o data la 3 luni.
In cazul cresterii dozelor trebuie luata in considerare cresterea frecventei monitorizarii. In mod special, pacientii varstnici trebuie examinati la intervale scurte de timp pentru depistarea precoce a semnelor de toxicitate.
Examinarea cavitatii bucale si a faringelui: pentru observarea modificarilor aparute pe mucoase.
Hemoleucograma completa cu formula leucocitara si cu determinarea plachetelor sanguine:
Supresia hematopoietica determinata de metotrexat poate sa apara brusc si la doze aparent sigure. Orice scadere marcata a numarului de leucocite sau de plachete sanguine implica intreruperea imediata a administrarii medicamentului si instituirea unui tratament de sustinere adecvat. Pacientii trebuie instruiti sa raporteze toate semnele si simptomele sugestive pentru prezenta unei infectii. Pacientii care utilizeaza concomitent medicamente hematotoxice (de exemplu, leflunomida) trebuie sa fie monitorizati indeaproape in ceea ce priveste hemoleucograma si numarul de plachete sanguine.
In timpul tratamentului pe termen lung cu metotrexat trebuie efectuate biopsii osoase.
Teste functionale hepatice:
Trebuie acordata atentie deosebita aparitiei toxicitatii hepatice. Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie intrerupt in cazul in care, pe durata tratamentului, sunt prezente sau apar rezultate anormale ale testelor functionale hepatice sau biopsiei hepatice. Aceste rezultate anormale trebuie sa revina la normal in decurs de doua saptamani, dupa care se poate reincepe tratamentul, la indicatia medicului.
La 13-20% dintre pacienti se observa cresteri tranzitorii ale transaminazelor de 2-3 ori fata de limita superioara a valorilor normale. Anomaliile persistente ale enzimelor hepatice si/sau scaderea albuminei serice pot fi indicatori ai hepatotoxicitatii severe.
Diagnosticul enzimatic nu ofera predictii adecvate ale instalarii hepatotoxicitatii detectabile prin examen morfopatologic; chiar si in cazul valorilor normale ale transaminazelor hepatice pot fi prezente fibroza hepatica detectabila numai prin examen histopatologic si, mult mai rar, ciroza hepatica.
In indicatiile reumatologice, nu exista date care sa sustina necesitatea utilizarii biopsiei hepatice pentru monitorizarea hepatotoxicitatii. La pacientii cu psoriazis, necesitatea efectuarii biopsiei inainte si in timpul tratamentului este controversata. Sunt necesare investigatii suplimentare pentru a stabili daca seriile de teste biochimice hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela intr- un mod suficient hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuata diferentiat in fiecare caz si trebuie sa faca diferenta dintre pacientii care nu prezinta factori de risc si cei care prezinta factori de risc cum sunt antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenta cresterii enzimelor hepatice, antecedentele de afectiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afectiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativa la medicamente sau substante chimice hepatotoxice si tratament de lunga durata cu metotrexat sau doze cumulative de 1,5 g sau mai mari.
In cazul unei cresteri constante a valorilor enzimelor hepatice, trebuie luata in considerare reducerea dozelor sau intreruperea tratamentului.
Datorita potentialului efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie administrate alte medicamente hepatotoxice suplimentare in cursul tratamentului cu metotrexat decat daca este absolut necesar, iar consumul de alcool etilic trebuie evitat sau redus in mare masura (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuata o monitorizare mai atenta a enzimelor hepatice la pacientii care utilizeaza concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomida). Acest lucru trebuie avut in vedere si in cazul administrarii concomitente de medicatie hematotoxica (de exemplu, leflunomida).
Se recomanda prudenta la pacientii cu diabet zaharat insulino-dependent deoarece in timpul tratamentului cu metotrexat, in cazuri izolate, ciroza hepatica se poate dezvolta fara cresterea tranzitorie a transaminazelor hepatice.
Functia renala trebuie monotorizata prin teste functionale renale si analize de urina (vezi pct. 4.2 si 4.3):
In cazul cresterii creatininei serice doza trebuie redusa. In cazul cresterii creatininemiei peste 2 mg/dl nu trebuie efectuat tratament cu metotrexat.
Avand in vedere ca metotrexatul se elimina predominant pe cale renala, este de asteptat o crestere a concentratiilor serice in caz de insuficienta renala, care poate determina aparitia reactiilor adverse severe. In cazul unei posibile insuficiente renale (de exemplu, la pacientii varstnici), se recomanda o monitorizare mai frecventa. Aceasta este valabila in special in cazul administrarii concomitente de medicamente care afecteaza excretia metotrexatului, determina afectare renala (exemplu medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea formarii elementelor figurate sanguine. In prezenta factorilor de risc, cum sunt insuficienta renala, administrarea concomitenta a medicamentelor nesteroidiene nu se recomanda. Deshidratarea poate, de asemenea, creste toxicitatea metotrexatului.
Aparatul respirator:
Se va acorda o atentie deosebita detectarii simptomelor de insuficienta pulmonara functionala si, daca este necesar, se vor efectua teste functionale pulmonare. Poate sa apara pneumonie interstitiala acuta sau cronica, deseori asociata cu eozinofilie sanguina, fiind raportate decese cauzate de aceasta.
Simptomele pulmonare tipice induse de metotrexat includ dispnee, tuse (in special tuse seaca, neproductiva), durere toracica si febra pentru care pacientii trebuie monitorizati la fiecare vizita de control. Pacientii trebuie informati despre riscul pneumoniei si sfatuiti sa-si anunte imediat medicul daca manifesta tuse persistenta sau dispnee.
In plus, s-au raportat cazuri de hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare asociate tratamentului cu metotrexat utilizat in indicatii reumatologice si conexe. Acest eveniment poate fi asociat, de asemenea, cu vasculita si alte comorbiditati. Atunci cand se suspecteaza prezenta unei hemoragii pulmonare alveolare se va avea in vedere efectuarea unor investigatii prompte, in vederea confirmarii diagnosticului.
Metotrexatul trebuie intrerupt imediat la pacientii cu simptome pulmonare si acestia trebuie investigati atent (inclusiv prin radiografii toracice) pentru a exclude existenta infectiilor si a tumorilor. Daca sunt suspectate afectiuni pulmonare induse de metotrexat trebuie initiat tratament cu corticosteroizi iar tratamentul cu metotrexat nu se va relua.
Afectiunile pulmonare induse de metotrexat nu au fost intotdeauna complet reversibile. Simptomele pulmonare necesita un diagnostic rapid si intreruperea tratamentului cu metotrexat.
Afectiunile pulmonare determinate de metotrexat, asa cum este pneumonita, pot sa apara in mod subit in orice etapa a tratamentului, nu au fost intotdeauna complet reversibile si au fost raportate la orice doza (incluzand doze mici de 7,5 mg pe saptamana).
In timpul tratamentului cu metotrexat pot sa apara infectii oportuniste, incluzand pneumonie cu Pneumocistis jiroveci care poate avea evolutie letala. Daca un pacient prezinta simptome pulmonare trebuie avut in vedere diagnosticul de pneumonie cu Pneumocistis jiroveci.
Se recomanda prudenta la pacientii cu insuficienta pulmonara.
Efecte asupra sistemului imunitar:
Se recomanda prudenta speciala in prezenta infectiilor cronice, inactive (de exemplu, herpes zoster, tuberculoza, hepatita cu virus B sau C) din cauza unei eventuale activari.
Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta raspunsul la vaccinare si poate influenta rezultatele testelor imunologice. In timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuata vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii.
La pacientii carora li se administreaza doze mici de metotrexat pot sa apara limfoame maligne, caz in care tratamentul trebuie intrerupt. Daca nu apar semne de remisie spontana a limfomului este necesara instituirea tratamentului citotoxic.
La pacientii cu acumulare patologica de lichid in cavitati ale corpului (al treilea spatiu de distributie) cum sunt ascita sau revarsatul pleural, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al metotrexatului este prelungit. Exudatele pleurale si ascita trebuie drenate inainte de initierea terapiei cu metotrexat.
Afectiuni care determina deshidratare cum sunt emeza, diareea, stomatita, pot determina cresterea toxicitatii metotrexatului datorita concentratiilor plasmatice crescute de substanta activa. In aceste cazuri, utilizarea metotrexatului trebuie intrerupta pana la disparitia simptomelor.
Este important sa se identifice pacientii cu valori ale metotrexatului posibil crescute timp de 48 ore de la tratament, deoarece altfel toxicitatea metotrexatului poate deveni ireversibila.
Diareea si stomatita ulcerativa pot fi efecte toxice care necesita intreruperea terapiei, altfel pot sa apara enterita hemoragica si deces prin perforatie intestinala.
Daca apar hematemeza, melena sau hematochezie, tratamentul trebuie intrerupt.
Leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP)
Cazuri de leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP) au fost raportate la pacienti tratati cu metotrexat, in special in cazul administrarii concomitente cu alte medicamente imunosupresoare. LMP poate fi letala si trebuie luata in considerare in diagnosticul diferential la pacientii imunocompromisi cu debut nou sau agravare a simptomelor neurologice.
Preparatele cu vitamine sau alte medicamente care contin acid folic sau acid folinic sau derivati ai acestora pot scadea eficacitatea metotrexatului.
Dermatita indusa de radiatii si arsurile solare pot sa reapara in cursul terapiei cu metotrexat (reactii de reactivare). Leziunile psoriazice pot fi exacerbate sub actiunea radiatiilor UV si a metotrexatului administrate concomitent.
Utilizarea la copii cu varsta mai mica de 3 ani nu este recomandata avand in vedere ca sunt disponibile date insuficiente privind eficacitatea si siguranta la acest grup de varsta (vezi pct. 4.2).
Encefalopatia/leucoencefalopatia au fost raportate la pacientii cu patologie neoplazica carora li s-a administrat tratament cu metotrexat si acestea nu pot fi excluse in cazul tratamentului cu metotrexat in patologia non-neoplazica.
Continutul de sodiu
Acest medicament contine sodiu intr-o cantitate mai mica de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic nu contine sodiu.
Interactiuni
AINS inclusiv acidul salicilic
In studiile la animale, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) incluzand acidul salicilic, au determinat scaderea secretiei tubulare a metotrexatului si, ca o consecinta, cresterea efectului toxic al acestuia.
Totusi, in studii clinice, in care AINS si acidul salicilic au fost administrate pacientilor cu poliartrita reumatoida in asociere cu metotrexatul, nu s-a remarcat cresterea reactiilor adverse. Tratamentul poliartritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat in timpul terapiei cu doze mici de metotrexat, dar numai sub o atenta supraveghere medicala.
Hepatotoxicitate
Consumul periodic de alcool etilic si administrarea suplimentara de medicamente hepatotoxice creste probabilitatea efectelor toxice ale metotrexatului.
Pacientii care utilizeaza metotrexat in asociere cu medicamente potential hepatotoxice (de exemplu, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoizi) trebuie sa fie atent monitorizati pentru posibila crestere a hepatotoxicitatii. Consumul de alcool etilic trebuie evitat in timpul tratamentului cu Metorthrit.
Asocierea terapeutica dintre metotrexat si retinoizi, cum sunt acitretinul si etretinatul, creste riscul de hepatotoxicitate.
Medicamente hematotoxice
Administrarea medicamentelor cu efect hematotoxic aditional (de exemplu, metamizol) creste posibilitatea efectelor hematotoxice severe ale metotrexatului.
Interactiuni farmacocinetice
Trebuie avute in vedere interactiunile farmacocinetice dintre metotrexat, medicamente anticonvulsivante (scad concentratia metotrexatului in sange) si 5-fluorouracil (creste timpul de injumatatire al 5-fluorouracilului).
Modificari ale biodisponibilitatii metotrexatului
Salicilatii, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele, derivatii de amidopirina, sulfonamidele si acidul p-aminobenzoic deplaseaza metotrexatul de pe locurile de legare de albumina serica si cresc astfel biodisponibilitatea acestuia (crestere indirecta a dozei).
Probenecidul si acizii organici slabi pot, de asemenea, sa reduca secretia tubulara de metotrexat si, astfel, sa determine o crestere indirecta a dozei.
Antibioticele, cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina si cefalotina pot, in cazuri izolate, sa reduca clearance-ul metotrexatului si astfel pot determina concentratii serice crescute ale metotrexatului, cu toxicitate hematologica si gastro-intestinala.
Antibioticele cu administrare orala, cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul si antibioticele neabsorbabile cu spectru larg, pot reduce absorbtia intestinala a metotrexatului sau sa interfere cu circulatia enterohepatica prin inhibarea florei intestinale sau suprimarea metabolismului bacterian. Colestiramina poate creste eliminarea non-renala a metotrexatului prin intreruperea circulatiei entero- hepatice. In cazul asocierii cu alte medicamente citostatice trebuie luata in considerare diminuarea clearance-ului metotrexatului.
Administrarea in asociere cu inhibitori ai pompei de protoni cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul poate determina interactiuni medicamentoase. Administrarea concomitenta a metotrexatului si omeprazolului a determinat o intarziere a eliminarii renale a metotrexatului. Intr-un singur caz, cand metotrexatul s-a administrat in asociere cu pantoprazolul, s-a observat inhibarea eliminarii renale a metabolitului 7- hidroximetotrexat, care s-a manifestat prin mialgii si frisoane.
Medicamente care pot avea reactii adverse asupra maduvei osoase
In cazul administrarii de medicamente care pot determina reactii adverse la nivelul maduvei osoase (de exemplu sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamina), trebuie avut in vedere riscul major de tulburari hematopoietice.
Metabolismul folatului
Administrarea concomitenta de medicamente care determina deficit de folati (de exemplu, sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol) poate determina cresterea toxicitatii metotrexatului. De aceea, trebuie acordata o atentie deosebita pacientilor cu deficit preexistent de acid folic. Pe de alta parte, administrarea concomitenta de medicamente continand acid folinic sau preparate cu vitamine care contin acid folic sau derivati, poate afecta eficacitatea metotrexatului.
Utilizarea protoxidului de azot potenteaza efectul metotrexatului asupra folatului, ducand la cresterea toxicitatii, cum ar fi forme severe si imprevizibile de mielosupresie si stomatita. Desi acest efect poate fi redus prin administrarea de folinat de calciu, utilizarea concomitenta de protoxid de azot si metotrexat trebuie evitata.
Alte medicamente antireumatice
In general, in cazul administrarii de Metorthrit in asociere cu alte medicamente antireumatice (de exemplu saruri de aur, penicilamina, hidroxiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina) nu sunt anticipate cresteri ale efectelor toxice ale metotrexatului.
In cazul asocierii metotrexatului cu sulfasalazina poate sa creasca eficacitatea metotrexatului prin inhibarea sintezei acidului folic de catre sulfasalazina, rezultand cresterea riscului de aparitie a reactiilor adverse, ceea ce s-a observat in cadrul catorva studii, la un numar redus de pacienti.
Ciclosporina
Ciclosporina poate potenta eficacitatea si toxicitatea metotrexatului. Exista un risc crescut de disfunctie renala. In plus, exista o plauzibilitate biologica a imunosupresiei excesive si a complicatiilor asociate acesteia.
Teofilina si cafeina
Metotrexatul poate determina scaderea clearance-ului teofilinei, de aceea concentratiile teofilinei trebuie monitorizate in cazul utilizarii concomitente cu metotrexatul.
Consumul excesiv de bauturi care contin cafeina sau teofilina (cafea, bauturi continand cafeina, ceai negru) trebuie evitat pe durata tratamentului cu metotrexat, deoarece eficacitatea metotrexatului poate fi redusa prin posibilele interactiuni intre metotrexat si metilxantine la nivelul receptorilor adenozinici.
Leflunomida
Utilizarea metotrexatului in asociere cu leflunomida poate creste riscul de pancitopenie. Metotrexatul determina cresterea concentratiei plasmatice a mercaptopurinelor. De aceea, asocierea acestora poate necesita ajustarea dozelor.
Medicamente imunomodulatoare
In special in interventiile chirurgicale ortopedice in care susceptibilitatea la infectii este mare, asocierea de metotrexat cu medicamente imunomodulatoare trebuie utilizata cu precautie.
Radioterapie
Radioterapia efectuata pe durata tratamentului cu metotrexat poate creste riscul de necroza a tesuturilor moi sau celei osoase.
Vaccinuri
Avand in vedere posibilul efect asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate modifica raspunsul la vaccinare si poate influenta rezultatele testelor imunologice (procedurilor imunologice pentru inregistrarea reactiilor imune). In timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuata vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila/ contraceptia la femei
Femeile nu trebuie sa ramana gravide in timpul terapiei cu metotrexat si trebuie utilizate masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului cu metotrexat si cel putin 6 luni dupa aceea (vezi pct. 4.4). Inainte de initierea terapiei, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa fie informate cu privire la riscul de malformatii asociat cu metotrexatul si trebuie exclusa cu certitudine existenta unei sarcini prin luarea de masuri adecvate, de exemplu un test de sarcina. In timpul tratamentului, testele de sarcina trebuie repetate in functie de necesitatile clinice (de exemplu, dupa orice discontinuitate in folosirea masurilor contraceptive).
Pacientele aflate la varsta fertila trebuie consiliate cu privire la prevenirea si planificarea sarcinii.
Contraceptia la barbati
Nu se cunoaste daca metotrexatul este prezent in sperma. Studiile pe animale au demonstrat ca metotrexatul este genotoxic, astfel incat riscul de efecte genotoxice asupra spermatozoizilor nu poate fi exclus in totalitate. Dovezile clinice limitate nu indica un risc crescut de malformatii sau avort spontan dupa expunerea paterna la doze mici de metotrexat (mai putin de 30 mg/saptamana). Pentru doze mai mari, nu exista date suficiente pentru a estima riscurile de malformatii sau avort spontan dupa expunerea paterna.
Ca masuri de precautie, pacientilor de sex masculin, activi din punct de vedere sexual, sau partenerelor lor li se recomanda sa utilizeze masuri contraceptive sigure in timpul tratamentului pacientului de sex masculin si timp de cel putin 6 luni dupa incetarea tratamentului cu metotrexat. Barbatii nu trebuie sa doneze sperma in timpul terapiei cu metotrexat sau timp de 6 luni dupa intreruperea acesteia.
Sarcina
Metotrexatul este contraindicat in timpul sarcinii in indicatii non-oncologice (vezi pct. 4.3).
Daca apare o sarcina in timpul tratamentului cu metotrexat sau timp de 6 luni dupa acesta, trebuie oferite recomandari medicale privind riscul de efecte nocive asupra copilului, asociate cu tratamentul, si trebuie efectuate ecografii pentru confirmarea dezvoltarii normale a fatului.
In studiile pe animale, metotrexatul a prezentat toxicitate pentru reproducere, in special in timpul primului trimestru (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a avea efect teratogen pentru om; s-a raportat ca a cauzat moartea fatului, avorturi spontane si/sau anomalii congenitale (de exemplu, craniofaciale, cardiovasculare, legate de sistemul nervos central si de extremitati).
Metotrexatul este un teratogen uman puternic, cu risc crescut de avort spontan, intarziere a cresterii intrauterine si malformatii congenitale in cazul expunerii in timpul sarcinii.
Au fost raportate avorturi spontane la 42,5% din femeile gravide expuse la tratamentul cu metotrexat in doze mici (mai putin de 30 mg/saptamana), comparativ cu o rata de 22,5% raportata la pacientele cu aceeasi boala care au fost tratate cu alte medicamente decat metotrexat.
Malformatiile majore au aparut la 6,6% din nou-nascutii vii la femeile expuse la tratamentul cu metotrexat in doze mici (mai putin de 30 mg/saptamana) in timpul sarcinii, comparativ cu aproximativ 4% din nou-nascutii vii la pacientele cu aceeasi boala tratate cu alte medicamente decat metotrexat.
Nu sunt disponibile date suficiente privind expunerea la metotrexat in timpul sarcinii in doze mai mari de 30 mg/saptamana, dar sunt de asteptat rate mai mari ale avorturilor spontane si malformatiilor congenitale.
Atunci cand administrarea metotrexatului a fost intrerupta inainte de conceptie, s-au raportat sarcini normale.
Alaptarea
Deoarece metotrexatul se excreta in laptele matern si poate produce reactii adverse la sugar, tratamentul este contraindicat in timpul perioadei de alaptare (vezi pct. 4.3).
Daca tratamentul cu metotrexat este absolut necesar in perioada de alaptare, trebuie intrerupta alaptarea inainte de tratament.
Fertilitatea
Metotrexatul afecteaza spermatogeneza si ovogeneza si poate scadea fertilitatea. La om, s-a raportat ca metotrexatul a cauzat oligospermie, disfunctie menstruala si amenoree. In majoritatea cazurilor, aceste efecte par a fi reversibile dupa intreruperea tratamentului.
Condus auto
Metorthrit are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In timpul tratamentului pot sa apara simptome la nivelul sistemului nervos central (SNC), cum sunt fatigabilitate si ameteli.
Reactii adverse
Sinteza profilului de siguranta
Aparitia si severitatea reactiilor adverse depinde de doza si frecventa administrarii de Metorthrit. Totusi, avand in vedere ca efectele adverse pot sa apara chiar si la doze mici, este absolut necesar ca medicul sa monitorizeze pacientii cu regularitate, la intervale scurte.
Cele mai frecvente reactii adverse sunt reversibile daca sunt recunoscute precoce. Daca apar astfel de reactii adverse, doza trebuie redusa sau terapia trebuie intrerupta si trebuie instituite masurile corespunzatoare (vezi pct. 4.9). Terapia cu metotrexat trebuie administrata cu precautie, sub o evaluare atenta a necesitatii tratamentului si cu o preocupare crescuta privind posibila recidiva a toxicitatii.
Lista reactiilor adverse
Frecventele din acest tabel sunt definite utilizandu-se urmatoarele conventii: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (1/1000 si mai putin de 1/100), rare (1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Informatii suplimentare sunt oferite in tabelul urmator. In cadrul fiecarei grupe de frecventa reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Pot aparea urmatoarele reactii adverse:
| Foarte frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Foarte rare | Cu frecventa necunoscuta | |
| Infectii si infestari | Sepsis, infectii oportuniste (pot fi letale in unele cazuri), infectii produse de Cytomegalovir us. in plus, au fost raportate nocardioza, histoplasmoza si micoza criptococica, herpes simplexdiseminat. | |||||
| Tulburari cardiace | Pericardita, revarsat pericardic, tamponadacardiaca. | |||||
| Tulburari hematolog ice si limfatice | Leucopenie, trombocitope- nie, anemie. | Pancitopenie, agranulocitoz a, tulburari hematopoieti ce. | Anemie megaloblastica. | Evolutii severe de deprimare medulara, anemie aplastica, limfadenopatie, tulburari limfoproliferati ve (vezi„descrierea” de mai jos), eozinofilie si neutropenie. Primele semne ale acestor complicatii care pun in pericol viata sunt febra, durere in gat, ulceratii orale, simptome asemanatoare gripei, epistaxis si dermatoragie. Utilizarea metotrexatului trebuie intrerupta imediat daca numarul celulelor sanguine scade semnificativ. | ||
| Tulburari ale sistemului imunitar | Reactii alergice, soc anafilactic. | Imunosupresie, hipogamaglobu linemie, anemie, vasculita alergica. | ||||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Agravarea diabetului zaharat. | |||||
| Tulburari psihice | Depresie. | Tulburari ale dispozitiei. | Insomnie. | |||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee, fatigabilitate, somnolenta. | Vertij, stare de confuzie, crize convulsive. | Dureri, astenie musculara, parestezie/hipo estezie, modificari ale simtului gustativ (gust metalic), convulsii, meningita acuta aseptica, meningism,paralizie. | Encefalopatie/ leucoencefalop atie | ||
| Tulburari oculare | Tulburari severe de vedere. | Conjunctivita, retinopatie. | ||||
| Tumori benigne, maligne si nespecific ate (incluzand chisturi sipolipi) | Limfom (a se vedea sectiunea„Descrierea reactiilor adverse selectionate”de mai jos). | |||||
| Tulburari vasculare | Vasculita (ca simptome toxice severe). | Hipotensiune arteriala, evenimente trombembolice (incluzand tromboza cerebrala si arteriala, tromboflebite, tromboza venelor profunde, tromboza venei retiniene,embolism pulmonar). | ||||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastina le | Complicatii pulmonare datorate alveolitei interstitiale/ pneumonita si decese in relatie cu acestea (independent de doza si durata tratamentului cu metotrexat). | Fibroza pulmonara. | Faringita, apnee, reactii de astm bronsic cu tuse, dispnee si teste anormale ale functiei pulmonare. | Pneumonie cu Pneumocystis jiroveci si alte infectii pulmonare, dispnee, boala pulmonara obstructiva, revarsat pleural. | Epistaxis, hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare. | |
| Simptomele tipice pot fi: stare generala alterata, tuse uscata iritativa, dispnee progresand la dispneea de repaus, dureri toracice, febra. Daca se suspicioneaza astfel de complicatii se intrerupe administrarea de metotrexat imediat si trebuie excluse infectiile (inclusiv pneumonia). | ||||||
| Tulburari gastro- intestinale | Pierderea apetitului alimentar, greata, varsaturi, dureri abdominale, inflamatii si ulceratii ale mucoasei bucale si faringiene (in special in cursul primelor 24-48 ore dupa administrarea metotrexatu- lui), stomatita,dispepsie. | Diaree (in special in cursul primelor 24-48 ore dupa administrarea metotrexatului. | Ulceratii si hemoragii la nivelul tractului gastro- intestinal. | Enterita, melena, gingivita, malabsorbtie. | Hematemeza, megacolon toxic. | |
| Tulburari hepatobilia re | Cresterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT, ASAT,fosfataza alcalina si bilirubina). | Aparitia steatozei, fibrozei si cirozei hepatice (apar frecvent chiar daca se face monitorizarea regulata avalorilor | Hepatita acuta si hepatotoxicitate. | Reactivarea hepatitei cronice, degenerare acuta hepatica, insuficienta hepatica. Mai mult, s-au remarcathepatita cu | ||
| normale ale enzimelor hepatice). Scaderea albuminelor serice. | herpes simplex si insuficienta hepatica (a se vedea sectiunea despre biopsia hepatica de lapct. 4.4). | |||||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Exantem, eritem, prurit. | Urticarie, fotosensibiliz are, accentuarea pigmentarii tegumentelor, caderea parului, vindecare anormala a ranilor, cresterea nodulilor reumatici, herpes zoster, leziuni dureroase la nivelul placii psoriazice (leziunile psoriazice se pot exacerba datorita radiatiilor UV pe parcursul tratamentului concomitent cu metotrexat (vezi de asemenea pct. 4.4), reactii toxice severe, vasculita, eruptii herpetiforme pe tegumente, sindrom Stevens Johnson, necroliza epidermica toxica (sindrom Lyell). | Accentuarea pigmentarii unghiilor, onicoliza, petesii, echimoze, eritem multiform, eruptii eritematoase cutanate | Paronichie acuta, furunculoza, telangiectazii, hidradenita. | Descuamarea pielii/dermatita exfoliativa | |
| Tulburari | Artralgii, | Fracturi de stres. | Osteonecroza | |||
| musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | mialgii, osteoporoza. | maxilarului (tulburari secundare pana lalimfoproli-ferative). | ||||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Inflamatii si ulceratii ale vezicii urinare (posibil cu hematurie),disurie. | Insuficienta renala, oligurie, anurie, azotemie. | Proteinurie. | |||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administra re | Dupa administrarea intramuscular a a metotrexatulu i la locul de injectare pot aparea reactii adverse locale (senzatie de arsura) sau afectarea tesuturilor (formarea de abcese sterile, distrugerea tesutului adipos). | Febra. Administrarea subcutanata a metotrexatului arata toleranta locala buna.Pana in prezent s-au observat numai reactii locale usoare care s-au redus pe parcursul tratamentului. | Necroza la locul injectarii. Edem. | |||
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Inflamatii si ulceratii ale vaginului. | Oligospermie, tulburari ale menstruatiei. | Scaderea libidoului, impotenta, secretii vaginale, infertilitate,ginecomastie. |
Descrierea reactiilor adverse selectionate
Limfom/tulburari limfoproliferative: s-au raportat cazuri individuale de limfom si alte tulburari limfoproliferative care au disparut in unele cazuri dupa intreruperea tratamentului cu metotrexat.
Gradul si forma severitatii reactiilor adverse depind de doza si de frecventa administrarii. Prin urmare, deoarece reactiile adverse severe pot aparea si la doze mici, este absolut necesar ca pacientii sa fie monitorizati de catre medic la intervale scurte de timp.
Atunci cand metotrexatul este administrat intramuscular, reactiile adverse locale (senzatie de arsura) sau afectarea tesuturilor locale (formarea de abcese sterile sau distrugerea tesutului adipos) se pot manifesta frecvent. Administrarea subcutanata a metotrexatului este de obicei bine tolerata local. Pe parcursul tratamentului s-au observat numai reactii cutanate locale usoare ce s-au redus in intensitate.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Supradozaj
Simptome ale supradozajului
Efectul toxic al metotrexatului afecteaza in principal sistemul hematopoietic si gastrointestinal. Simptomele includ leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, supresie a maduvei osoase, mucozita, stomatita, ulceratii ale cavitatii bucale, greata, varsaturi, ulceratii gastrointestinale si sangerari gastrointestinale. Unii pacienti nu au prezentat semne de supradozaj.
Exista raportari privind decese datorate sepsisului, socului septic, insuficientei renale si anemiei aplastice.
Tratamentul supradozajului
Folinatul de calciu constituie antidotul specific pentru neutralizarea efectelor toxice ale metotrexatului.
In cazul unui supradozaj accidental, o doza de folinat de calciu egala cu sau mai mare decat doza nociva de metotrexat, trebuie administrata intravenos sau intramuscular in decurs de o ora, continuandu-se apoi pana ce concentratia serica de metotrexat ajunge sub valoarea de 10-7 mol/l.
In cazul unei supradoze masive, poate fi necesara hidratarea si alcalinizarea urinii pentru a preveni precipitarea metotrexatului si/sau a metabolitilor sai in tubii renali. S-a demonstrat ca nici hemodializa, nici dializa peritoneala nu au imbunatatit eliminarea metotrexatului. S-a raportat ca se poate realiza un clearance eficace al metotrexatului prin hemodializa acuta, intermitenta, utilizandu-se dializorul cu flux inalt.
La pacientii cu artrita reumatoida, poliartrita juvenila idiopatica, artrita psoriazica sau psoriazis vulgar, administrarea de acid folic sau folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului (simptomele gastrointestinale, inflamatia mucoasei bucale, caderea parului si cresterea valorilor enzimelor hepatice) (vezi pct. 4.5). Inainte de a utiliza medicamente cu acid folic, este recomandata monitorizarea concentratiei vitaminei B12, deoarece acidul folic poate masca existenta unei deficiente de vitamina B12, in special la adultii cu varsta peste 50 ani.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: agenti antitumorali si imunomodulatori, alte imunosupresoare. Codul ATC: L04AX03
Metotrexatul este un antagonist al acidului folic, care apartine clasei de medicamente citotoxice cunoscute sub numele de antimetaboliti. Acesta actioneaza prin inhibarea competitiva a enzimei dihidrofolat-reductaza, inhiband astfel sinteza de ADN. Nu s-a stabilit inca daca eficacitatea metotrexatului in tratamentul psoriazisului, artritei psoriazice si poliartritei cronice se datoreaza unui efect antiinflamator sau unuia imunosupresiv, precum si masura in care cresterea concentratiei extracelulare a adenozinei, indusa de metotrexat, in zonele afectate de inflamatie, contribuie la aceste efecte.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea pe cale orala, metotrexatul este absorbit din tractul gastro-intestinal. Cand se administreaza doze reduse (7,5 mg/m2 pana la 80 mg/m2 suprafata corporala), valoarea medie a biodisponibilitatii este de aproximativ 70%, desi sunt posibile variatii inter-individuale si intra- individuale semnificative (25%-100%). Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse dupa 1-2 ore. Valorile biodisponibilitatii in cazul administrarii subcutanate, intravenoase si intramusculare sunt similare.
Distributie
Aproximativ 50% din metotrexat se leaga de proteinele plasmatice. In urma distribuirii in tesuturile organismului, se regasesc concentratii mari in ficat, rinichi si splina sub forma de poliglutamati, care pot persista timp de mai multe saptamani sau luni. Cand se administreaza doze mici, metotrexatul trece in fluide in cantitati minime; in cazul dozelor mari (300 mg/kg greutate corporala), s-au constatat in fluide concentratii de 4 si 7µg/ml. Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 6-7 ore si prezinta un grad semnificativ de variabilitate (3-17 ore). Timpul de injumatatire poate fi prelungit de pana la 4 ori fata de cel normal. Timpul de injumatatire plasmatica poate fi de pana la 4 ori mai mare fata de valoarea sa normala la pacientii care prezinta un al treilea spatiu de distributie (revarsat pleural, ascita).
Metabolizare
Aproximativ 10% din metotrexatul administrat este metabolizat la nivel intrahepatic. Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexat.
Eliminare
Excretia are loc in cea mai mare parte sub forma nemodificata, in special pe cale renala prin filtrare glomerulara si secretie activa in tubii proximali. Aproximativ 5-20% din metotrexat si 1-5% din 7- hidroximetotrexat se elimina pe cale biliara. Exista un circuit enterohepatic accentuat.
In caz de insuficienta renala eliminarea este intarziata semnificativ. Nu este cunoscut gradul de afectare al eliminarii in caz de insuficienta hepatica.
Metotrexatul traverseaza bariera placentara la sobolani si maimute.
Date preclinice de siguranta
Toxicitate cronica
Studiile cu privire la toxicitatea cronica efectuate la soareci, sobolani si caini au relevat efecte toxice cum sunt leziuni gastrointestinale, mielosupresie si hepatotoxicitate.
Potential mutagen si carcinogen
In studiile pe termen lung desfasurate la sobolani, soareci si hamsteri nu s-a evidentiat potential tumorigen pentru metotrexat. Metotrexatul induce mutatii genetice si cromozomiale atat in vitro cat si in vivo. Se presupune ca metotrexatul are efecte mutagene la om.
Toxicitate asupra functiei de reproducere
S-a evidentiat ca utilizarea metotrexatului are efecte teratogene la patru specii de animale (sobolan, soarece, iepure, pisica). Testele efectuate pe maimute Rhesus au evidentiat malformatii care nu sunt similare cu cele de la om.