Methotrexat 100mg/ml, 50ml, Ebewe

Indicatii

Afectiuni maligne cum sunt leucemie limfatica acuta (LLA), limfoame non-Hodgkiniene, cancer de san, coriocarcinom.

Dozaj

Adulti si copii: metotrexatul poate fi administrat intramuscular, intravenos (in bolus sau in perfuzie), intratecal, intraarterial si intraventricular. Dozele se calculeaza in functie de greutatea pacientului sau de suprafata corporala, cu exceptia administrarii intratecale sau intraventriculare, in care doza maxima recomandata este de 15 mg. Dozele trebuie reduse in caz de deficit hematologic, de afectare hepatica sau renala. Dozele mai mari (peste 100 mg) se administreaza, de regula, in perfuzie intravenoasa, pe o perioada de maximum 24 ore. O parte din doza se poate administra prin injectare rapida intravenoasa initiala.

Schemele de dozaj variaza considerabil, in functie de indicatie.

Metotrexatul a fost utilizat cu efecte benefice intr-o gama larga de boli neoplazice, in monoterapie sau in asociere cu alte citotoxice, hormoni, radioterapie sau interventii chirurgicale. Ca urmare, schemele de dozaj variaza considerabil, in functie de utilizarea clinica, mai ales in cazul administrarii a peste 150 mg/m2, caz in care este urmat de administrarea de folinat de calciu, pentru a proteja celulele normale de efectele toxice.

Regimurile de dozaj pentru folinatul de calciu variaza in functie de doza de metotrexat administrata. In general, se administreaza pana la 150 mg, in mai multe prize, in decurs de 12-24 ore, prin injectare intramusculara, administrare intravenoasa in bolus sau in perfuzie sau pe cale orala, urmate de 12-25 mg intramuscular sau intravenos sau de 15 mg (un comprimat) oral, la intervale de 6 ore, in urmatoarele 48 ore. Terapia de protectie este initiata, de obicei, dupa un interval de 8-24 ore de la inceperea administrarii injectabile de metotrexat. In cazul utilizarii dozelor mai mici (sub 100 mg) de metotrexat poate fi suficienta administrarea unui comprimat (15 mg) de folinat de calciu la intervale de 6 ore, timp de 48-72 ore.

Urmatoarele regimuri terapeutice sunt numai exemple. Leucemie:

3,3 mg/m2 in asociere cu alte citostatice, o data pe zi, timp de 4-6 saptamani;

2,5 mg/kg la intervale de 2 saptamani;

30 mg/m2/saptamana, ca terapie de intretinere;

doze mai mari, intre 1 si 12 g/m2 (intravenos la intervale de 1-6 ore) repetate la 1-3 saptamani;

20 mg/m2 in asociere cu alte citotoxice, o data pe saptamana.

Limfoame non-Hodgkiniene:

terapia asociata cuprinde doze intre 500 - 2000 mg/m2, o data pe saptamana sau la intervale de 3 saptamani.

o data pe saptamana, 7 500 mg/m2 intravenos.

Cancer mamar:

40 mg/m2 intravenos in asociere cu alte citostatice in ziua 1, sau 1 si 3, sau 1 si 8, sau de 3 ori pe an.

Coriocarcinom:

15-30 mg pe zi, timp de 5 zile, la intervale de o saptamana sau mai mult.

Contraindicatii

Methotrexat Ebewe nu trebuie utilizat in caz de:

hipersensibilitate la substanta activa – metotrexat sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1,

infectii active severe si/sau existente,

stomatita, ulcer al tractului gastro-intestinal,

disfunctie hepatica semnificativa,

disfunctie renala semnificativa (clearance al creatininei mai mic de 60 ml/min),

afectiuni ale sistemului hematopoietic (de exemplu, dupa radioterapie sau chimioterapie),

imunodeficienta,

consum crescut de alcool etilic,

alaptare (vezi pct. 4.6),

sarcina, cu exceptia situatiei in care exista o indicatie vitala (vezi pct. 4.6).

Atentionari

Metotrexatul poate fi administrat numai sub supravegherea unui medic specialist oncolog cu experienta in chimioterapia antineoplazica.

Avand in vedere posibilitatea unor reactii adverse toxice severe (care pot fi letale) in tratamentul pacientilor cu afectiuni neoplazice, metotrexatul, in special in doze medii si mari, trebuie utilizat numai la pacientii cu afectiuni neoplazice. In tratamentul afectiunilor neoplazice au fost raportate decese in urma administrarii de metotrexat.

In timpul tratamentului cu metotrexat pacientii trebuie monitorizati cu atentie deoarece simptomele de intoxicatie pot fi detectate rapid. Pacientii trebuie informati cu privire la posibilele beneficii si riscuri (incluzand semne si simptome precoce de toxicitate) ale tratamentului cu metotrexat. In plus, pacientii trebuie informati cu privire la necesitatea de a consulta imediat medicul in cazul in care apar simptome de intoxicatie, precum si monitorizarea ulterioara a simptomelor de intoxicatie (incluziv teste de laborator efectuate cu regularitate).

Deoarece nu a fost dovedit beneficiul terapeutic, utilizarea unor scheme de tratament cu doze mari pentru afectiunile neoplazice in afara indicatiilor autorizate, trebuie investigate.

Intreruperea tratamentului cu metotrexat nu determina intotdeauna remisia completa a reactiilor adverse.

La pacientii cu retinere patologica de lichid in tesuturile corpului (“al treilea spatiu de distributie”), precum ascita si revarsat pleural, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al metotrexatului este prelungit. Acestea trebuie eliminate inainte de initierea tratamentului cu metotrexat, daca este posibil, prin punctie.

Stomatita ulcerativa sau diareea, hematemeza, modificarile de culoare neagra in scaun sau urmele de sange in scaun necesita intreruperea tratamentului, in caz contrar poate sa apara enterita hemoragica si decesul prin perforatie intestinala.
In timpul tratamentului cu metotrexat, o prudenta sporita trebuie sa fie exercitata in cazul pacientilor cu diabet zaharat insulino-dependenti, deoarece in cazuri izolate a aparut hepatociroza, fara o crestere a transaminazelor.

La pacientii cu crestere tumorala rapida metotrexat, similar altor medicamente citostatice, poate induce un sindrom de liza tumorala. Masurile adecvate de sustinere si cele farmacologice pot preveni sau reduce aparitia acestor complicatii.

Trebuie sa se ia in considerare afectarea maduvei osoase atunci cand sunt administrate medicamente cu mielotoxicitate cumulativa, inclusiv iradierea maduvei osoase. Acesta poate avea ca rezultat cresterea sensibilitatii maduvei osoase in timpul tratamentului cu metotrexat, cu supresie crescuta a sistemului hematopoietic.

Daca este necesar, in timpul tratamentului pe termen lung cu metotrexat trebuie efectuata biopsia maduvei osoase.

Radioterapia efectuata in timpul utilizarii de metotrexat poate creste riscul de necroza osoasa sau a tesuturilor moi.
La adolescentii si adultii tineri carora li s-a administrat metotrexat in asociere cu citarabina s-au observat cazuri severe de reactii adverse neurologice, care au crescut in intensitate de la cefalee la paralizie, coma si episoade asemanatoare accidentului vascular cerebral.

Se recomanda precautie speciala in cazul administrarii concomitente de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene si metotrexat. In acest caz, in special dupa administrarea unor doze mari de metotrexat, s-au raportat reactii adverse severe, inclusiv deces, mielosupresie severa neasteptata, anemie aplastica si toxicitate gastro-intestinala.

Din cauza efectului sau hepatotoxic, consumul de alcool etilic si medicamente hepatotoxice sau cu potential hepatotoxic trebuie evitat in timpul tratamentului cu metotrexat.

In general numai dupa utilizarea pe termen lung, metotrexatul poate determina hepatita acuta si cronica, posibil hepatotoxicitate letala (fibroza si ciroza). Frecvent au fost observate cresteri acute ale concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice. Acestea sunt de obicei tranzitorii si asimptomatice, si nu exista riscul de hepatopatie ulterioara.

Metotrexatul induce reactivarea hepatitei B sau agravarea hepatitei C, uneori cu potential letal. Unele cazuri de reactivare a hepatitei B au aparut dupa intreruperea tratamentului cu metotrexat. Pentru a evalua din punct de vedere clinic afectiunea hepatica preexistenta la pacientii cu hepatita B si C in antecedente trebuie efectuate teste clinice si de laborator. Ca rezultat, tratamentul cu metotrexat poate fi inadecvat pentru unii pacienti.

La pacientii cu antecedente de iradiere craniana, a fost raportata leucoencefalopatia dupa administrarea intravenoasa de metotrexat. De asemenea, leucoencefalopatia cronica a aparut la pacientii fara antecedente de iradiere craniana, carora li s-au administrat in mod repetat doze mari de metotrexat si folinat de calciu. Exista dovezi care atesta ca asocierea dintre iradierea craniana si utilizarea intratecala de metotrexat creste incidenta leucoencefalopatiei (vezi pct. 4.8).
Dupa administrarea intratecala de metotrexat, pacientii trebuie monitorizati pentru semne de neurotoxicitate (deteriorare a SNC, iritatie meningeala, paralizie tranzitorie sau permanenta, encefalopatie).

In timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat s-a observat un sindrom neurologic acut tranzitor care se poate manifesta prin anomalii comportamentale, simptome senzorio-motorii focale (inclusiv orbire tranzitorie) si reflexe anormale. Cauza exacta este necunoscuta.

Dupa tratamentul cu doze medii de metotrexat administrate intravenos (1 g/m2 suprafata corporala), la copiii si adolescentii cu leucemie limfatica acuta, poate sa apara neurotoxicitatea severa (afectare a sistemului nervos); care se manifesta frecvent prin crize epileptice generalizate sau partiale. La pacientii simptomatici au fost observate leucoencefalopatia si/sau calcificari microangiopatice in investigatii imagistice de diagnostic.

In caz de leucemie limfatica acuta metotrexat poate determina dureri la nivelul abdomenului superior stang (inflamatia capsulei splenice ca urmare a distrugerii celulelor leucemice).

Este necesara precautia speciala la pacientii cu functie pulmonara afectata.

Complicatiile pulmonare, revarsatul pleural, alveolita sau pneumonia, cu simptome precum tuse uscata, febra, tuse, durere toracica, dispnee, hipoxemie si infiltrate in radiografia toracica sau pneumonie nonspecifica, care apar in timpul tratamentului cu metotrexat pot fi semne ale unei posibile afectiuni cu rezultat letal. Biopsia pulmonara a furnizat diferite constatari (de exemplu edem interstitial, infiltrate mononucleare sau granulom necazeificat). Daca sunt suspectate aceste complicatii, tratamentul cu metotrexat trebuie intrerupt imediat si, printre altele, este necesara o investigatie atenta pentru a exclude infectiile si tumorile. Bolile pulmonare induse de metotrexat pot sa apara in mod acut in orice moment al tratamentului, nu au fost intotdeauna complet reversibile si au fost raportate la doze mici de 7,5 mg/saptamana.

In timpul tratamentului cu metotrexat pot sa apara infectiile oportuniste, inclusiv pneumocystis carinii pneumonia, care poate avea un rezultat letal. Daca un pacient are simptome pulmonare trebuie luata in considerare prezenta pneumocystis carinii pneumonia.

Aparitia reactiilor cutanate severe, uneori letale, precum sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica (sindrom Lyell), a fost raportata dupa administrarea unica sau continua de metotrexat.

Riscul de aparitie a unei infectii este crescut in cazul tratamentului cu citostatice dupa vaccinarea cu vaccinuri vii. Prin urmare, vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitata la pacientii tratati cu metotrexat. Exista rapoarte de diseminare a variolei bovine dupa vaccinarea impotriva variolei la pacientii tratati cu metotrexat.

Citostaticele pot reduce formarea anticorpilor dupa vaccinarea impotriva gripei. Din cauza potentialului efect asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate falsifica rezultatele vaccinarii si a testelor (proceduri imunologice pentru inregistrarea reactiei imune). In timpul tratamentului cu metotrexat vaccinurile pot fi ineficiente.

Metotrexatul trebuie utilizat cu precautie speciala la pacientii cu infectii floride. Metotrexat este contraindicat la pacientii cu sindromul imunodeficientei confirmat de teste de laborator.

Aparitia limfoamelor maligne a fost raportata mai putin frecvent in timpul utilizarii dozelor mici de metotrexat; acestea s-au remis in unele cazuri dupa intreruperea tratamentului cu metotrexat si, prin urmare, nu a fost necesar tratamentul cu citostatice. In cazul aparitiei limfoamelor, tratamentul cu metotrexat trebuie oprit si, numai daca limfomul nu se remite, trebuie initiat tratamentul adecvat. O incidenta crescuta de aparitie a limfoamelor in timpul tratamentului cu metotrexat nu a putut fi detectata intr-un studiu efectuat mai recent.

Se recomanda efectuarea urmatoarelor verificari si masuri de siguranta (in special in timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat):

Urmatoarele investigatii trebuie efectuate inainte de initierea tratamentului: hemoleucograma cu formula leucocitara diferentiata, leucocite si trombocite, enzimele hepatice (ALAT [GPT], ASAT [GOT], AP), bilirubina, albumina serica, testul de retentie renala (daca este necesar cu clearance-ul creatininei), teste serologice hepatice (A, B, C), daca este necesar, excluderea tuberculozei, precum si radiografia toracica. Testele functionale pulmonare pot fi benefice daca se suspecteaza o boala pulmonara sau daca exista valori de referinta relevante de la prima examinare.

Este necesara monitorizarea regulata a concentratiilor serice de metotrexat, in functie de doza sau de protocolul de tratament utilizat, in special in timpul si dupa tratamentul cu doze mari de metotrexat (vezi pct. 4.9). Astfel, toxicitatea si mortalitatea pot fi reduse considerabil.

Pacientii care prezinta revarsat pleural, ascita, ocluzie a tractului gastro-intestinal, care au utilizat anterior cisplatin, cei deshidratati, cu pH urinar scazut sau insuficienta renala, prezinta riscul de a avea concentratii plasmatice crescute de metotrexat sau intarziere in scaderea concentratiilor plasmatice de metotrexat; acestea trebuie monitorizate cu strictete.

Unii pacienti pot prezenta o eliminare intarziata a metotrexatului. Este important ca acesti pacienti sa fie identificati in 48 de ore, deoarece in caz contrar toxicitatea metotrexatului poate fi ireversibila.

Tratamentul de sustinere cu folinat de calciu trebuie initiat dupa tratamentul cu metotrexat, incepand cu doza de 100 mg/m2 suprafata corporala. In functie de doza si durata perfuzarii cu metotrexat, sunt necesare diferite doze de folinat de calciu pentru a proteja tesutul de reactiile adverse toxice severe.

O doza adecvata de folinat de calciu trebuie administrata in decurs de 42-48 ore dupa tratamentul cu metotrexat. Concentratiile plasmatice de metotrexat trebuie monitorizate cel putin 24, 48 si 72 ore si continuu daca este necesar, pentru a determina cat timp trebuie administrat folinatul de calciu.

In timpul tratamentului cu metotrexat hemoleucograma, incluzand numarul trombocitelor si leucocitelor, trebuie monitorizata continuu (zilnic, pana la o data pe saptamana).

Inainte de terapia asociata, incluzand metotrexat administrat in doze mari, numarul de leucocite si trombocite trebuie sa fie peste valorile minime mentionate in protocolul tratamentului (leucocite 1000 - 1500/µl, trombocite 50000 - 100000/µl).

In general, leucopenia si trombocitopenia apar dupa 4 pana la 14 zile de la administrarea de metotrexat. A doua faza leucopenica apare rar, dupa 12 pana la 21 de zile de la utilizarea de metotrexat. In tratamentul bolilor neoplazice, tratamentul cu metotrexat trebuie continuat numai daca beneficiile posibile depasesc riscurile de mielosupresie severa.

Primele semne ale acestor complicatii care pot pune viata in pericol sunt: febra, durere in gat, ulceratii ale mucoasei bucale, simptome asemanatoare gripei, epuizare accentuata, epistaxis si hemoragie la nivelul pielii.

In special in timpul tratamentului de lunga durata, la pacientii varstnici a fost raportata anemia megaloblastica.

Testele functionale hepatice si renale, precum si sumarul de urina trebuie efectuate la intervale regulate.

Cresteri tranzitorii ale transaminazelor de pana la de 2-3 ori limita superiara a normalului sunt observate la 13-20% dintre pacientii tratati cu metotrexat. De obicei, acesta nu este un motiv de a schimba schema terapeutica. Cu toate acestea, persistenta unor modificari ale nivelului enzimelor hepatice si/sau scaderea albuminei serice poate fi un semn de hepatotoxicitate severa. In cazul in care concentratiile plasmatice ale enzimelor hepatice continua sa creasca, trebuie luata in considerare reducerea dozei sau intreruperea tratamentului. La pacientii cu afectiuni hepatice existente de o perioada lunga de timp, tratamentul cu metotrexat trebuie intrerupt in orice caz. Evaluarile nivelului enzimelor hepatice nu permit nicio predictie a dezvoltarii hepatotoxicitatii morfologice. Chiar si in cazul in care valorile transaminazelor sunt in limite normale, fibroza hepatica identificata histologic sau, mai rar, hepatociroza poate fi prezenta. Daca concentratiile plasmatice ale enzimelor hepatice continua sa cresca trebuie luata in considerare reducerea dozei sau intreruperea tratamentului.

Din cauza utilizarii metotrexatului, disfunctia renala se poate exacerba.

Se recomanda monitorizarea creatininei, a ureei si a electrolitilor in zilele 2 si 3, in special in timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat, cu scopul de a diagnostica precoce o tulburare de eliminare a metotrexatului.

Tratamentul cu metotrexat poate determina insuficienta renala acuta cu oligurie/anurie si cresterea valorilor creatininei. Aceasta poate fi atribuita cu precipitarea metotrexatului si a metabolitilor sai in tubulii renali.

Daca exista dovezi de afectare a functiei renale (de exemplu efecte secundare grave ale tratamentului anterior cu metotrexat sau obstructie urinara) decizia de administrare a metotrexatului se va lua pe baza valorilor clearance-ului creatininei. Tratamentul cu doze mari de metotrexat trebuie initiat numai daca valorile creatininei si a clearance-ului creatininei sunt in limite normale. Deoarece metotrexatul este eliminat predominant pe cale renala, in caz de afectare renala este anticipata eliminarea intarziata, asociata cu reactii adverse severe. Daca valoarea creatininei este crescuta, doza trebuie redusa; pentru valorile creatininei serice mai mari de 2 mg/dl nu trebuie initiat tratamentul cu metotrexat. In prezenta unei afectari renale preexistente (de exemplu la varstnici) monitorizarea trebuie efectuata mai frecvent. Acesta se aplica atunci cand sunt administrate si alte medicamente care pot afecta eliminarea metotrexatului, determina nefrotoxicitate (de exemplu antireumatice nesteroidiene) sau conduc la afectiuni hematopoietice.

Eliminarea urinara si valoarea pH-ului urinar trebuie monitorizate in timpul perfuziei cu metotrexat. Pentru a reduce toxicitatea renala si profilaxia insuficientei renale, in timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat, este absolut necesara infuzia intravenoasa de lichide si alcalinizarea urinei (pH urinar 7).

Conditiile care determina deshidratarea, precum varsatura, diareea, stomatita, pot creste toxicitatea metotrexatului datorita concentratiilor plasmatice crescute. In aceste cazuri utilizarea de metotrexat trebuie intrerupta pana la remiterea simptomelor.

Cavitatea orala si faringele trebuie inspectate zilnic pentru modificari ale mucoasei.

Monitorizarea stricta a pacientului este necesara in caz de radioterapie in doze mari in antecedente, stare generala alterata, adolescenti sau varstnici.

Pot fi necesare verificari mai frecvente la initierea tratamentului, la modificarea dozei sau in prezenta unor evenimente care implica un risc mare de crestere a concentratiilor plasmatice de metotrexat (de exemplu dehidratare, insuficienta renala, administrarea suplimentara sau crescuta de medicamente concomitente, precum antireumaticele nesteroidiene).

Utilizarea la copii

Se recomanda precautie speciala in timpul administrarii de metotrexat la copii. Tratamentul trebuie ghidat de protocoale de tratament dezvoltate special pentru copii.

La pacientii copii cu leucemie limfatica acuta, neurotoxicitatea severa poate sa apara dupa tratamentul cu doze medii de metotrexat administrate intravenos (1 g/m2 suprafata corporala), care frecvent se manifesta prin crize epileptice generalizate sau partiale.

Leucoencefalopatia si/sau calcificarile microangiopatice au fost de obicei observate la pacientii simptomatici in investigatiile imagistice de diagnostic.

Utilizarea la pacientii varstnici

De asemenea, precautia speciala se recomanda la pacientii varstnici. Pacientii trebuie examinati la intervale scurte de timp pentru semne precoce de toxicitate. Farmacologia clinica a metotrexatului la varstnici nu a fost complet investigata. Doza de metotrexat trebuie ajustata in cazul functiilor hepatice si renale reduse din cauza varstei inaintate. Pentru pacientii varstnici (cu varsta peste 55 ani) au fost elaborate protocoalele de tratament modificate partial, de exemplu pentru tratamentul leucemiei limfatice acute.

Utilizarea la barbati

Metotrexatul poate fi genotoxic. Prin urmare, barbatii tratati cu metotrexat sunt sfatuiti sa nu conceapa un copil in timpul tratamentului si timp de 6 saptamani dupa. Deoarece tratamentul cu metotrexat poate determina afectiuni severe si posibil ireversibile a spermatogenezei, barbatii sunt sfatuiti sa ceara consiliere medicala pentru posibilitatea de conservare a spermei inainte de initierea tratamentului.

Contine sodiu.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni

Anestezicele pe baza de oxid nitric potenteaza efectul metotrexatului asupra metabolismului acidului folic si determina mielosupresie si stomatita severe si imprevizibile. Acest efect poate fi redus prin administrarea de folinat de calciu. L-asparaginaza antagonizeaza efectele metotrexatului in timpul administrarii concomitente. Colestiramina poate creste eliminarea non-renala a metotrexatului prin intreruperea circulatiei enterohepatice.
Administrarea concomitenta de concentrate eritrocitare si metotrexat necesita o monitorizare speciala a pacientului. La pacientii carora li se administreaza transfuzii de sange dupa perfuzii cu metotrexat cu durata de peste 24 ore, poate sa apara toxicitatea crescuta ca urmare a concentratiilor plasmatice mari prelungite de metotrexat.

Medicamentele care cauzeaza deficit de acid folic si/sau reducerea secretiei tubulare, precum sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol, au determinat cazuri rare de toxicitate crescuta (mielosupresie) a metotrexatului in timpul tratamentului concomitent. Ca urmare, este necesara precautia speciala in deficitul de acid folic deja existent deoarece acesta poate determina cresterea toxicitatii cu metotrexat.

Pe de alta parte, administrarea concomitenta de medicamente cu vitamine care contin acid folic sau derivati ai acestuia pot afecta eficacitatea metotrexatului. Folinatul de calciu administrat in doze mari poate reduce eficacitatea metotrexatului administrat intratecal.

Hepatotoxicitatea poate fi crescuta in timpul consumului regulat de alcool etilic sau de medicamente hepatotoxice, de exemplu azatioprina, leflunomida, retinoizi (de exemplu etretinat), sulfasalazina. Pacientii care trebuie sa utilizeze si medicamente hepatotoxice trebuie monitorizati cu atentie.

In cazuri izolate, corticosteroizii administrati concomitent cu metotrexat determina herpes zoster diseminat si nevralgie postherpetica.

Utilizarea asociata de metotrexat si leflunomida poate creste riscul de pancitopenie (reducerea severa a tuturor celulelor sanguine).

Utilizarea concomitenta de mercaptopurina si metotrexat poate creste concentratiile plasmatice de mercaptopurina, probabil datorita inhibarii metabolizarii mercaptopurinei, astfel fiind necesara ajustarea dozei in timpul tratamentului asociat.

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) nu trebuie administrate inainte sau in timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat. Administrarea concomitenta de AINS si metotrexat determina concentratii plasmatice crescute si persistente de metotrexat, rezultand decesul datorita toxicitatii hematologice si gastro-intestinale severe.
In studiile clinice efectuate la animale, AINS, inclusiv acid salicilic, au determinat o reducere a secretiei tubulare de metotrexat si, in consecinta, au amplificat efectele toxice ale acestuia. Prin urmare, AINS si dozele mici de metotrexat trebuie asociate numai cu atentie deosebita.

Antibioticele orale, precum tetraciclinele, cloramfenicolul si antibioticele neabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbtia intestinala a metotrexatului sau pot influenta circulatia enterohepatica prin inhibarea florei intestinale sau prin supresia metabolismului bacterian.
In cazuri individuale, penicilinele si sulfonamidele pot reduce clearance-ul renal al metotrexatului, astfel incat pot aparea concentratii plasmatice crescute de metotrexat in mod concomitent cu toxicitate hematologica si gastrointestinala.

Secretia tubulara renala este redusa de ciprofloxacina; utilizarea asociata cu metotrexat trebuie monitorizata cu atentie.

La pacientii cu leucemie limfocitara acuta s-a observat o reducere a concentratiilor plasmatice de fenitoina in timpul tratamentului de inductie care, in plus fata de prednison, vincristina si 6- mercaptopurina, au utilizat, de asemenea, metotrexat in doze mari si folinat de calciu.

Utilizarea concomitenta de primetamina sau co-trimoxazol si metotrexat poate determina pancitopenie, posibil prin inhibarea dihidrofolat reductazei datorita asocierii (a se vedea mai jos interactiunile dintre sulfonamide si metotrexat).

Administrarea de procarbazina in timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat creste riscul de insuficienta renala.

Administrarea concomitenta de inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) poate determina intarzierea sau inhibarea eliminarii renale, astfel determinand o crestere indirecta a dozei.

Utilizarea asociata a inhibitorilor pompei de protoni cu doze mari de metotrexat trebuie evitata daca este posibil si se recomanda prudenta deosebita la pacientii cu insuficienta renala.

Pacientii tratati concomitent cu retinoizi, de exemplu etretinat, si metotrexat trebuie monitorizati cu atentie pentru o posibila hepatotoxicitate crescuta.

Radioterapia efectuata in timpul utilizarii de metotrexat poate creste riscul de necroza a tesutului moale sau necroza osoasa.

Utilizarea concomitenta de metotrexat si citarabina poate creste riscul de reactii adverse neurologice severe, variind de la cefalee la paralizie, coma si episoade asemanatoare accidentului vascular cerebral.

Metotrexatul poate reduce clearance-ul teofilinei. Prin urmare, concentratiile sanguine ale teofilinei trebuie monitorizate regulat in cazul administrarii concomitente cu metotrexat.

Urmatoarele medicamente pot determina o toxicitate crescuta a metotrexatului ca urmare a deplasarii metotrexatului de proteinele plasmatice: derivati de amidopirina, acid para-aminobenzoic, barbiturice, doxorubicina, contraceptive orale, fenilbutazona, fenitoina, probenecid, salicilati, sulfonamide, tetracicline si tranchilizante. Aceste medicamente cresc disponibilitatea biologica a metotrexatului (crestere indirecta a dozei) si pot creste toxicitatea. Prin urmare, utilizarea concomitenta de metotrexat trebuie monitorizata cu atentie.

Urmatoarele medicamente pot reduce secretia tubulara si, in consecinta, creste toxicitatea metotrexatului, in special la doze mici: acid para-aminohipuric, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, probenecid, salicilati, sulfonamide si alti acizi organici slabi. Prin urmare, utilizarea concomitenta de metotrexat trebuie monitorizata cu atentie.

Nefrotoxicitatea poate fi crescuta in asociere cu doze mari de metotrexat, cu potential nefrotoxic (de exemplu cisplatina).

In timpul tratamentului cu medicamente care prezinta posibile reactii adverse asupra maduvei osoase (de exemplu derivati de amidopirina, cloramfenicol, fenitoina, pirimetamina, sulfonamide, trimetropim-sulfametoxazol, citostatice) trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie a afectiunilor hematopoietice profunde ca urmare a tratamentului cu metotrexat.

Sarcina

Sarcina
Metotrexatul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, deoarece exista date care atesta riscul teratogenic la

om (craniofacial, cardiovascular si malformatii ale extremitatilor).

La femeile aflate la varsta fertila, inainte de initierea tratamentului trebuie exclusa cu certitudine prezenta sarcinii folosind mijloace adecvate, cum sunt testele de sarcina.

Deoarece femeile nu trebuie sa ramana gravide in timpul si trei luni dupa intreruperea tratamentului cu metotrexat, trebuie initiata o forma eficienta de contraceptie.

Daca totusi apare o sarcina in aceasta perioada sau daca tratamentul este esential, trebuie sa se acorde consiliere medicala cu privire la riscul efectelor daunatoare asupra copilului, iar tratamentul trebuie initiat numai daca beneficiile depasesc riscurile pentru fat.

Deoarece metotrexat poate fi mutagenic, barbatii si femeile trebuie sa utilizeze o forma eficienta de contraceptie in timpul si dupa tratament. Daca un barbat sau o femeie doreste sa conceapa unui copil, acestia sunt sfatuiti sa se adreseze unui centru de consiliere genetica, daca este posibil inainte de inceperea tratamentului.

Alaptarea

Intrucat metotrexatul trece in laptele matern, tratamentul este contraindicat in perioada de alaptare. Daca tratamentul cu metotrexat este esential in timpul alaptarii, alaptarea trebuie intrerupta (vezi pct. 4.3).

Condus auto

Deoarece in timpul tratamentului cu metotrexat pot aparea reactii ale sistemului nervos central, precum fatigabilitate si vertij, capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje pot fi afectate in cazuri izolate. In asociere cu alcoolul etilic aceste reactii pot creste in intensitate.

Reactii adverse

Incidenta si severitatea reactiilor adverse sunt de obicei dependente de doza, modul de utilizare si durata tratamentului cu metotrexat. Deoarece reactiile adverse pot sa apara si la administrarea de doze mici, in orice moment al tratamentului, monitorizarea regulata de catre medicul curant este indispensabila la intervale scurte de timp. Majoritatea reactiilor adverse sunt reversibile daca sunt diagnosticate din timp. Cu toate acestea, in cazuri foarte rare, unele dintre reactiile adverse severe mentionate mai jos pot avea ca rezultat moarte subita.

Daca este necesar, in cazul in care apar reactii adverse, doza trebuie redusa in functie de severitate si intensitate, sau tratamentul trebuie intrerupt si initiate masuri adecvate (vezi pct. 4.9). Daca se reia tratamentul cu metotrexat, acesta trebuie continuat cu precautie prin evaluarea necesitatii tratamentului si cu atentie sporita pentru posibilitatea aparitiei toxicitatii.

Mielosupresia si mucozita sunt, de obicei, efectele toxice care limiteaza doza. Severitatea depinde de doza, modul si durata utilizarii metotrexatului. Mucozita apare dupa aproximativ 3-7 zile de la utilizarea de metotrexat, leucopenia si trombocitopenia apar dupa 4-14 zile de la utilizarea de metotrexat. Mielosupresia si mucozita sunt in general reversibile in decurs de 14 zile la pacientii cu mecanisme de eliminare normale.

Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt trombocitopenie, leucopenie, stomatita, durere abdominala, anorexie, greata, si varsaturi (in special dupa primele 24-48 de ore de la administrarea de metotrexat), clearance al creatininei scazut, precum si cresterea concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), fosfatazei alcaline si bilirubinei.

Reactiile adverse se evalueaza in functie de urmatoarele frecvente:

Foarte frecvente: mai mare sau egal cu 1/10

Frecvente: mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10

Mai putin frecvente: mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100

Rare: mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000

Foarte rare: mai putin de 1/10000

Cu frecventa necunoscuta: nu poate fi estimata din datele disponibile

Infectii si infestari

Frecvente: herpes zoster

Mai putin frecvente: infectii oportuniste care, in unele cazuri, pot fi fatale, incluzand pneumonie

Rare: sepsis

Foarte rare: nocardioza, histoplasmoza, micoza criptococica, hepatita cu virus herpes simplex, herpes simplex diseminat, sepsis cu rezultat letal, infectii cu citomegalovirus (pneumonie)

Tumori benigne, maligne si nespecificate

Mai putin frecvente: limfoame maligne (vezi pct. 4.4)

Foarte rare: sindrom de liza tumorala

Tulburari hematologice si limfatice

Foarte frecvente: trombocitopenie, leucopenie

Frecvente: anemie cu evolutie la pancitopenie, mielosupresie cu evolutie la agranulocitoza

Rare: anemie megaloblastica

Foarte rare: anemie aplastica, eozinofilie, neutropenie, limfadenopatie si tulburari limfoproliferative

Tulburari ale sistemului imunitar

Mai putin frecvente: reactii alergice, soc anafilactic, vasculita alergica, febra, imunosupresie

Foarte rare: hipogamaglobulinemie

Tulburari metabolice si de nutritie

Mai putin frecvente: diabet zaharat

Tulburari psihice

Mai putin frecvente: depresie

Rare: modificari de comportament, tulburari tranzitorii de perceptie

Tulburari ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee, fatigabilitate, somnolenta, parestezii

Mai putin frecvente: convulsii, encefalopatie/leucoencefalopatie (in cazul utilizarii parenterale), hemipareza, vertij, confuzie

Rare: pareza, tulburari de vorbire, inclusiv dizartrie si afazie, mielopatie

Foarte rare: perceptie sensoriala craniana neobisnuita, miastenie, dureri ale extremitatilor, disgeuzie, meningita aseptica acuta, cu meningism

Cu frecventa necunoscuta: cresterea presiunii lichidului cefalorahidian dupa administrarea intratecala

Administrarea intravenoasa a metotrexatului poate cauza, de asemenea, encefalita acuta si encefalopatie acuta, ducand la deces.

Tulburari oculare

Rare: disopie (vedere incetosata, vedere intunecata), disopie severa de etiologie necunoscuta

Foarte rare: edem periobital, blefarita, epifora si fotofobie, conjunctivita, orbire tranzitorie, pierderea vederii

Tulburari cardiace

Rare: hipotensiune arteriala

Foarte rare: efuziune pericardica, tamponada pericardica, pericardita

Tulburari vasculare

Mai putin frecvente: vasculita (ca simptom toxic sever)

Rare: evenimente tromboembolice (inclusiv tromboza arteriala, tromboza cerebrala, tromboflebita, tromboza venoasa profunda, tromboza venoasa retiniana si embolie pulmonara)

Tulburari respiratorii, toracice si mediastiale
Frecvente: complicatii pulmonare, pe baza de pneumonie interstitiala, alveolita care pot duse la deces (vezi pct. 4.4)

Mai putin frecvente: fibroza plumonara, revarsat pleural

Rare: faringita

Foarte rare: boala pulmonara obstructiva cronica, astm bronsic-reactii asemanatoare cu tusea, dispnee si rezultat patologic la testele functionale pulmonare, pneumonie cu pneumocystis carinii

Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente: stomatita, durere abdominala, anorexie, greata, varsaturi (in special in primele 24-48 de ore dupa administrarea de metotrexat)

Frecvente: diaree

Mai putin frecvente: ulcer si hemoragie gastro-intestinala, pancreatita

Rare: enterita, gingivita, melena

Foarte rare: hematemeza

Cu frecventa necunoscuta: peritonita non-infectioasa

Tulburari hepatobiliare
Foarte frecvente: cresterea concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), fosfataza alcalina si bilirubina)

Mai putin frecvente: metamorfoza grasa a ficatului, fibroza hepatica cronica si hepatociroza, scaderea albuminei serice

Rare: hepatotoxicitate, hepatita acuta

Foarte rare: reactivarea hepatitei cronice, necroza hepatica acuta, insuficienta hepatica

Cu frecventa necunoscuta: reactivarea hepatitei B, agravarea hepatitei C

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: exantem, eritem, prurit

Mai putin frecvente: alopecie, sindrom Stevens Johnson, necroliza epidermica toxica (sindrom Lyell), eruptie cutanata herpetiforma, fotosensibilitate, urticarie, pigmentare crescuta a pielii, tulburare a vindecarii ranilor

Rare: acnee, ulceratii ale pielii, echimoze, eritem polimorf, noduloza, eroziuni dureroase ale placilor psoriazice, pigmentare crescuta a unghiilor, onicoliza, crestere a nodulilor reumatoizi

Foarte rare: furunculoza, telangiectazie, paronichie acuta

Leziunile psoriazice pot exacerba din cauza radiatiei UV din timpul tratamentului concomitant cu metotrexat. Dermatita si arsurile solare cauzate de radiatii pot sa reapara in timpul utilizarii de metotrexat (numite radiatii de recall).

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente: artralgie/mialgie, osteoporoza

Rare: fracturi ca urmare a efortului

Tulburari renale si ale cailor urinare

Foarte frecvente: clearance de creatinina redus

Mai putin frecvente: neuropatie severa, insuficienta renala, cistita cu ulceratii, tulburari de mictiune, disurie, oligurie, anurie

Rare: hiperuricemie, uree si concentratii plasmatice crescute ale creatininei

Foarte rare: azotemir, hematurie, proteinurie

Sarcina, perioada puerperala si perinatala Mai putin frecvente: deformari congenitale fetale Rare: avort

Foarte rare: moarte fetala

Tulburari ale aparatului genital si sanului

Mai putin frecvente: ulceratii si inflamatii vaginale

Rare: tulburari menstruale

Foarte rare: afectarea ovogenezei/spermatogenezei, impotenta, infertilitate, pierderea libidoului, oligospermie tranzitorie, scurgeri vaginale, tulburari ale menstruatiei, ginecomastie

Reactii adverse in timpul utilizarii intratecale de metotrexat
Toxicitatea SNC care apare dupa administrarea intratecala de metotrexat se poate manifesta prin diferite modalitati:

Arahnoidita chimica acuta (inflamatia membranei arahnoida) care se manifesta prin cefalee, dorsalgie, rigiditate a gatului si febra

Mielopatie subcutanata, caracterizata prin parapareza/paraplegie (care implica una sau mai multe radacini ale nervului spinal)

Leucoencefalopatie cronica care se manifesta prin confuzie, iritabilitate, somnolenta, ataxie, dementa, convulsii si coma. Aceasta toxicitate a SNC poate progresa, determinand deces.

Exista dovezi ca utilizarea concomitenta a radiatiei craniene si administrarea intratecala de metotrexat creste frecventa leucoencefalopatiei. Dupa administrarea intratecala de metotrexat trebuie verificate cu atentie semnele de neurotoxicitate (iritatie meningeala, paralizie tranzitorie sau permanenta, encefalopatie).

De asemenea, administrarea intratecala si intravenoasa de metotrexat poate determina encefalita acuta si encefalopatie acuta cu rezultat letal.

Exista rapoarte de pacienti cu limfom periventricular al SNC care determina hernie cerebrala dupa tratamentul intratecal cu metotrexat.

Reactii adverse in timpul utilizarii intramusculare de metotrexat
Dupa utilizarea intramusculara de metotrexat pot aparea reactii adverse locale (senzatie de arsura) sau afectiuni (formarea de abcese sterile, distrugerea tesutului gras) la nivelul locului de injectare.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

Tratament de urgenta, simptome si antidot Simptomele supradozajului:

Experienta dupa punerea pe piata a aratat ca supradozajul cu metotrexat a aparut, in general, dupa utilizarea pe cale orala dar si dupa administrarea intravenoasa, intramusculara, respectiv intratecala. In rapoartele privind supradozajul aparut in urma administrarii pe cale orala, doza saptamanala a fost administrata inadecvat zilnic (ca doza totala sau divizata in mai multe doze unice).

Simptomele supradozajului cu administrare orala sau intravenoasa a afectat in principal sistemul hematopoietic si gastro-intestinal. Au aparut, de exemplu, leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, mielosupresia, mucozita, stomatita, ulcerul in cavitatea bucala, greata, varsaturile, precum si ulceratii si hemoragii gastro-intestinale. In unele cazuri nu au existat semne de intoxicatie. Ca rezultat al supradozajului exista rapoarte care au implicat decese. In aceste cazuri s-au raportat sepsis, soc septic, insuficienta renala si anemie aplastica.

In urma supradozajului intratecal, simptomele SNC apar asociate cu cefalee, greata si varsaturi, convulsii si crampe si encefalopatie toxica acuta. In unele cazuri nu s-au observat simptome. In alte cazuri supradozajul intratecal a avut o evolutie letala; s-a raportat hernia cerebrala in asociere cu presiune intracraniana crescuta si encefalopatie toxica acuta.

Masuri terapeutice in caz de supradozaj

Pentru prevenirea si tratamentul reactiilor adverse toxice, folinatul de calciu este disponibil ca antidot specific.

Prevenirea

In urma administrarii unei doze de metotrexat incepand cu 100 mg/m2 trebuie administrat folinat de calciu. Pentru doza si durata utilizarii folinatului de calciu ca antidot, va rugam sa consultati literatura de specialitate.

Tratament

Tratamentul simptomelor de intoxicatie cu doze mici de metotrexat (doza unica mai mica de 100 mg/m2 suprafata corporala) poate fi atribuit cu deficitul de acid tetrahidrofolic: se administreaza imediat i.v. sau i.m. folinat de calciu 6-12 mg, cu administrare repetata a aceleiasi doze (cel putin 4 ori), la intervale de 3-6 ore.

In cazul eliminarii intarziate de metotrexat in timpul tratamentului cu doze medii si mari, pentru utilizarea folinatului de calciu va rugam sa consultati literatura de specialitate.

Eficacitatea folinatului de calciu scade odata cu cresterea intervalului dintre administrarea metotrexatului si utilizarea folinatului de calciu. Pentru a determina doza si durata administrarii de folinat de calciu, este necesara monitorizarea concentratiilor plasmatice de metotrexat.

In cazul unui supradozaj masiv, pentru a evita precipitarea metotrexatului si a metabolitilor sai in tubulii renali, este necesara hidratarea si alcalinizarea urinei.

Daca intoxicatia este cauzata de o eliminare intarziata (concentratii plasmatice de metotrexat!), de exemplu ca rezultat al insuficientei renale acute, pot fi luate in considerare hemodializa si/sau hemoperfuzia. Nici hemodializa standard, nici dializa peritoneala nu au imbunatatit eliminarea metotrexatului. Un clearance eficient pentru metotrexat a fost realizat prin hemodializa acuta, intermitenta cu o dializa cu flux mare.

Supradozajul accidental intratecal poate solicita masuri sistemice intensive:

Administarea sistemica – nu intratecala! – de folinat de calciu, diureza alcalina, drenaj rapid al lichidului cefalorahidian si perfuzie ventriculo-lombara.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antimetaboliti, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA01.

Metotrexatul, un derivat al acidului folic, apartine clasei de agenti citotoxici cunoscuta sub denumirea de antimetaboliti. El actioneaza in special in faza “S” a diviziunii celulare, prin inhibarea competitiva a enzimei dihidrofolat-reductaza, prevenind astfel reducerea dihidrofolatului la tetrahidrofolat, etapa necesara in procesul de sinteza a ADN si in replicarea celulara. Tesuturile cu proliferare activa, cum sunt celulele maligne, maduva osoasa, celulele fetale, mucoasa oro-faringiana si intestinala si celulele vezicii urinare sunt, in general, mai sensibile la efectul metotrexatului. Cand proliferarea celulara din tesuturile maligne este mai intensa decat in tesuturile normale, metotrexatului poate diminua cresterea maligna, fara leziuni ireversibile pe tesuturile normale.

Proprietati farmacocinetice

Metotrexatul este, in general, absorbit complet dupa administrare parenterala. Concentratia plasmatica maxima se atinge la 30-60 minute dupa administrarea intramusculara. Dupa administrare intravenoasa, volumul initial de distributie este de aproximativ 0,18 l/kg (18% din greutatea corporala), iar volumul de distributie la starea de echilibru este de aproximativ 0,4-0,8 l/kg (40-80% din greutatea corporala). Metotrexatul intra in competitie cu folatii redusi in cadrul procesului de transport activ, mediat de un singur transportor si desfasurat la nivelul membranelor celulare. La concentratii plasmatice de peste 100 μM, difuzia pasiva devine calea principala prin care se ating concentratii intracelulare eficace. In plasma, metotrexatul este legat de proteine in proportie de aproximativ 50%.

Dupa administrarea orala sau parenterala, metotrexatul nu traverseaza bariera hemato-encefalica in cantitati terapeutice. Concentratii mari de medicament in lichidul cefalo-rahidian pot fi obtinute prin administrare intratecala.

Metotrexatul este acumulat reversibil in exsudatele pleurale si ascita, motiv pentru care eliminarea lui din organism poate fi prelungita semnificativ (vezi si pct. 4.4).

Metotrexatul este metabolizat predominant sub trei forme: 7-hidroxi-metotrexatul este produs de aldehid-oxidaza hepatica, mai ales dupa administrarea perfuzabila de doze mari; desi are o afinitate de 200 ori mai mica pentru dihidrofolat-reductaza, poate juca un rol in captarea celulara a metotrexatului, in poliglutamilarea si inhibarea sintezei ADN. Acidul 2,4-diamino-N-metilpteroic (DAMPA) este produs de o carboxipeptidaza bacteriana enterica. Dupa administrarea intravenoasa de metotrexat, DAMPA reprezinta numai 6% din metabolitii decelati in urina. Poliglutamilarea metotrexatului duce la acumularea intracelulara a medicamentului, care nu este in echilibru cu concentratia extracelulara de metotrexat. Datorita competitiei dintre metotrexat si folatii naturali pentru ocuparea situsului activ al poliglutamil-sintetazei, un nivel intracelular ridicat de metotrexat va duce la cresterea sintezei de metotrexatpoliglutamat, accentuand efectul citotoxic al medicamentului.

S-a observat ca timpul de injumatatire terminal al metotrexatului este de aproximativ 3-10 ore pentru pacientii ce primesc tratament pentru psoriazis sau poliartrita reumatoida sau doze mici antineoplazice (sub 30 mg/m2). La pacientii care primesc doze mari de metotrexat, timpul de injumatatire terminal este de 8-15 ore. Excretia renala este principala cale de eliminare, fiind dependenta de doza si de calea de administrare. In cazul administrarii intravenoase, 80-90% din doza administrata este excretata neschimbata in urina, in decurs de 24 ore. Are loc si o excretie biliara limitata, ce reprezinta pana la 10% din doza administrata. Se presupune ca exista un circuit entero-hepatic al metotrexatului.

Date preclinice de siguranta

Metotrexatul actioneaza in special pe tesuturile proliferative.

Toxicitatea asupra functiei de reproducere: metotrexatul poate induce efecte teratogene si embrioletale la mai multe specii, la doze netoxice pentru mama.

Studiile de carcinogenitate efectuate la animale, au demonstrat ca metotrexatul nu are potential carcinogen. Desi s-a constatat ca produce modificari cromozomiale ale celulelor somatice animale si ale celulelor maduvei osoase umane, aceste efecte sunt tranzitorii si reversibile. Datele obtinute de la pacientii tratati cu metotrexat sunt insuficiente pentru evaluarea unui eventual risc carcinogen crescut.

Mutagenitate: testele in vitro si in vivo la mamifere au dovedit ca metotrexatul este genotoxic.