Indicatii
Meaxin este indicat pentru tratamentul
- pacientilor copii si adolescenti diagnosticati recent cu leucemie granulocitara cronica (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de maduva osoasa nu este considerat un tratament de prima linie;
- pacientilor copii si adolescenti cu LGC Ph+ in faza cronica dupa esecul tratamentului cu interferon-alfa sau cu LGC Ph+ in faza accelerata sau in criza blastica;
- pacientilor adulti cu LGC Ph+ in criza blastica.
- pacientilor adulti, adolescenti si copii diagnosticati recent cu leucemie limfoblastica acuta cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
- pacientilor adulti cu LLA Ph+ recidivanta sau refractara, in monoterapie.
- pacientilor adulti cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinarilor genei receptorului factorului de crestere derivat din trombocit (PDGF-R).
- pacientilor adulti cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) si/sau leucemie eozinofilica cronica (LEC) cu recombinare a FIP1L1-PDGF-Rα.
Nu a fost determinat efectul Meaxin asupra rezultatului unui transplant medular. Meaxin este indicat pentru:
- tratamentul pacientilor adulti cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile si/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
- tratamentul adjuvant al pacientilor adulti cu risc semnificativ de recidiva in urma rezectiei tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacientilor cu risc mic sau foarte mic de recidiva nu trebuie sa li se administreze tratament adjuvant.
- tratamentul pacientilor adulti cu protuberante dermatofibrosarcomatoare (PDFS) inoperabile si pacientilor adulti cu PDFS recidivante si/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
La pacientii adulti, adolescenti si copii, eficacitatea imatinibului se bazeaza pe ratele totale de raspuns hematologice si citogenice si supravietuirea fara progresia bolii in LGC, ratele de raspuns hematologice si citogenetice in LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de raspuns hematologice in SHE/LEC si ratele obiective de raspuns ale pacientilor adulti cu PDFS si GIST inoperabile si/sau metastatice, precum si pe supravietuirea fara recidiva in cazul GIST cu tratament adjuvant. La pacientii cu MDS/MPD asociate recombinarilor genei PDGF-R, experienta utilizarii imatinibului este foarte limitata (vezi pct. 5.1). Nu exista studii clinice controlate care sa demonstreze un beneficiu clinic sau cresterea duratei de viata pentru aceste boli.
Dozaj
Doze
Tratamentul trebuie initiat de un medic specializat in tratamentul pacientilor cu afectiuni hematologice maligne si sarcoame maligne, dupa cum este adecvat.
Pentru doze de 400 mg si mai mari (vezi recomandarile de doze de mai jos) este disponibil comprimatul de 400 mg (care nu poate fi divizat in doze egale).
Pentru alte doze decat cele de 400 mg si 800 mg (vezi recomandarile de doze de mai jos) este disponibil comprimatul de 100 mg, care poate fi divizat in doze egale.
Doza prescrisa trebuie administrata oral, in timpul mesei, cu un pahar mare de apa, pentru a reduce riscul iritatiilor gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o data pe zi, in timp ce doza zilnica de 800 mg trebuie administrata divizat, adica 400 mg de doua ori pe zi, dimineata si seara.
Pentru pacientii care nu pot inghiti comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate intr-un pahar cu apa plata sau suc de mere. Numarul necesar de comprimate trebuie introdus intr-un volum adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg si 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) si se agita cu o lingura. Suspensia obtinuta trebuie administrata imediat dupa dispersia comprimatului (comprimatelor).
Doza in LGC la pacientii adulti
Doza recomandata de Meaxin este de 600 mg pe zi pentru pacientii adulti cu LGC in criza blastica. Criza blastica este definita prin blasti ≥ 30% in sange sau in maduva hematopoietica sau boala extramedulara, alta decat hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: In studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat pana la progresia bolii.
Efectul intreruperii tratamentului dupa obtinerea unui raspuns citogenetic complet nu a fost investigat.
La pacientii in criza blastica, poate fi avuta in vedere cresterea dozei de la 600 mg pana la doza maxima de 800 mg (administrata divizat, adica 400 mg de doua ori pe zi), in absenta unor reactii adverse severe la medicament si a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fara legatura cu leucemia, in urmatoarele circumstante: progresia bolii (oricand); lipsa unui raspuns hematologic satisfacator dupa cel putin 3 luni de tratament; lipsa unui raspuns citogenetic satisfacator dupa 12 luni de tratament; sau disparitia raspunsului hematologic si/sau citogenetic obtinut anterior. Pacientii trebuie atent monitorizati dupa cresterea dozei, avand in vedere potentialul de crestere a incidentei reactiilor adverse la doze mai mari.
Doza in LGC la copii si adolescenti
La copii si adolescenti, dozele trebuie stabilite in functie de suprafata corporala (mg/m2). Doza zilnica recomandata este de 340 mg/m2 la copii si adolescenti cu LGC in faza cronica si in fazele avansate ale LGC (a nu se depasi doza totala de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat in priza zilnica unica sau, alternativ, doza zilnica poate fi impartita in doua prize – una dimineata si una seara. In prezent, recomandarile privind doza se bazeaza pe un numar mic de pacienti copii si adolescenti (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Nu exista experienta privind tratamentul copiilor cu varsta sub 2 ani.
La copii si adolescenti, poate fi avuta in vedere cresterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depasi doza totala de 800 mg) in absenta reactiilor adverse severe provocate de medicament si a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, in urmatoarele situatii: progresia bolii (oricand); lipsa unui raspuns hematologic satisfacator dupa cel putin 3 luni de tratament; lipsa unui raspuns citogenetic satisfacator dupa 12 luni de tratament; sau disparitia raspunsului hematologic si/sau citogenetic obtinut anterior. Pacientii trebuie atent monitorizati dupa cresterea dozei avand in vedere potentialul de crestere a incidentei reactiilor adverse la doze mai mari.
Doza in LLA Ph+ la pacientii adulti
Doza recomandata de Meaxin este de 600 mg pe zi pentru pacientii adulti cu LLA Ph+. Expertii hematologici in controlul acestei boli trebuie sa supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de ingrijire.
Schema de tratament: Pe baza datelor existente, Meaxin s-a dovedit eficace si sigur la pacientii nou diagnosticati cu LLA Ph+ atunci cand este administrat in doza de 600 mg pe zi in asociere cu chimioterapie, in faza de inductie, fazele de consolidare si de intretinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia in functie de programul de tratament selectat, dar, in general, expuneri prelungite la Meaxin au avut rezultate mai bune.
Pentru pacientii adulti cu LLA Ph+ recidivanta sau refractara, monoterapia cu Meaxin in doza de 600 mg pe zi este sigura, eficace si poate fi administrata pana la progresia bolii.
Doza in LLA Ph+ la copii si adolescenti
La copii si adolescenti, dozele trebuie stabilite in functie de suprafata corporala (mg/m2). Doza zilnica recomandata este de 340 mg/m2 la copii si adolescenti cu LLA Ph+ (a nu se depasi doza totala de 600 mg).
Doza in MDS/MPD
Doza recomandata de Meaxin este de 400 mg pe zi pentru pacientii adulti cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: In singurul studiu clinic realizat pana in prezent, tratamentul cu Meaxin a fost continuat pana s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). In momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediana de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza in SHE/LEC
Doza recomandata de Meaxin este de 100 mg pe zi pentru pacientii adulti cu SHE/LEC.
O crestere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avuta in vedere in absenta reactiilor adverse daca evaluarile demonstreaza un raspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atat timp cat pacientul continua sa obtina beneficii. Doza in GIST
Doza recomandata de Meaxin este de 400 mg pe zi pentru pacientii adulti cu GIST maligne inoperabile si/sau metastatice.
Exista date limitate despre efectul cresterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacientii la care exista progresie la doza mai mica (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: In studiile clinice la pacientii cu GIST, tratamentul cu Meaxin a fost continuat pana la progresia bolii. In momentul realizarii analizei, durata tratamentului a avut o mediana de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul intreruperii tratamentului dupa obtinerea unui raspuns nu a fost investigat.
Doza recomandata de Meaxin este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacientilor adulti in urma rezectiei GIST. Durata optima a tratamentului nu este inca stabilita. Durata de tratament in cadrul studiului clinic de sustinere a acestei indicatii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza in PDFS
La pacientii adulti cu PDFS, doza recomandata de Meaxin este de 800 mg pe zi. Ajustarea dozei la aparitia reactiilor adverse
Reactii adverse non-hematologice
Daca in timpul utilizarii imatinibului, apare o reactie adversa non-hematologica severa, tratamentul trebuie intrerupt pana cand aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, daca este cazul, in functie de severitatea initiala a reactiei adverse.
In cazul in care concentratiile plasmatice ale bilirubinei sunt mai mare de 3 x limita superioara stabilita a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt mai mare de 5 x LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie intrerupt pana cand concentratiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori mai mic de 1,5 x LSSVN si valorile serice ale transaminazelor revin la valori mai mici de 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat cu o doza zilnica redusa. La adulti, doza trebuie redusa de la 400 la 300 mg, sau de la 600 mg la 400 mg, sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii si adolescenti de la 340 mg/m2 pe zi la 260 mg/m2 pe zi.
Reactii adverse hematologice
In cazul aparitiei neutropeniei si trombocitopeniei severe, se recomanda reducerea dozei sau intreruperea tratamentului, conform recomandarilor din tabelul de mai jos.
Ajustari ale dozei in cazul aparitiei neutropeniei si trombocitopeniei:
| SHE/LEC (doza initiala 100 mg) | NAN mai mic de 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelor mai mic de 50 x 109/l | adverse severe). |
| MDS/MPD si GIST(doza initiala 400 mg) SHE/LEC ( la doza de 400 mg) | NAN mai mic de 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelor mai mic de 50 x 109/l | doza redusa de 300 mg. |
| Faza cronica a LGC la copii si adolescenti (la doza de 340 mg/m2) | NAN mai mic de 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelor mai mic de 50 x 109/l | doza redusa de 260 mg/m2. |
| Criza blastica si LLA Ph+ (doza initiala de 600 mg) | aNAN mai mic de 0,5 x 109/l si/sau numarul plachetelor mia mic de 10 x 109/l l | asociata leucemiei, se |
Administrarea de imatinib trebuie intrerupta pana cand NAN ≥1,5 x 109/l si numarul plachetelor ≥75 x 109/l.
Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioara (adica dinaintea reactiei
Administrarea de imatinib trebuie intrerupta pana cand NAN ≥1,5 x 109/l si numarul plachetelor ≥75 x 109/l.
Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioara (adica dinaintea reactiei adverse severe).
Daca NAN revine la mai mic de 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelor mai mic de 50 x 109/l, se repeta punctul 1 si se reia administrarea imatinib la
Administrarea de imatinib trebuie intrerupta pana cand NAN ≥1,5 x 109/l si numarul plachetelor ≥75 x 109/l.
Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioara, adica cea administrata inainte de aparitia reactiei adverse severe.
Daca NAN revine la mai mic de 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelor mai mic de 50 x 109/l, se repeta punctul 1 si se reia administrarea imatinib la
Se controleaza daca citopenia este asociata leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
Daca citopenia nu este asociata leucemiei, se reduce doza de imatinib la 400 mg.
Daca citopenia persista 2 saptamani, se reduce in continuare doza la 300 mg.
Daca citopenia persista 4 saptamani si tot nu este
| intrerupe administrarea imatinib pana cand NAN ≥1 x 109/l si numarul plachetelor ≥20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cudoza de 300 mg. | ||
| Faza accelerata a LGC si criza blastica la copii si adolescenţi (doza initiala de 340 mg/m2) | aNAN mai mic de 0,5 x 109/l si/sau numarul plachetelor mai mic de 10 x 109/l | ≥1 x 109/l si numarul plachetelor ≥20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 200 mg/m2. |
| PDFS (la doza de 800 mg) | NAN mai mic de 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelormai mic de 50 x 109/l | doza redusa de 400 mg. |
| NAN = numar absolut de neutrofilea apare dupa cel putin 1 luna de tratament | ||
Se controleaza daca citopenia este asociata leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
Daca citopenia nu este asociata leucemiei, se reduce doza de imatinib la 260 mg/m2.
Daca citopenia persista 2 saptamani, se reduce doza la 200 mg/m2.
Daca citopenia persista 4 saptamani si tot nu este asociata leucemiei, se intrerupe administrarea imatinib pana cand NAN
Administrarea de imatinib trebuie intrerupta pana cand NAN ≥71,5 x 109/l si numarul plachetelor ≥775 x 109/l.
Tratamentul cu imatinib se reia la doza de 600 mg.
Daca NAN revine la mai mic de 1,0 x 109/l si/sau numarul plachetelor mai mic de 50 x 109/l, se repeta punctul 1 si se reia administrarea imatinib la
Grupe speciale de pacienti
Utilizarea la copii si adolescenti: nu exista experienta privind utilizarea la copii cu LGC si LLA Ph+ cu varsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Exista experienta foarte limitata privind utilizarea la copii si adolescenti cu MDS/MPD, PDFS, GIST si SHE/LEC.
Siguranta si eficacitatea imatinibului la copii si adolescenti cu MDS/MPD, PDFS, GIST si SHE/LEC cu varsta mai mica de 18 ani nu au fost stabilite prin studii clinice. Datele disponibile sunt prezentate la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandari de tratament.
Insuficienta hepatica: imatinibul este metabolizat in principal in ficat. Pacientilor cu disfunctie hepatica usoara, moderata sau severa trebuie sa li se administreze doza minima zilnica recomandata de 400 mg. Doza poate fi redusa daca nu este tolerata (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.2).
Clasificarea disfunctiei hepatice:
| Disfunctie hepatica | Investigatii ale functiei hepatice |
| Usoara | Bilirubinemie totala: = 1,5 LSVNAST: mai mare de LSVN (poate fi normala sau mai mica de LSVN daca bilirubinemia totala este mai mare de LSVN) |
| Moderata | Bilirubinemie totala: mai mare 1,5-3,0 LSVNAST: orice valoare |
| Severa | Bilirubinemie totala: mai mare 3-10 LSVNAST: orice valoare |
LSVN = limita superioara a valorii normale pentru respectiva institutie AST = aspartat-aminotransferaza
Insuficienta renala: pacientilor cu disfunctie renala sau care efectueaza sedinte de dializa trebuie sa li se administreze doza minima recomandata de 400 mg pe zi ca doza initiala. Cu toate acestea, se recomanda prudenta la acesti pacienti. Doza poate fi redusa daca nu este tolerata. Daca este tolerata, doza poate fi marita in lipsa eficacitatii (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Varstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiata in mod specific la persoane varstnice. La pacientii adulti nu au fost observate diferente semnificative ale farmacocineticii in functie de varsta, in studiile clinice care au inclus peste 20% pacienti cu varsta de 65 ani si peste. Nu este necesara o recomandare specifica cu privire la dozele pentru varstnici.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Atunci cand imatinibul se administreaza concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interactiuni medicamentoase. Este necesara prudenta atunci cand se administreaza Meaxin concomitent cu inhibitorii proteazelor, antifungice azolice, anumite antibiotice macrolide (vezi pct. 4.5) , substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic ingust (de exemplu, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) sau warfarina si alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitenta de imatinib si medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazona, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscuta si sub numele de sunatoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemica la imatinib, crescand riscul potential de esec terapeutic. Prin urmare, trebuie evitata administrarea concomitenta de inductori puternici ai CYP3A4 si imatinib (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacientii cu tiroidectomie carora li s-a administrat levotiroxina ca tratament de substitutie in timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La acesti pacienti trebuie monitorizate cu atentie concentratiile hormonului de stimulare tiroidiana (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatica si numai 13% din excretie se realizeaza pe cale renala. La pacientii cu disfunctie hepatica (usoara, moderata sau severa), hemogramele periferice si valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.2). Trebuie avut in vedere ca pacientii cu tumori stomale gastro-intestinale GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienta hepatica.
Au fost observate cazuri de leziuni hepatice, inclusiv insuficienta hepatica si necroza hepatica in cazul utilizarii de imatinib. Atunci cand imatinib este administrat in asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost observata o crestere a reactiilor adverse hepatice grave. Functia hepatica trebuie atent monitorizata atunci cand imatinibul este administrat in asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute ca sunt asociate cu disfunctie hepatica (vezi pct. 4.5 si 4.8).
Retentie hidrica
La aproximativ 2,5% dintre pacientii recent diagnosticati cu LGC tratati cu imatinib au fost raportate fenomene de retentie hidrica severa (revarsat pleural, edem, edem pulmonar, ascita, edem superficial). Prin urmare, se recomanda ca pacientii sa fie cantariti periodic. O crestere neasteptata si rapida in greutate trebuie investigata cu atentie si, daca este necesar, trebuie luate masurile de sustinere si terapeutice adecvate. In studiile clinice s-a constatat o incidenta crescuta a acestor evenimente la varstnici si la cei cu antecedente de boala cardiaca. Prin urmare, se recomanda prudenta la pacientii cu disfunctie cardiaca.
Pacienti cu boli cardiace
Pacientii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienta cardiaca sau antecedente de insuficienta renala trebuie monitorizati cu atentie si orice pacient cu semne sau simptome de insuficienta cardiaca sau renala trebuie evaluat si tratat.
La pacientii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) si infiltrate miocardice oculte cu celule HES, au fost raportate cazuri izolate de soc cardiogen/disfunctie ventriculara stanga asociate cu degranulare a celulelor HES la initierea tratamentului cu imatinib. Aceasta situatie a fost raportata ca fiind reversibila in cazul administrarii de corticosteroizi cu actiune sistemica, luarii de masuri de sustinere circulatorii si intreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai putin frecvent evenimente adverse cardiace in cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avuta in vedere o evaluare atenta a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populatia cu SHE/LEC inainte de initierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinari ale genei PDGF-R ar putea fi asociate cu valori crescute ale numarului eozinofilelor. Prin urmare, inaintea administrarii imatinib, trebuie avute in vedere evaluarea de catre un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme si determinarea troponinei plasmatice la pacientii cu SHE/LEC, precum si la pacientii cu MDS/MPD asociate cu valori mari ale numarului eozinofilelor. Daca valorile sunt anormale, la initierea tratamentului trebuie avuta in vedere urmarirea impreuna cu un specialist cardiolog si utilizarea profilactica de corticosteroizi cu actiune sistemica (1–2 mg/kg) timp de una pana la doua saptamani concomitent cu administrarea de imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
In cadrul studiului efectuat la pacienti cu GIST inoperabile si/sau metastatice, s-au raportat atat hemoragii gastrointestinale cat si intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanti (de exemplu: marimea tumorii, localizarea tumorii, tulburari de coagulare) care sa plaseze pacientii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele doua tipuri de hemoragie. Deoarece cresterea vascularizarii si predispozitia pentru sangerare sunt parte din natura si evolutia clinica a GIST, trebuie aplicate tuturor pacientilor practici si proceduri standard pentru monitorizarea si controlul hemoragiei.
In plus, in experienta dupa punerea pe piata, la pacientii cu LCG, LLA si alte afectiuni (vezi pct. 4.8) a fost raportata ectazia vasculara antrala gastrica (GAVE), o cauza rara a hemoragiei gastro-intestinale. Atunci cand este necesar, poate fi avuta in vedere intreruperea tratamentului cu imatinib.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei aparitii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomanda corectarea deshidratarii clinic semnificative si tratamentul concentratiilor plasmatice crescute de acid uric anterior initierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Reactivarea hepatitei B
Dupa tratamentul cu inhibitori ai tirozinkinazei BCR-ABL la pacientii purtatori cronici ai virusului hepatitei B (VHB), a avut loc reactivarea hepatitei B. Unele cazuri au determinat insuficienta hepatica acuta sau hepatita fulminanta, care au necesitat transplant hepatic sau au avut un rezultat letal.
Pacientii trebuie testati pentru infectia cu VHB inainte de initierea tratamentului cu Meaxin. Inainte de initierea tratamentului la pacientii cu hepatita B cu serologie pozitiva (inclusiv cazurile cu episod activ) si la pacientii care au prezentat un test pozitiv pentru infectia cu VHB in timpul tratamentului, este necesar consult medical la specialistii hepatologi si specialistii in tratamentul hepatitei B. Purtatorii de VHB care necesita tratament cu Meaxin trebuie atent monitorizati pentru depistarea semnelor si simptomelor de infectie activa cu VHB pe toata durata tratamentului si timp de mai multe luni dupa terminarea tratamentului (vezi pct 4.8).
Investigatii de laborator
In timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu imatinib al pacientilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, aparitia acestor citopenii este probabil asociata stadiului bolii tratate si au fost mai frecvente la pacientii aflati in faza accelerata a LGC sau criza blastica, comparativ cu cei aflati in faza cronica a LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi intrerupt sau doza poate fi redusa, conform recomandarilor de la pct. 4.2.
Functia hepatica (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalina) trebuie monitorizata periodic la pacientii tratati cu imatinib.
La pacientii cu afectare a functiei renale, expunerea plasmatica la imatinib pare sa fie mai mare decat la pacientii cu functie renala normala, probabil din cauza unei concentratii plasmatice crescute de alfa- acid glicoproteina (AGP), o proteina care leaga imatinibul, la acesti pacienti. Pacientilor cu insuficienta renala trebuie sa li se administreze doza initiala minima. Pacientii cu insuficienta renala severa trebuie tratati cu prudenta. Doza poate fi redusa daca nu este tolerata (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Tratamentul de lunga durata cu imatinib poate fi asociat cu o scadere semnificativa clinic a functiei renale. Prin urmare, functia renala trebuie evaluata inainte de initierea tratamentului cu imatinib si monitorizata cu atentie in timpul tratamentului, in special la pacientii cu factori de risc de insuficienta renala. Daca se observa disfunctie renala, trebuie instituit un tratament adecvat, in conformitate cu ghidurile standard de tratament.
Copii si adolescenti
Au fost raportate cazuri de intarziere a cresterii, aparuta la copii si pre-adolescenti carora li s-a administrat imatinib. Efectele de lunga durata ale tratamentului prelungit cu imatinib asupra cresterii la copii si adolescenti sunt necunoscute. Prin urmare, se recomanda monitorizarea indeaproape a cresterii la copiii si adolescentii tratati cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Meaxin contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Substante active care pot creste concentratiile plasmatice de imatinib
Substantele care inhiba activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori ai proteazelor, cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice, incluzand ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite antibiotice macrolidice, cum sunt eritromicina, claritromicina si telitromicina) pot scadea metabolizarea imatinibului determinand cresterea concentratiilor plasmatice ale acestuia. La subiectii sanatosi s-a produs o crestere semnificativa a expunerii sistemice la imatinib (Cmax si ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci cand acesta a fost administrat concomitent cu o doza unica de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesara prudenta atunci cand imatinibul se administreaza concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substante active care pot scadea concentratiile plasmatice de imatinib
Substantele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazona, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidona sau Hypericum perforatum, cunoscuta si sub numele de sunatoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescand potential riscul de esec al tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de rifampicina 600 mg , urmat de administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scadere a Cmax si a ASC(0-∞) cu cel putin 54% si 74% fata de valorile corespunzatoare obtinute in lipsa tratamentului cu rifampicina. Rezultate similare au fost observate la pacientii cu glioame maligne tratati cu imatinib in timpul administrarii de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepina, oxcarbazepina si fenitoina. Valoarea ASC pentru imatinib a scazut cu 73% in comparatie cu pacientii care nu utilizeaza MAEIE. Trebuie evitata utilizarea concomitenta a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 si a imatinibului.
Substante active a caror concentratie plasmatica poate fi modificata de imatinib
Imatinib creste de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax si ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce indica o inhibare a CYP3A4 de catre imatinib. Prin urmare, se recomanda prudenta cand se administreaza imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic ingust (de exemplu, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel si chinidina). Imatinibul poate creste concentratia plasmatica a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiti inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscului crescut de sangerare cunoscut, asociat cu utilizarea imatinibului (de exemplu, hemoragie), pacientii in tratament cu medicamente anticoagulante trebuie sa primeasca heparina cu greutate moleculara mica sau standard, in locul derivatelor cumarinice, cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhiba activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentratii plasmatice similare celor care influenteaza activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat in doza de 400 mg de doua ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizarii metoprololului mediat de CYP2D6, Cmax si ASC ale metoprololului crescand cu aproximativ 23% (II 90% [1,16-1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesara atunci cand imatinib se administreaza concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesara prudenta in cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic ingust, cum este metoprololul. La pacientii tratati cu metoprolol trebuie avuta in vedere monitorizarea clinica.
In vitro, imatinibul inhiba O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l. Aceasta inhibare nu a fost observata in vivo dupa administrarea concomitenta a dozelor de imatinib 400 mg si paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib si paracetamol.
Prin urmare, este necesara prudenta atunci cand se administreaza concomitent doze mari de imatinib si paracetamol.
La pacientii cu tiroidectomie tratati cu levotiroxina, expunerea plasmatica la levotiroxina poate fi redusa cand imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomanda prudenta. Cu toate acestea, mecanismul interactiunii observate nu este cunoscut in prezent.
Exista experienta clinica in ceea ce priveste administrarea concomitenta de imatinib cu chimioterapice la pacientii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interactiunile medicamentoase dintre imatinib si tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creste incidenta evenimentelor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia si altele, si s-a raportat ca utilizarea concomitenta cu L- asparaginaza poate fi asociata cu o hepatotoxicitate crescuta (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului in asociere cu chimioterapice necesita precautii speciale.
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului.
Sarcina
Exista date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potential pentru fat nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care este absolut necesar. Daca se administreaza in timpul sarcinii, pacienta trebuie informata cu privire la riscul potential pentru fat.
Alaptarea
La om, exista informatii limitate privind distributia imatinibului in lapte. Studiile efectuate la doua femei care alaptau au aratat ca atat imatinibul, cat si metabolitul sau activ se pot distribui in lapte, la om. Raportul concentratie in lapte/concentratie plasmatica studiat la un singur pacient a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib si 0,9 pentru metabolit, sugerand o mai mare distributie a metabolitului in lapte. Avand in vedere concentratia totala in lapte a imatinibului si metabolitului sau si consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de asteptat ca expunerea totala sa fie mica (aproximativ 10% dintr-o doza terapeutica). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizeaza imatinib nu trebuie sa alapteze.
Fertilitatea
In cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la sobolanii masculi si femele nu a fost afectata (vezi pct. 5.3). Nu au fost efectuate studii la pacientii carora li se administreaza imatinib privind efectul acestuia asupra fertilitatii masculine si gametogenezei. Pacientii barbati preocupati de fertilitatea lor in timpul tratamentului cu imatinib trebuie sa discute cu medicul lor.
Condus auto
Pacientii trebuie avertizati ca pot prezenta reactii adverse in timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameteli, tulburari de vedere sau somnolenta. Prin urmare, se recomanda prudenta in cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Pacientii cu afectiuni maligne in stadii avansate pot prezenta numeroase manifestari, confundabile din punct de vedere medical, care pot face dificila evaluarea cauzei reactiilor adverse, din cauza varietatii simptomelor corelate cu boala de baza, progresia acesteia si administrarea concomitenta a numeroase medicamente.
In studiile clinice efectuate la pacientii cu LGC, intreruperea tratamentului din cauza reactiilor adverse a fost observata la 2,4% dintre pacientii diagnosticati recent, la 4% dintre pacientii in faza cronica tardiva dupa esecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacientii in faza accelerata dupa esecul tratamentului cu interferon si la 5% dintre pacientii in criza blastica dupa esecul tratamentului cu interferon. In studiile clinice efectuate la pacientii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost intrerupt din cauza reactiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienti.
Reactiile adverse au fost similare pentru toate indicatiile, cu doua exceptii. La pacientii cu LGC s-a observat un procent mai mare al mielosupresiei fata de pacientii cu GIST, fapt determinat, probabil, de boala de baza. In cadrul studiului efectuat la pacienti cu GIST inoperabile si/sau metastatice, au avut sangerari de gradul 3/4 dupa clasificarea CTC 7 pacienti (5%), sangerari gastrointestinale (3 pacienti), sangerari intratumorale (3 pacienti) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale sa fi fost cauza sangerarilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sangerarile gastrointestinale si tumorale pot fi grave si uneori letale. Cele mai frecvente reactii adverse raportate (≥10%) in ambele situatii au fost greata usoara, varsaturi, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare si eruptie cutanata tranzitorie. Edeme superficiale au fost frecvent observate in toate studiile si au fost descrise in principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe si pot fi tratate cu diuretice, alte masuri de sustinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci cand imatinibul a fost administrat in asociere cu doze mari de chemoterapice la pacientii LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatica tranzitorie, manifestata sub forma cresterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice si hiperbilirubinemie. Avand in vedere datele limitate de siguranta, reactiile adverse raportate pana acum la copii sunt in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut la pacientii adulti cu LLA Ph +. Datele de siguranta la copii si adolescenti cu LLA Ph + ALL sunt foarte limitate si nu au fost identificate noi reactii adverse.
Diferitele reactii adverse cum sunt pleurezia, ascitele, edemul pulmonar si cresterea rapida in greutate, cu sau fara edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retentie hidrica”. Aceste reactii adverse pot fi controlate, de obicei, prin intreruperea temporara a tratamentului cu imatinib si prin administrarea de diuretice si alte masuri terapeutice de sustinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reactii adverse pot fi grave sau pot pune in pericol viata pacientului, iar cativa pacienti in criza blastica, avand antecedente clinice complexe de pleurezie, insuficienta cardiaca congestiva si insuficienta renala, au decedat. In studiile clinice la copii si adolescenti nu s-au obtinut rezultate speciale cu privire la siguranta.
Reactii adverse
Reactiile adverse raportate mai frecvent decat ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si
mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea frecventei, incepand cu cele mai frecvente.
Reactiile adverse si frecventele acestora prezentate in tabelul 1.
Tabelul 1 Rezumatul reactiilor adverse sub forma de tabel
| Infectii si infestari | |
| Mai putin frecvente | Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringita, pneumonie1, sinuzita, celulita, infectie a cailor respiratorii superioare, gripa, infectie a tractului urinar, gastroenterita, sepsis |
| Rare | Infectii fungice |
| Cu frecventa necunoscuta | Reactivarea hepatitei B* |
| Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi) | |
| Rare | Sindrom de liza tumorala |
| Cu frecventa necunoscuta | Hemoragie tumorala/ necroza tumorala* |
| Tulburari ale sistemului imunitar | |
| Cu frecventa necunoscuta | Soc anafilactic* |
| Tulburari hematologice si limfatice | |
| Foarte frecvente | Neutropenie, trombocitopenie, anemie |
| Frecvente | Pancitopenie, neutropenie febrila |
| Mai putin frecvente | Trombocitemie, limfopenie, deprimare a maduvei osoase, eozinofilie, limfadenopatie |
| Rare | Anemie hemolitica |
| Tulburari metabolice si de nutritie | |
| Frecvente | Anorexie |
| Mai putin frecvente | Hipokaliemie, crestere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scadere a apetitului alimentar, deshidratare, guta, hiperuricemie, hipercalcemie,hiperglicemie, hiponatriemie |
| Rare | Hiperkaliemie, hipomagneziemie |
| Tulburari psihice | |
| Frecvente | Insomnie |
| Mai putin frecvente | Depresie, scadere a libidoului, anxietate |
| Rare | Stare de confuzie |
| Tulburari ale sistemului nervos | |
| Foarte frecvente | Cefalee2 |
| Frecvente | Ameteli, parestezie, tulburari ale gustului, hipoestezie |
| Mai putin frecvente | Migrena, somnolenta, sincopa, neuropatie periferica, afectare a memoriei, sciatica, sindromul picioarelor nelinistite, tremor, hemoragie cerebrala |
| Rare | Crestere a tensiunii intracraniene, convulsii, nevrita optica |
| Cu frecventa necunoscuta | Edem cerebral* |
| Tulburari oculare | |
| Frecvente | Edem palpebral, crestere a secretiei lacrimale, hemoragie conjunctivala, conjunctivita, xeroftalmie, vedere incetosata |
| Mai putin frecvente | Iritatie oculara, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerala, hemoragie retiniana, blefarita, edem macular |
| Rare | Cataracta, glaucom, edem papilar |
| Cu frecventa necunoscuta | Hemoragie vitroasa* |
| Tulburari acustice si vestibulare | |
| Mai putin frecvente | Vertij, tinitus, surditate |
| Tulburari cardiace | |
| Mai putin frecvente | Palpitatii, tahicardie, insuficienta cardiaca congestiva3, edem pulmonar |
| Rare | Tulburari de ritm, fibrilatie atriala, stop cardiac, infarct miocardic, angina pectorala, revarsat pericardic |
| Cu frecventa necunoscuta | Pericardita, tamponada cardiaca* |
| Tulburari vasculare4 | |
| Frecvente | Eritem facial tranzitoriu, hemoragie |
| Mai putin frecvente | Hipertensiune arteriala, hematom, hematom subdural, extremitati reci, hipotensiune arteriala, fenomen Raynaud |
| Cu frecventa necunoscuta | Tromboza/ embolie* |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | |
| Frecvente | Dispnee, epistaxis, tuse |
| Mai putin frecvente | Revarsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringita |
| Rare | Dureri pleuritice, fibroza pulmonara, hipertensiune pulmonara, hemoragie pulmonara |
| Cu frecventa necunoscuta | Insuficienta respiratorie acuta10*, boala interstitiala pulmonara* |
| Tulburari gastro-intestinale | |
| Foarte frecvente | Greata, diaree, varsaturi, dispepsie, dureri abdominale6 |
| Frecvente | Flatulenta, distensie abdominala, reflux gastroesofagian, constipatie, xerostomie, gastrita |
| Mai putin frecvente | Stomatita, ulceratie bucala, hemoragie gastrointestinala7, eructatie, melena, esofagita, ascita, ulcer gastric, hematemeza, cheilita, disfagie, pancreatita |
| Rare | Colita, ileus, boala inflamatoare intestinala |
| Cu frecventa necunoscuta | Ileus/ ocluzie intestinala*, perforatie gastrointestinala*, diverticulita*, ectazie vasculara antrala gastrica (GAVE)* |
| Tulburari hepatobiliare | |
| Frecvente | Crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice |
| Mai putin frecvente | Hiperbilirubinemie, hepatita, icter |
| Rare | Insuficienta hepatica8, necroza hepatica |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | |
| Foarte frecvente | Edem periorbital, dermatita/ eczema/ eruptie cutanata tranzitorie |
| Frecvente | Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiratie nocturna, reactie de fotosensibilitate |
| Mai putin frecvente | Eruptie cutanata pustuloasa, contuzie, hipersudoratie, urticarie, echimoza, tendinta crescuta de a dezvolta hematoame, hipotricoza, hipopigmentare cutanata, dermatita exfoliativa, onicoclazie, foliculita, petesii, psoriazis, purpura, hiperpigmentare cutanata, eruptii buloase |
| Rare | Dermatoza neutrofila febrila acuta (sindromul Sweet), modificari ale culorii unghiilor, angioedem, eruptie cutanata veziculara, eritem polimorf, vasculita leucocitoclastica, sindrom Stevens-Johnson, pustuloza exantematoasa generalizata acuta (AGEP) |
| Cu frecventa necunoscuta | Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar*, keratoză licheniforma*, lichenplan*, necroliza epidermica toxica*, eruptie cutanata tranzitorie cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS)* |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | |
| Foarte frecvente | Spasme si crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie, artralgie, dureri osoase9 |
| Frecvente | Tumefiere a articulatiilor |
| Mai putin frecvente | Rigiditate articulara si musculara |
| Rare | Slabiciune musculara, artrita, rabdomioliza/ miopatie |
| Cu frecventa necunoscuta | Necroza avasculara/ necroza a soldului*, intarziere a cresterii la copii* |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | |
| Mai putin frecvente | Dureri renale, hematurie, insuficienta renala acuta, crestere a frecventei mictiunilor |
| Cu frecventa necunoscuta | Insuficienta renala cronica |
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | |
| Mai putin frecvente | Ginecomastie, disfunctie erectila, menoragie, dereglari ale ciclului menstrual, disfunctie sexuala, dureri la nivelul mamelonului, marire a sanilor, edem scrotal |
| Rare | Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | |
| Foarte frecvente: | Retentie de lichide si edeme, fatigabilitate |
| Frecvente: | Slabiciune, febra, anasarca, frisoane, rigiditate musculara |
| Mai putin frecvente: | Dureri toracice, stare generala de rau |
| Investigatii diagnostice | |
| Foarte frecvente | Crestere ponderala |
| Frecvente | Scadere ponderala |
| Mai putin frecvente | Crestere a creatininemiei, crestere a concentratiei plasmatice a creatin-fosfokinazei, crestere a concentratiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei, crestere a concentratiei plasmatice a fosfatazei alcaline |
| Rare | Crestere a amilazemiei |
* Aceste tipuri de reactii au fost raportate in principal din experienta dee dupa punerea pe piata a imatinib. Sunt incluse rapoartele spontane de caz, precum si evenimente adverse severe din studiile in curs de desfasurare, programele de acces extins, studiile clinice de farmacologie clinica si studii exploratorii pentru indicatii neaprobate. Deoarece aceste reactii adverse provin din raportari de la o populatie de marime necunoscuta, nu este intotdeauna posibil sa se estimeze corect frecventa acestora sau sa se stabileasca o relatie de cauzalitate cu expunerea la imatinib.
1 Pneumonia a fost raportata cel mai frecvent la pacientii cu LGC transformata si la pacientii cu GIST.
2 Cefaleea a fost cea mai frecventa la pacientii cu GIST.
3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzand insuficienta cardiaca congestiva au fost observate mai frecvent la pacienti cu LGC transformata comparativ cu pacientii cu LGC in faza cronica.
4 Eritemul facial tranzitoriu a fost raportat cel mai frecvent la pacientii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacientii cu GIST si cu LGC transformata (LGC-AP si LGC-BC).
5 Revarsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacientii cu GIST si la pacientii cu LGC transformata (LGC-AP si LGC-BC) comparativ cu pacientii cu LGC in faza cronica.
6+7 Durerile abdominale si hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacientii cu GIST.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienta hepatica si necroza hepatica.
9 Durerile musculo-scheletice si reactiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacientii cu LGC decat la pacientii cu GIST.
10 Au fost raportate cazuri letale la pacienti cu boala avansata, infectii severe, neutropenie severa si alte afectiuni concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile in LGC, in special neutropenia si trombocitopenia, au aparut constant in toate studiile, cu o frecventa mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de faza I). Cu toate acestea, aparitia citopeniilor a fost dependenta in mod evident de stadiul bolii, frecventa neutropeniilor (NAN mai mic de 1,0 x 109/l) si trombocitopeniilor (numar de trombocite mai mic de 50 x 109/l) de grad 3 si 4 fiind de 4 si de 6 ori mai mare in criza blastica si faza accelerata (59-64% si 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacientii diagnosticati recent in faza cronica a LGC (16,7% neutropenie si 8,9% trombocitopenie). In faza cronica a LGC recent diagnosticata, gradul 4 de neutropenie (NAN mai mic de 0,5 x 109/l) si trombocitopenie (numar de plachete mai mic de 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv mai mic de 1% dintre pacienti. Durata mediana a episoadelor de neutropenie si trombocitopenie s-a situat, de regula, intre 2 si 3 saptamani, respectiv intre 3 si 4 saptamani. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scaderea dozei, fie prin intreruperea tratamentului cu imatinib, dar in rare cazuri pot determina intreruperea permanenta a acestuia. La pacientii copii si adolescenti cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicand neutropenie, trombocitopenie si anemie. Acestea apar, in general, in primele cateva luni ale tratamentului.
In cadrul studiului efectuat la pacienti cu GIST inoperabile si/sau metastatice, anemia de gradul 3 si 4 a fost raportata la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienti si, cel putin la unii dintre acesti pacienti, este posibil sa fi fost determinata de sangerarile gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 si 4 a fost observata la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienti, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienti. La niciunul dintre pacienti nu a aparut trombocitopenie de gradul 4. Scaderea numarului de leucocite (NL) si neutrofile s-a observat in special in timpul primelor sase saptamani de tratament, cu valori care ulterior raman relativ stabile.
Parametrii biochimici
Cresterea marcata a valorilor serice ale transaminazelor ( mai mic de 5%) sau cresterea marcata a bilirubinemiei ( mai mic de 1%) au fost observate la pacientii cu LGC si au fost controlate, de obicei, prin scaderea dozei sau intreruperea tratamentului (durata mediana a acestor episoade a fost de aproximativ o saptamana).
Tratamentul a fost intrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai putin de 1% dintre pacientii cu LGC. La pacientii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienti au fost observate cresteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferaza) si cresteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferaza) la 4,8% dintre pacienti. Cresterea bilirubinemiei a fost observata la mai putin de 3% dintre pacienti.
Au existat cazuri de hepatita citolitica si colestatica si insuficienta hepatica; in unele cazuri, rezultatul a fost letal, inclusiv la un pacient caruia i se administrase o doza mare de paracetamol.
Descriere reactiilor adverse selectate
Reactivarea hepatitei B
A fost raportata reactivarea hepatitei B in asociere cu tratamentul cu inhibitori ai tirozinkinazei BCR- ABL. Unele cazuri au evoluat cu insuficienta hepatica acuta sau hepatita fulminanta, care au dus la necesitatea efectuarii unui transplant hepatic sau au avut un rezultat letal (vezi pct 4.4).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Experienta cu doze mai mari decat doza terapeutica recomandata este limitata. Cazuri izolate de supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan si in literatura de specialitate. In caz de supradozaj, pacientul trebuie tinut sub observatie si trebuie sa se administreze tratament simptomatic adecvat. In general, rezultatul raportat in aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite valori de doze sunt urmatoarele:
Adulti
1200-1600 mg (durata variaza intre 1 si 10 zile): greata, varsaturi, diaree, eruptie cutanata tranzitorie, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri abdominale, cefalee, apetit alimentar scazut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): stare de slabiciune, mialgie, valoare crescuta a concentratiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescuta a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doza unica): un caz raportat in literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greata, varsaturi, dureri abdominale, febra, edem facial, numar scazut de neutrofile, valoare serica crescuta a transaminazelor.
8-10 g (doza unica): au fost raportate varsaturi si dureri gastrointestinale. Copii si adolescenti
Un pacient de sex masculin cu varsta de 3 ani expus la o doza unica de 400 mg a prezentat varsaturi, diaree si anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu varsta de 3 ani expus la o doza unica de 980 mg a prezentat numar scazut de leucocite si diaree.
In caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat si trebuie sa i se administreze tratament de sustinere adecvat.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antineoplazice, inhibitoare de protein-tirozin kinaza, codul ATC: L01XE01.
Mecanism de actiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu molecula mica, care inhiba puternic activitatea tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum si activitatea catorva receptori TK: Kit, receptorul pentru factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1 si DDR2), receptorul pentru factorul care stimuleaza formarea de colonii (CSF-1R) si receptorii alfa si beta pentru factorul de crestere derivat din trombocite (PDGFR-alfa si PDGFR-beta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinaza, care inhiba marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular in vitro si in vivo. Substanta activa inhiba selectiv proliferarea si induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl pozitive, precum si a celulelor leucemice tinere in LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv si la pacienti cu leucemie limfoblastica acuta (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeste actiune anti-tumorala cand este administrat in monoterapie la animalele purtatoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
Imatinibul este de asemenea, un inhibitor al receptorului tirozin+kinazei pentru factorul de crestere derivat din placehetele sanguine (PDGF), PDGF-R si factorul celulelor stem (SCF), c-Kit,si inhiba evenimentele mediate celular PDGF si SCF. In vitro, imatinibul inhiba proliferarea si induce apoptoza in celulele tumorale stromale gastrointestinale (GIST), ceea ce exprima o mutatie activatoare kit.
Activarea constitutiva a receptorului PDGF sau a tirozin-kinazelor proteice Abl ca o consecinta a fuziunii cu diverse proteine partenere sau producerea constitutiva de PDGF au fost implicate in patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC si PDFS. Imatinibul inhiba comunicarea si proliferarea celulelor indusa de activitatea dereglata a PDGFR si kinazei Abl.
Studii clinice in leucemia granulocitara cronica
Eficacitatea imatinibului are la baza frecventele totale de raspunsuri hematologic si citogenetic si supravietuirea fara progresia bolii. Nu exista studii clinice controlate care sa demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boala sau cresterea perioadei de supravietuire.
A fost efectuat un studiu amplu, international, deschis, necontrolat, de faza II, la pacienti cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), in faza blastica. In plus, au fost tratati copii si adolescenti in doua studii de faza I si un studiu de faza II.
In studiile clinice, 38% dintre pacienti au avut varsta ≥ 60 ani si 12% au avut varsta ≥ 70 ani.
Criza blastica mieloida: au fost inclusi 260 pacienti cu criza blastica mieloida. Dintre acestia 95 (37%) au fost tratati anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerata, fie pentru criza blastica („pacienti tratati anterior”), in timp ce 165 (63%) nu au fost tratati („pacienti netratati”). Primii 37 pacienti au inceput tratamentul cu o doza de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze