Marixino 10mg, 56 comprimate filmate, KRKA

Indicatii
Tratamentul pacientilor adulti cu boala Alzheimer moderata pana la severa.
 
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat si monitorizat de catre un medic cu experienta in diagnosticarea si tratamentul dementei Alzheimer.

Doze

Terapia trebuie inceputa doar daca este disponibil un insotitor care va monitoriza cu regularitate

administrarea medicamentului de catre pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practica medicala. Toleranta si doza de memantina trebuie reevaluate la intervale regulate de timp, de preferat in primele trei luni de la initierea tratamentului. In consecinta, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantina si toleranta pacientului la tratament trebuie reevaluate la intervale regulate de timp, in conformitate cu ghidurile de tratament in vigoare. Tratamentul poate fi mentinut cat exista beneficiu terapeutic, iar pacientul tolereaza tratamentul cu memantina. Intreruperea tratamentului cu memantina trebuie luata in considerare atunci cand nu mai sunt dovezi ale prezentei efectului terapeutic sau daca pacientul nu tolereaza tratamentul.

Adulti

Ajustarea dozei

Doza maxima zilnica este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de aparitie a reactiilor adverse, doza de intretinere este stabilita prin cresterea progresiva a dozei, cu cate 5 mg pe saptamana, intr-o perioada de 3 saptamani, dupa cum urmeaza:

Saptamana 1 (zilele 1-7):

Doza recomandata este de o jumatate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi, timp de 7 zile.

Saptamana 2 (zilele 8-14):

Doza recomandata este de un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi, timp de 7 zile.

Saptamana 3 (zilele 15-21):

Doza recomandata este de 1 ½ comprimate filmate de 10 mg (15 mg) pe zi, timp de 7 zile.

Din saptamana 4:

Doza recomandata este de doua comprimate filmate de 10 mg (20 mg) sau un comprimat filmat de 20 mg pe zi.

Doza de intretinere

Doza de intretinere recomandata este de 20 mg pe zi.

Varstnici

Pe baza studiilor clinice, doza recomandata pentru pacientii cu varsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi (doua comprimate filmate de 10 mg sau un comprimat filmat de 20 mg, o data pe zi), asa cum a fost descris mai sus.

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/min) nu se impune ajustarea dozei. La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei intre 30 - 49 ml/min) doza zilnica recomandata este de 10 mg. Daca pe o perioada de cel putin 7 zile de tratament dozele au fost bine tolerate, acestea pot fi crescute ulterior pana la 20 mg pe zi, conform schemei de tratament recomandate. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnica recomandata este de 10 mg.

Insuficienta hepatica

Marixino nu este recomandat la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Copii si adolescenti

Nu sunt disponibile date clinice.

Mod de administrare

Marixino trebuie administrat oral o data pe zi si trebuie luat in acelasi moment, in fiecare zi. Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fara alimente.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
 
Atentionari
Se recomanda administrarea cu precautie la pacientii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacientii cu factori predispozanti pentru epilepsie.

Trebuie evitata utilizarea concomitenta a antagonistilor N-metil-D-aspartatului (NMDA), cum ar fi amantadina, ketamina sau dextrometorfan. Aceste substante actioneaza pe acelasi sistem receptor ca si memantina si, de aceea, reactiile adverse (mai ales cele privind sistemul nervos central - SNC) pot fi mai frecvente sau mai pronuntate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Unii factori care pot creste pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea) pot face necesara monitorizarea atenta a pacientului. Acesti factori includ modificari radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dieta pe baza de carne la o dieta vegetariana, sau ingestia masiva de antiacide, care alcalinizeaza continutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare renale (ATR) sau infectiilor severe cu Proteus ale tractului urinar.

In majoritatea studiilor clinice au fost exclusi pacientii cu infarct miocardic recent, insuficienta cardiaca congestiva decompensata (clasele NYHA III-IV) sau hipertensiune arteriala necontrolata terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile putine date despre aceste grupuri de pacienti, iar pacientii cu aceste afectiuni trebuie monitorizati cu atentie.

Lactoza

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica poate fi considerat fara sodiu.
 
Interactiuni
Pe baza efectelor farmacologice si mecanismului de actiune al memantinei, pot sa apara urmatoarele interactiuni:

• Modul de actiune sugereaza ca efectele L-dopa, agonistilor dopaminergici si anticolinergicelor pot fi potentate de catre tratamentul concomitent cu antagonisti ai NMDA, cum este memantina.
• Efectele barbituricelor si neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitenta a memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora si poate fi necesara o ajustare a dozelor.
• Trebuie evitata utilizarea concomitenta a memantinei si amantadinei, din cauza riscului de psihoza farmacotoxica. Ambele substante sunt antagonisti ai NMDA inruditi chimic. Aceeasi afirmatie poate fi valabila si pentru ketamina si dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De asemenea, exista un raport de caz publicat despre riscul posibil al administrarii concomitente a memantinei cu fenitoina.
• Alte substante active, cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina si nicotina, care utilizeaza acelasi sistem de transport renal cationic ca amantadina, pot, de asemenea, interactiona cu memantina, determinand un risc potential de crestere a concentratiilor plasmatice.
  Exista posibilitatea reducerii concentratiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCTZ) cand memantina se administreaza concomitent cu HCTZ sau cu orice medicament care contine o asociere cu HCTZ.
• In perioada de dupa punerea pe piata a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de crestere a valorilor testelor pentru timpul de protrombina raportat la timpul de protrombina de control (INR) la pacientii tratati concomitent cu warfarina. Desi nu s-a stabilit relatia cauzala, monitorizarea atenta a timpului de protrombina sau a INR este recomandata la pacientii tratati concomitent cu anticoagulante orale.

In studiile de farmacocinetica cu doza unica administrata la voluntari tineri sanatosi, nu au fost remarcate interactiuni relevante intre substantele active pentru memantina si gliburida/metformin sau donezepil.

Intr-un studiu clinic efectuat la subiecti sanatosi tineri nu s-au observat efecte relevante ale memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.

In vitro, memantina nu inhiba CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
 
Sarcina
Sarcina

Cu privire la utilizarea memantinei la femeile gravide exista un numar limitat de date iar pentru anumite situatii nu exista date.

Studiile la animale au evidentiat un potential de reducere a cresterii intrauterine in cazul expunerii la concentratii plasmatice identice sau usor mai mari decat cele atinse in cazul administrarii dozelor terapeutice la om (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.

Alaptarea

La om, nu se cunoaste daca memantina este excretata in laptele matern, dar luand in considerare liposolubilitatea sa, aceasta este probabil sa se intample. Femeile care utilizeaza memantina nu trebuie sa alapteze.

Fertilitate

Nu s-au observat reactii adverse ale memantinei in studiile non-clinice asupra fertilitatii la masculi si femele.
 
Condus auto
De obicei, boala Alzheimer moderata pana la severa determina afectarea capacitatii de a conduce vehicule si compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, Marixino are o influenta minora pana la moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, de aceea pacientii tratati ambulator trebuie avertizati sa fie deosebit de atenti.
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

In studiile clinice privind dementa usoara pana la severa, care au inclus 1784 pacienti carora li s-a administrat memantina si 1595 pacienti carora li s-a administrat placebo, incidenta generala a reactiilor adverse determinate de memantina nu a fost diferita fata de cea a celor determinate de placebo; reactiile adverse au fost, de obicei, de severitate usoara pana la moderata. Reactiile adverse care au aparut cel mai frecvent, cu o incidenta mai mare in cadrul grupului caruia i s-a administrat memantina decat in cadrul grupului caruia i s-a administrat placebo, au fost ameteli (6,3 % fata de 5,6 %), cefalee (5,2 % fata de 3,9 %), constipatie (4,6 % fata de 2,6 %), somnolenta (3,4 % fata de 2,2 %) si hipertensiune arteriala (4,1 % fata de 2,8 %).

Lista sub forma de tabel a rectiilor adverse

Urmatoarele reactii adverse mentionate in tabelul de mai jos au fost centralizate in cadrul studiilor clinice efectuate cu memantina si dupa punerea acesteia pe piata.

Reactiile adverse sunt grupate pe aparate, sisteme si organe, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100), rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa reactiile sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

¹Halucinatiile au fost observate in principal la pacientii cu boala Alzheimer severa.

² Cazuri izolate raportate in perioada care a urmat punerii pe piata a medicamentului.

Boala Alzheimer a fost asociata cu depresie, idei suicidare si suicid. In perioada de dupa punerea pe piata a medicamenului, aceste reactii adverse au fost raportate la pacientii tratati cu memantina.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
 
Supradozaj
Exista o experienta limitata privitoare la supradozaj, provenind din studii clinice si din experienta de dupa punerea pe piata a medicamentului.

Simptome

Utilizarea de doze relativ mari (200 mg si respectiv 105 mg pe zi timp de 3 zile) a fost asociata fie numai cu simptome de oboseala, stare de slabiciune si/sau diaree, fie nu a existat simptomatologie. In cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacientii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenta, vertij, stare de agitatie, agresivitate, halucinatii si tulburari de mers) si/sau simptome gastro-intestinale (varsaturi si diaree).

In cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravietuit dupa ingestia unei doze totale de 2000 mg memantina, prezentand efecte asupra sistemului nervos central (coma timp de 10 zile si mai tarziu diplopie si agitatie). Pacientului i s-a aplicat tratament simptomatic si plasmafereza. Pacientul s-a recuperat fara sechele permanente.

Intr-un alt caz de supradozaj sever pacientul a supravietuit si s-a recuperat. Pacientului i se administrase 400 mg memantina pe cale orala. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central: stare de neliniste, psihoza, halucinatii vizuale, tendinta la convulsii, somnolenta, stupoare si pierderea constientei.

Tratament

In caz de supradozaj, tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific pentru intoxicatie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de indepartare a substantei active trebuie utilizate dupa caz, de exemplu lavaj gastric, administrare de carbune activat (intreruperea recircularii entero-hepatice), acidifierea urinei, diureza fortata.

In cazul semnelor si simptomelor de hiperstimulare generala a sistemului nervos central (SNC), trebuie luat in considerare tratament clinic simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente pentru tratamentul dementei, codul ATC: N06DX01.

Exista un numar tot mai mare de dovezi conform carora tulburarile neurotransmisiei glutamatergice, in special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atat la expresia simptomelor, cat si la evolutia bolii in cazul dementei neurodegenerative.

Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, voltaj-dependent, cu afinitate moderata. Acesta moduleaza efectele concentratiilor tonice patologic crescute ale glutamatului care pot determina disfunctii neuronale.

Studii clinice

Intr-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienti diagnosticati cu boala Alzheimer moderata pana la severa (valori initiale ale scorurilor totale la MMSE, mini testul pentru examinarea starii mentale (MMSE), de 3 - 14) au fost inclusi 252 pacienti tratati in ambulatoriu. Studiul a aratat efectele benefice ale tratamentului cu memantina, comparativ cu placebo, la 6 luni (analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificarilor (CIBIC-plus): p = 0,025; studiu cooperativ privind boala Alzheimer activitati zilnice (ADCS-ADLsev): p = 0,003; baterie de teste pentru afectare severa (SIB): p = 0,002).

Intr-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei in tratamentul bolii Alzheimer usoare pana la moderate (valori initiale ale scorurilor totale MMSE de 10 - 22) au fost inclusi 403 pacienti. Pacientii carora li s-a administrat memantina au obtinut rezultate semnificativ statistic mai bune decat cei carora li s-a administrat placebo in ceea ce priveste criteriile de evaluare principale finale: scala de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p = 0,003) si CIBIC-plus (p = 0,004) la ultima evaluare inainte de parasirea studiului, in saptamana 24 (LOCF). Intr-un alt studiu cu monoterapie au fost randomizati un numar total de 470 pacienti cu boala Alzheimer usoara pana la moderata (valori initiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Intr-o analiza primara definita prospectiva, nu a fost atinsa semnificatia statistica a criteriului final principal de eficacitate in saptamana 24.

O metaanaliza a pacientilor cu boala Alzheimer moderata pana la severa (scoruri totale MMSE mai mic de 20) din sase studii de faza III, controlate cu placebo, cu durata de 6 luni (incluzand studii efectuate la pacienti carora li se administreaza monoterapie si studii efectuate la pacienti aflati in tratament cu o doza stabila de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidentiat ca a existat un efect semnificativ statistic in favoarea tratamentului cu memantina in domeniul cognitiv, global si functional. Cand au fost identificati pacienti care prezentau agravari concomitente in toate cele trei domenii, rezultatele au aratat un efect statistic semnificativ al memantinei in ceea ce priveste prevenirea agravarii bolii, pacientii carora li s-a administrat placebo si care au prezentat agravare in toate cele 3 domenii fiind de doua ori mai multi decat cei carora li s-a administrat memantina (21 % fata de 11 %, p mai mic de 0,0001).
 
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Memantina are o biodisponibilitate absoluta de aproximativ 100 %. Tmax este cuprins intre 3 si 8 ore. Nu exista nicio dovada conform careia alimentele influenteaza absorbtia memantinei.

Distributie

Administrarea de doze zilnice de 20 mg a determinat concentratii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu valori intre 70 si 150 ng/ml (0,5 - 1 μmol/l), cu variatii interindividuale mari. In cazul administrarii unor doze de 5 mg pana la 30 mg pe zi s-a obtinut o valoare medie a raportului lichid cefalorahidian (LCR)/plasma de 0,52. Volumul aparent de distributie este de aproximativ 10 l/kg.

Aproximativ 45 % din cantitatea de memantina se leaga de proteinele plasmatice. Metabolizare

La om, aproximativ 80 % din memantina circulanta se gaseste sub forma nemodificata. La om, metabolitii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- si 6-hidroxi memantina si 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre acesti metaboliti nu prezinta activitate antagonista asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizarii prin intermediul citocromului P450.

Intr-un studiu in care s-a utilizat 14C -memantina administrata oral, o valoare medie de 84 % din doza administrata a fost recuperata in decurs de 20 zile, din care peste 99 % a fost excretata pe cale renala.

Eliminare

Memantina este eliminata monoexponential, cu un T½ terminal cuprins intre 60 si 100 ore. La voluntarii cu functie renala normala, clearance-ul total (Cltot) a fost de 170 ml/min si 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secretie tubulara.

Calea renala implica, de asemenea, si reabsorbtia tubulara, mediata probabil de proteinele de transport ale cationilor. In cazul alcalinizarii urinei, viteza de eliminare renala a memantinei poate fi redusa cu

un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinei poate fi efectul unor modificari radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dieta pe baza de carne la cea vegetariana, sau poate fi efectul ingestiei masive de antiacide care alcalinizeaza continutul gastric.

Liniaritate

Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetica liniara pentru doze cuprinse intre 10 mg si 40 mg.

Relatia farmacocinetica/farmacodinamie

Administrarea unei doze de memantina de 20 mg pe zi, concentratiile in LCR corespund valorii ki (ki = constanta de inhibitie) a memantinei, care, la om, este de 0,5 μmol/l la nivelul cortexului frontal.

Date preclinice de siguranta

In studiile de scurta durata efectuate la sobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus vacuolizare neuronala si necroza (leziuni Olney) doar dupa administrarea unor doze care au determinat atingerea unor valori foarte mari ale concentratiilor plasmatice maxime. Ataxia si alte semne preclinice au precedat vacuolizarea si necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici in studiile de lunga durata efectuate la rozatoare si nici in cele efectuate la ne-rozatoare, relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta.

In studiile de toxicitate dupa administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificari oculare la rozatoare si la caine, dar nu si la maimuta. Examinarile oftalmoscopice specifice efectuate in studiile clinice cu memantina nu au evidentiat nicio modificare oculara.

La rozatoare s-a observat fosfolipidoza in macrofagele pulmonare, determinata de acumularea de memantina in lizozomi. Acest efect este cunoscut pentru alte substante active cu proprietati cationice amfifile. Este posibila o corelatie intre aceasta acumulare si vacuolizarea observata la nivel pulmonar. Acest efect a fost observat la rozatoare numai in cazul utilizarii unor doze mari. Relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta.

Nu s-au observat efecte genotoxice in urma efectuarii testelor standard cu memantina. Nu exista dovezi ale unor efecte carcinogene in studiile efectuate pe toata durata vietii la soarece si sobolan. Memantina nu s-a dovedit teratogena la sobolan si iepure, chiar in cazul utilizarii de doze maternotoxice, si nu s-au observat reactii adverse ale memantinei asupra fertilitatii. La sobolan, s-a evidentiat reducerea cresterii fetusului prin expunerea la concentratii plasmatice identice sau putin mai mari decat cele atinse la om in cazul administrarii dozelor terapeutice.