Lyrica 150mg, 56 capsule, Pfizer

Indicatii
Durere neuropata

Lyrica este indicat pentru tratamentul durerii neuropate periferice si centrale la adulti.

Epilepsie

Lyrica este indicat ca tratament adaugat, la adultii cu convulsii partiale, cu sau fara generalizare secundara.

Tulburare anxioasa generalizata

Lyrica este indicat pentru tratamentul tulburarii anxioase generalizate (TAG) la adulti.

Dozaj
Doze

Doza variaza intre 150 si 600 mg pe zi administrata in 2 sau 3 prize.

Durere neuropata

Tratamentul cu pregabalin poate fi initiat cu o doza de 150 mg pe zi administrata fractionat in doua sau trei prize. In functie de raspunsul individual si de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescuta la 300 mg pe zi dupa un interval de 3 pana la 7 zile si, daca este necesar, pana la doza maxima de 600 mg pe zi, dupa inca un interval de 7 zile.

Epilepsie

Tratamentul cu pregabalin poate fi initiat cu o doza de 150 mg pe zi administrata fractionat in doua sau trei prize. Pe baza raspunsului individual si pe tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescuta la

300 mg pe zi dupa o saptamana. Doza maxima de 600 mg pe zi poate fi atinsa dupa inca o saptamana.

Tulburare anxioasa generalizata

Doza variaza intre 150 si 600 mg pe zi, administrata in 2 sau 3 prize. Necesitatea tratamentului trebuie reevaluata regulat.

Tratamentul cu pregabalin trebuie initiat cu 150 mg pe zi. In functie de raspunsul si tolerabilitatea individuale, doza poate fi crescuta la 300 mg pe zi dupa un interval de 1 saptamana. Dupa inca

1 saptamana, doza poate fi crescuta la 450 mg pe zi. Dupa inca o saptamana se poate ajunge la doza maxima de 600 mg pe zi.

Intreruperea tratamentului cu pregabalin

In conformitate cu practica clinica actuala, daca tratamentul cu pregabalin trebuie intrerupt, se recomanda ca acest lucru sa fie facut treptat, timp de minim o saptamana, indiferent de indicatie (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8).

Insuficienta renala

Pregabalinul se elimina din circulatia sistemica in primul rand prin excretie renala, sub forma de medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinului este direct proportional cu clearance- ul creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacientii cu afectarea functiei renale trebuie individualizata in concordanta cu clearance-ul creatininei (CLcr), dupa cum se prezinta in Tabelul 1 si determinat conform urmatoarei formule:



CLcr(ml/min) = 

1.23 × [140 - varsta (ani)] x greutate (kg) creatinina serica (µmol/l)

 ( x 0,85 pentru femei)



Pregabalinul se elimina in mod eficace din plasma prin hemodializa (50% din medicament in 4 ore). Pentru pacientii hemodializati, doza zilnica de pregabalin trebuie ajustata pe baza functiei renale. In completarea dozei zilnice, trebuie administrata o doza suplimentara imediat dupa fiecare 4 ore de sedinta de hemodializa (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1. Ajustarea schemei terapeutice cu pregabalin pe baza functiei renale

TID = divizata in trei prize BID = divizata in doua prize

* Doza totala de pregabalin (mg/zi) trebuie divizata in functie de regimul de administrare, exprimat in mg/doza

+ Doza suplimentara este unica

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii Lyrica la copii cu varsta sub 12 ani si adolescenti (intre 12 si 17 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate emite nicio recomandare cu privire la doze.

Varstnici

La pacientii varstnici este necesara reducerea dozei de pragabalin din cauza scaderii functiei renale (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Lyrica poate fi administrat cu sau fara alimente. Lyrica este numai pentru administrare orala.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Pacienti cu diabet zaharat

In conformitate cu practica clinica actuala, unii pacienti cu diabet zaharat care au prezentat crestere ponderala in timpul tratamentului cu pregabalin pot necesita ajustarea dozelor medicamentelor hipoglicemiante.

Reactii de hipersensibilitate

In cadrul experientiei dupa punerea pe piata au fost raportate reactii de hipersensibilitate, inclusiv cazuri de angioedem. Daca apar simptome de angioedem de exemplu edem facial, perioral sau al cailor aeriene superioare, tratamentul cu pregabalin trebuie intrerupt imediat.

Reactii adverse cutanate severe (RACS)

In asociere cu tratamentul cu pregabalina, s-au raportat rar reactii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol sau pot fi letale. In momentul prescrierii, pacientii trebuie informati cu privire la semne si simptome si trebuie monitorizati cu atentie pentru a se observa reactiile cutanate. Daca apar semne si

simptome care sugereaza aceste reactii, pregabalina trebuie retrasa imediat si trebuie luat in considerare alt tratament (dupa caz).

Ameteala, somnolenta, pierderea constientei, confuzie si afectare mentala

Tratamentul cu pregabalin s-a asociat cu ameteala si somnolenta, care pot creste incidenta leziunilor accidentale (caderi) la populatia varstnica. In cadrul supravegherii dupa punerea pe piata, au existat, de asemenea, raportari de pierdere a constientei, confuzie si afectare mentala. De aceea, pacientii trebuie avertizati sa fie prudenti pana cand se obisnuiesc cu posibilele reactii adverse la medicament.

Efecte asupra vederii

In cadrul studiilor clinice controlate, la un procent mai mare de pacienti tratati cu pregabalin

,comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo, a fost raportata vedere incetosata care a disparut in majoritatea cazurilor odata cu continuarea tratamentului. In cadrul studiilor clinice care au inclus teste oftalmologice, incidenta reducerii acuitatii vizuale si a modificarilor de camp vizual a fost mai mare la pacientii tratati cu pregabalin decat la pacientii la care s-a administrat placebo; incidenta modificarilor examenului fundului de ochi a fost mai mare la pacientii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1).

De asemenea, in cadrul experientei de dupa punerea pe piata, au fost raportate reactii adverse vizuale, inclusiv pierderea vederii, incetosarea vederii sau alte modificari ale acuitatii vizuale, dintre care multe au fost tranzitorii. Intreruperea tratamentului cu pregabalin poate duce la disparitia sau reducerea acestor simptome vizuale.

Insuficienta renala

Au fost raportate cazuri de insuficienta renala, iar intreruperea tratamentului cu pregabalin, in cateva cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reactii adverse.

Intreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice

In vederea instituirii monoterapiei cu pregabalina, nu sunt disponibile date suficiente privind intreruperea tratamentului cu medicamentele antiepileptice administrate concomitent, atunci cand s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, administrat ca terapie adaugata.

Insuficienta cardiaca congestiva

Dupa punerea pe piata, au existat raportǎri de insuficientǎ cardiacǎ congestivǎ la anumiti pacienti carora li s-a administrat pregabalin. Aceste reactii au fost de cele mai multe ori raportate la pacienti in varsta, cu functie cardiovasculara compromisa si carora li s-a administrat pregabalin pentru durerea neuropata. Pregabalin trebuie utilizat cu precautie la acesti pacienti. Reactia adversa poate sa dispara la intreruperea tratamentului cu pregabalin.

Tratamentul durerii neuropate centrale aparute din cauza traumatismului maduvei spinarii

In tratamentul durerii neuropate centrale aparute din cauza traumatismului maduvei spinarii, incidenta reactiilor adverse in general, a reactiilor adverse la nivelul sistemului nervos central si in special a somnolentei a fost crescuta. Aceasta poate fi atribuita unui efect aditiv, determinat de medicamentele administrate concomitent (de exemplu antispastice), necesare in tratamentul acestei patologii. Acest fapt trebuie luat in considerare atunci cand se prescrie pregabalin pentru tratamentul acestei patologii.

Deprimare respiratorie

Au existat raportari de deprimare respiratorie severa in legatura cu utilizarea pregabalinului. Pacientii cu functie respiratorie compromisa, boala respiratorie sau neurologica, insuficienta renala, utilizare concomitenta de sedative ale SNC si varstnicii pot avea un risc mai mare de a prezenta aceasta reactie adversa severa. Pot fi necesare ajustari ale dozei la acesti pacienti (vezi pct. 4.2).

Ideatie suicidara si comportament suicidar

Ideatie suicidara si comportament suicidar au fost raportate la pacientii tratati cu medicamente antiepileptice in cateva indicatii. O meta-analiza a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo efectuate cu medicamente antiepileptice, a aratat, de asemenea, un risc usor crescut de ideatie suicidara si comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut. S-au observat cazuri de ideatie

suicidara si comportament suicidar la pacientii tratati cu pregabalin in experienta dupa punerea pe piata (vezi pct. 4.8). Un studiu epidemiologic in care s-a utilizat un design de studiu autocontrolat (de comparare a perioadelor de tratament cu perioadele fara tratament la fiecare pacient) a indicat dovezi ale unui risc crescut de debut nou al comportamentului suicidar si de deces prin suicid la pacientii tratati cu pregabalin.

Pacientii (si persoanele care ingrijesc pacientii) trebuie indrumati sa ceara sfatul medicului in cazul aparitiei de semne ale ideatiei suicidare sau comportamentului suicidar. Pacientii trebuie monitorizati pentru semne ale ideatiei suicidare si ale comportamentelui suicidar si ar trebui sa fie luat in considerare un tratament adecvat. Trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu pregabalin in cazul aparitiei ideatiei suicidare si a comportamentului suicidar.

Scadere a functiei tractului gastro-intestinal inferior

Dupa punerea pe piata au fost raportate evenimente legate de scaderea functiei tractului gastro- intestinal inferior (de exemplu, obstructie intestinala, ileus paralitic, constipatie) atunci cand pregabalin a fost administrat concomitent cu medicamente care pot induce constipatia, precum analgezicele opioide. Pot fi luate in considerare masuri de prevenire a constipatiei (in mod special la femei si pacienti varstnici), atunci cand pregabalin si opioidele sunt administrate concomitent.

Utilizare concomitenta cu opioide

Se recomanda prudenta in cazul prescrierii pregabalin concomitent cu opioide din cauza riscului de deprimare a SNC (vezi pct. 4.5). Intr-un studiu de caz-control la utilizatorii de opioide, pacientii care au luat pregabalin concomitent cu un opioid au prezentat un risc crescut de deces asociat opioidelor, comparativ cu utilizarea opioidelor in monoterapie (riscul relativ ajustat [RRa], 1,68 [II 95%, 1,19 pana la 2,36]). Acest risc crescut a fost observat la doze mici de pregabalin (≤ 300 mg, RRa 1,52 [II 95%, 1,04-2,22]) si a existat o tendinta pentru un risc mai mare la doze mari de pregabalin (peste 300 mg, RRa 2,51 [II 95 %, 1,24-5,06]).

Administrare incorecta, potential de abuz sau dependenta

Pregabalin poate provoca dependenta de medicament, care poate sa apara la doze terapeutice. Au fost raportate cazuri de abuz si administrare incorecta. Pacientii cu antecedente de abuz de substante pot avea un risc mai mare de administrare incorecta, abuz si dependenta de pregabalin, iar pregabalin trebuie utilizat cu precautie la astfel de pacienti. Inainte de a prescrie pregabalin, trebuie evaluat cu atentie riscul pacientului de administrare incorecta, abuz sau dependenta.

Pacientii tratati cu pregabalin trebuie monitorizati pentru simptome de administrare incorecta, abuz sau dependenta de pregabalin, precum aparitia tolerantei, cresterea dozelor si comportament de cautare de droguri.

Simptome de intrerupere

Dupa intreruperea tratamentului de lunga sau scurta durata cu pregabalin, au fost observate simptome de intrerupere. Au fost raportate urmatoarele simptome: insomnie, cefalee, greata, anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, durere, convulsii, hiperhidroza si ameteli. Aparitia simptomelor de intrerupere dupa intreruperea administrarii pregabalin poate indica dependenta de medicament (vezi pct. 4.8). Pacientul trebuie informat despre aceasta la inceputul tratamentului. Daca administrarea de pregabalin trebuie intrerupta, se recomanda ca acest lucru sa fie facut in mod treptat, in timp de minimum 1 saptamana, indiferent de indicatie (vezi pct. 4.2).

In timpul administrarii pregabalin sau la scurt timp dupa intreruperea administrarii pregabalin, pot aparea convulsii, incluzand status epilepticus si convulsii de tip grand mal.

In ceea ce priveste intreruperea tratamentului de lunga durata cu pregabalin, datele sugereaza ca incidenta si severitatea simptomelor de intrerupere pot fi dependente de doza.

Encefalopatie

Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienti cu afectiuni subiacente care pot determina aparitia encefalopatiei.

Femei aflate la varsta fertila/Contraceptia

Utilizarea Lyrica in primul trimestru de sarcina poate provoca fatului malformatii congenitale majore. Pregabalin nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, exceptand cazul in care beneficiul terapeutic matern depaseste net riscul potential pentru fat. Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa foloseasca metode contraceptive eficace pe durata tratamentului (vezi pct. 4.6).

Intoleranta la lactoza

Lyrica contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Continutul de sodiu

Lyrica contine mai putin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per capsula. Pacientii care urmeaza o dieta saraca in sodiu pot fi informati ca acest medicament este practic „fara sodiu”.

Interactiuni
Deoarece pregabalinul se excreta in urina predominant ca medicament netransformat, are o metabolizare neglijabila la om (sub 2% din doza regasita in urina sub forma de metaboliti), in vitro nu este inhibata metabolizarea medicamentului, precum si din cauza faptului ca nu se leaga de proteinele plasmatice, interactiunile farmacocinetice sunt improbabile.

Studii in vivo si studii farmacocinetice populationale

In acest sens, in studiile in vivo nu s-au observat interactiuni farmacocinetice relevante clinic intre pregabalin si fenitoina, carbamazepina, acid valproic, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona sau etanol. In studiile farmacocinetice populationale s-a demonstrat ca antidiabeticele orale, diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina si topiramatul nu influenteaza clinic semnificativ clearance-ului pregabalinului.

Contraceptive orale noretisterona si/sau etinilestradiol

Administrarea concomitenta a pregabalinului cu contraceptivele orale noretisterona si/sau etinilestradiol nu influenteaza farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substante.

Medicamente cu actiune asupra sistemului nervos central Pregabalin poate amplifica efectele etanolului si lorazepamului.

In cadrul supravegherii dupa punerea pe piata, exista raportari de insuficienta respiratorie, coma si decese la pacientii tratati cu pregabalin concomitent cu opioide si/sau alte medicamente cu efect deprimant asupra sistemului nervos central (SNC). Pregabalinul pare sa aiba efect aditiv in tulburarile functiei cognitive si a functiei motorii grosiere induse de catre oxicodona.

Interactiuni la pacienti varstnici

La voluntarii varstnici nu s-au efectuat studii privind interactiunile farmacodinamice specifice. Studii de interactiune s-au realizat numai la adulti.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila/Contraceptia

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa foloseasca metode contraceptive eficace pe durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

S-a demonstrat ca pregabalin traverseaza placenta la sobolan (vezi pct. 5.2). Pregabalin poate traversa placenta la om.

Malformatii congenitale majore

Datele obtinute in urma unui studiu observational din tarile nordice care a inclus peste 2700 de sarcini cu expunere la pregabalin in primul trimestru au demonstrat o raspandire mai ridicata a malformatiilor congenitale majore (MCM) in grupa copiilor (vii sau nascuti morti) expusi la pregabalin, fata de grupa copiilor fara expunere (5,9% fata de 4,1%).

Riscul de MCM in randul grupei copiilor cu expunere la pregabalin in primul trimestru a fost putin mai mare, fata de cel al populatiei fara expunere (rata de raspandire ajustata si interval de incredere 95%: 1,14 (0,96 – 1,35)) si comparativ cu populatia expusa la lamotrigina (1,29 (1,01 – 1,65)) sau la

duloxetina (1,39 (1,07 – 1,82)).

Analizele efectuate asupra malformatiilor specifice au demonstrat riscuri mai mari de malformatii ale sistemului nervos, ochiului, fantelor oro-faciale, malformatii urinare si malformatii genitale, insa numarul a fost redus si estimarile imprecise.

Lyrica nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca este absolut necesar (beneficiul terapeutic matern depaseste net riscul potential pentru fat).

Alaptarea

Pregabalinul se excreta in laptele uman (vezi pct. 5.2). Efectul pregabalinului asupra nou- nascutilor/sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe tratamentul cu pregabalin, luand in considerare beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalin asupra fertilitatii la femeii.

Intr-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalin asupra motilitatii spermatozoizilor, subiecti sanatosi de sex masculin au fost expusi la pregabalin in doza de 600 mg/zi. Dupa 3 luni de tratament, nu au existat efecte asupra motilitatii spermatozoizilor.

Un studiu de fertilitate efectuat la femelele de sobolan a evidentiat efecte adverse asupra reproducerii. Studiile de fertilitate efectuate la sobolani masculi au evidentiat efecte adverse asupra reproducerii si dezvoltarii. Relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Lyrica poate avea o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Lyrica poate determina ameteala si somnolenta si, de aceea, poate influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pacientii trebuie avertizati sa nu conduca vehicule, sa nu foloseasca utilaje complexe sau sa nu se implice in alte activitati potential periculoase, decat daca se cunoaste in ce mod medicamentul afecteaza aceste activitati.

Reactii adverse
Intr-un program clinic in care au fost inclusi peste 8900 pacienti cu expunere la pregabalin, dintre care peste 5600 au fost implicati in studii dublu-orb controlate cu placebo, cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost ameteala si somnolenta. Reactiile adverse au fost, de obicei, de intensitate usoara pana la moderata. In toate studiile controlate, frecventa intreruperii administrarii din cauza reactiilor adverse a fost de 12% pentru pacientii carora li s-a administrat pregabalin si de 5% pentru pacientii carora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reactii adverse care au determinat intreruperea tratamentului cu pregabalin au fost ameteala si somnolenta.

In tabelul 2 de mai jos, toate reactiile adverse care apar cu o incidenta mai mare decat in cazul administrarii de placebo si la mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase si frecventa [foarte frecvente (peste 1/10), frecvente (peste 1/100 la sub 1/10), mai putin frecvente (peste 1/1000 la sub 1/100), rare

(peste 1/10000 la sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din

datele disponibile)]. In cadrul aceleiasi categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Reactiile adverse prezentate pot fi asociate si cu bolile preexistente si/sau cu medicamentele administrate concomitent.

In tratamentul durerii neuropate centrale aparute din cauza traumatismului maduvei spinarii incidenta reactiilor adverse in general, a reactiilor adverse la nivelul SNC si in special a somnolentei a fost crescuta (vezi pct. 4.4).

In lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reactii adverse aditionale, raportate dupa punerea pe piata.

Tabelul 2. Reactiile adverse la pregabalin Aparate, sisteme si organe Reactii adverse la medicament Infectii si infestari
Frecvente Rinofaringita

Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente Neutropenie

Tulburari ale sistemului imunitar
Mai putin frecvente Hipersensibilitate

Rare Angioedem, reactii alergice

Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente Apetit crescut

Mai putin frecvente Anorexie, hipoglicemie

Tulburari psihice
Frecvente Stare de euforie, confuzie, iritabilitate, dezorientare, insomnie, libido scazut

Mai putin frecvente Halucinatii, atac de panica, neliniste, agitatie, depresie,

comportament depresiv, stare de exaltare, agresivitate, labilitate emotionala, depersonalizare, gasirea cu dificultate a cuvintelor, vise anormale, libido crescut, anorgasmie, apatie

Rare Dezinhibitie, comportament suicidar, ideatie suicidara Cu frecventa necunoscuta Dependenta de medicament

Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameteala, somnolenta, cefalee

Frecvente Ataxie, tulburari de coordonare, tremor, dizartrie, amnezie, tulburari de atentie, parestezii, hipoestezii, sedare, tulburari de echilibru, letargie

Mai putin frecvente Sincopa, stupor, mioclonii, pierdere a constientei, hiperactivitate

psihomotorie, dischinezie, ameteala ortostatica (posturala), tremor intentional, nistagmus, tulburari cognitive, afectare mentala, tulburari de vorbire, hiporeflexie, hiperestezie, senzatie de arsura, ageuzie, stare generala de rau

Rare Convulsii, parosmie, hipochinezie, disgrafie, parkinsonism

Tulburari oculare
Frecvente Vedere incetosata, diplopie

Mai putin frecvente Pierdere a vederii periferice, tulburari vizuale, tumefiere oculara,

afectare a campului vizual, reducere a acuitatii vizuale, dureri oculare, astenopie, fotopsie, xeroftalmie, hiperlacrimatie, iritare oculara

Rare Pierdere a vederii, keratita, oscilopsie, modificare marcata a perceptiei vizuale, midriaza, strabism, perceperea de imagini stralucitoare

Aparate, sisteme si organe Reactii adverse la medicament Tulburari acustice si vestibulare
Frecvente Vertij

Mai putin frecvente Hiperacuzie

Tulburari cardiace
Mai putin frecvente Tahicardie, bloc atrioventricular de gradul I, bradicardie sinusala,

insuficientǎ cardiacǎ congestivǎ

Rare Prelungire a intervalului QT , tahicardie sinusala, aritmie sinusala

Tulburari vasculare
Mai putin frecvente Hipotensiune arteriala, hipertensiune arteriala, bufeuri, congestie

faciala, extremitati reci

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Mai putin frecvente Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazala, rinita, sforait, uscaciune

nazala

Rare Edem pulmonar, constrictie la nivelul gatului Cu frecventa necunoscuta Deprimare respiratorie

Tulburari gastro-intestinale
Frecvente Varsaturi, greatǎ, constipatie, diaree, flatulenta, distensie abdominala, xerostomie

Mai putin frecvente Reflux gastro-esofagian, hipersecretie salivara, hipoestezie orala Rare Ascita, pancreatita, umflare a limbii, disfagie

Tulburari hepatobiliare
Mai putin frecvente Valori mari ale enzimelor hepatice* Rare Icter

Foarte rare Insuficienta hepatica, hepatita

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente Eruptii cutanate papulare, urticarie, hiperhidroza, prurit

Rare Necroliza epidermica toxica, Sindrom Stevens Johnson, transpiratii reci

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente Crampe musculare, artralgii, dureri lombare, dureri la nivelul membrelor, spasm cervical

Mai putin frecvente Tumefieri articulare, mialgii, spasme musculare, durere cervicala,

rigiditate musculara

Rare Rabdomioliza

Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente Incontinenta urinara, disurie

Rare Insuficienta renala, oligurie, retentie urinara

Tulburari ale aparatului genital si sanului
Frecvente Disfunctie erectila

Mai putin frecvente Disfunctie sexuala, ejaculare intarziata, dismenoree, dureri la

nivelul sanului

Rare Amenoree, scurgeri mamelonare, marirea de volum a sanilor,

ginecomastie

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice, edeme, mers anormal, cazaturi, senzatie de ebrietate, stare de rau, fatigabilitate

Mai putin frecvente Edem generalizat, edem facial, senzatie de apasare in piept, durere,

pirexie, sete, frisoane, astenie

Investigatii diagnostice
Frecvente Crestere a greutatii corporale

Mai putin frecvente Crestere a valorilor serice ale creatinfosfokinazei, crestere a

valorilor glicemiei, scadere a numarului de trombocite, crestere a creatininemiei, scadere a potasemiei, scadere a greutatii corporale

Rare Scadere a numarului de leucocite

* Crestere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT) si aspartataminotransferazei.

Dupa intreruperea tratamentului de lunga sau scurta durata cu pregabalin, s-au observat simptome de intrerupere. S-au raportat urmatoarele simptome: insomnie, cefalee, greata, anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, dureri, hiperhidroza si ameteli. Aceste simptome pot indica dependenta la medicament. La inceputul tratamentului, pacientul trebuie informat despre acestea.

In ceea ce priveste intreruperea tratamentului de lunga durata cu pregabalin, datele sugereaza ca incidenta si severitatea simptomelor de intrerupere sunt dependente de doza (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Copii si adolescenti

Profilul de siguranta al pregabalinului observat in cinci studii la copii si adolescenti la pacienti cu convulsii partiale cu sau fara generalizare secundara (un studiu cu privire la siguranta si eficacitate, cu durata de 12 saptamani, la pacienti cu varsta de la 4 pana la 16 ani, n=295, un studiu de 14 zile privind eficacitatea si siguranta la pacienti cu varsta de la 1 luna pana la mai mici de 4 ani, n=175; un studiu privind farmacocinetica si tolerabilitatea, n=65; si doua studii de continuare cu privire la siguranta, in regim deschis, cu durata de 1 an, n=54 si n=431) a fost similar cu cel observat in studiile la adulti, la pacienti cu epilepsie. Cele mai frecvente reactii adverse observate in studiul cu durata de 12 saptamani la tratamentul cu pregabalin au fost somnolenta, pirexie, infectii ale tractului respirator superior, cresterea poftei de mancare, crestere in greutate si nazofaringita. Cele mai frecvente reactii adverse observate in studiul de 14 zile de tratament cu pregabalin au fost somnolenta, infectii ale tractului respirator superior si pirexie (vezi pct. 4.2, 5.1 si 5.2).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In cadrul supravegherii dupa punerea pe piata, cel mai frecvent raportate reactii adverse observate in cazul supradozajului cu pregabalin au inclus somnolenta, stare confuzionala, agitatie si stare de neliniste. Au fost raportate si convulsii.

Au fost raportate cazuri rare de coma.

Tratamentul supradozajului cu pregabalin trebuie sa includa masuri generale de sustinere si, daca este necesar, poate include hemodializa (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX16

Substanta activa, pregabalinul, este un analog al acidului gama-aminobutiric [acidul (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoic].

Mecanism de actiune

Pregabalinul se leaga de o subunitate auxiliara (α2-ᵝ proteina) a canalelor de calciu voltaj-dependente din sistemul nervos central.

Eficacitate si siguranta clinica

Durerea neuropata

In studii, eficacitatea pregabalinului s-a demonstrat asupra neuropatiei diabetice, nevralgiei post- herpetice si leziunilor maduvei spinarii. Nu s-a studiat eficacitatea pe alte modele de durere neuropata.

S-au efectuat 10 studii clinice controlate, pe o perioada mai mare de 13 saptamani, cu o schema de administrare de doua ori pe zi (BID) si pe o perioada de pana la 8 saptamani cu o schema de administrare de trei ori pe zi (TID). In general, profilurile de siguranta si eficacitate pentru schemele de administrare BID si TID au fost similare.

In studiile clinice desfasurate pe o perioada de pana la 12 saptamani pentru durerea neuropata periferica si cea centrala s-a observat o reducere a durerii inca din prima saptamana, care s-a mentinut pe toata durata tratamentului.

In studiile clinice controlate privind durerea neuropata periferica, la 35% dintre pacientii tratati cu pregabalin si la 18% dintre pacientii la care s-a administrat placebo s-a inregistrat imbunatatirea cu 50% a scorului durerii. Pentru pacientii care nu au dezvoltat somnolenta, o asemenea imbunatatire s-a observat la 33% dintre pacientii tratati cu pregabalin si la 18% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. Pentru pacientii care au dezvoltat somnolenta, frecventa raspunsului a fost de 48% in grupul de tratament cu pregabalin si de 16% in grupul la care s-a administrat placebo.

In studiul clinic controlat privind durerea neuropata centrala, la 22% dintre pacientii tratati cu pregabalin si la 7% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo s-a inregistrat imbunatatirea cu 50% a scorului durerii.

Epilepsie

Tratament adaugat

S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfasurate pe o durata de 12 saptamani, dozele fiind administrate fie BID, fie TID. In general, profilurile de siguranta si eficacitate pentru schemele de administrare BID si TID au fost similare.

Reducerea frecventei convulsiilor s-a observat inca din prima saptamana de tratament. Copii si adolescenti

Eficacitatea si siguranta pregabalinului ca tratament adaugat pentru indicatia de epilepsie la pacientii

copii cu varsta mai mica de 12 ani si adolescenti nu au fost stabilite. Evenimentele adverse observate in cadrul unui studiu privind farmacocinetica si tolerabilitatea, care a inrolat pacienti cu varste intre 3 luni si 16 ani (n=65) cu convulsii cu debut partial, au fost similare cu cele observate la adulti.

Rezultatele unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 saptamani, realizat la 295 pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani si ale unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, realizat la 175 de pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 1 luna si mai putin de 4 ani, pentru a evalua eficacitatea si siguranta pregabalinului ca terapie adaugata pentru tratamentul

convulsiilor cu debut partial si a doua studii cu privire la siguranta, in regim deschis, cu durata de 1 an, efectuat la 54 si respectiv 431 pacienti copii si adolescenti cu epilepsie, cu varste intre 3 luni si 16 ani, indica faptul ca evenimentele adverse reprezentate de febra cu valori mari si infectii ale cailor respiratorii superioare au fost observate cu frecventa mai mare decat in studiile efectuate la adulti cu epilepsie (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.2).

In studiul cu durata de 12 saptamani, controlat cu placebo, au fost inclusi copii si adolescenti (varsta intre 4 si 16 ani) la care a fost administrat pregabalin 2,5 mg/kg si zi (maxim 150 mg/zi), pregabalin 10 mg/kg si zi (maxim 600 mg/zi), sau placebo. Procentul de pacienti la care s-a obtinut o imbunatatire semnificativa a ratei convulsiilor cu debut partial fata de momentul initial a fost de 40,6% din grupul de pacienti tratati cu pregabalin 10/mg/kg si zi (p=0.0068 comparativ cu placebo), 29,1% dintre pacientii tratati cu pregabalin 2,5 mg/kg si zi (p=0.2600 comparativ cu placebo) si 22,6% din cei la care s-a administrat placebo.

In studiul controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, au fost inclusi pacienti copii si adolescenti (varsta intre 1 luna si mai putin de 4 ani) la care a fost administrat pregabalin 7 mg/kg/zi, pregabalin

14 mg/kg/zi sau placebo. Frecventele medii ale convulsiilor la momentul initial si la vizita finala au fost de 4,7 si 3,8 pentru pregabalin 7 mg/kg/zi, 5,4 si 1,4 pentru pregabalin 14 mg/kg/zi si, respectiv, 2,9 si 2,3 pentru placebo. Pregabalin 14 mg/kg/zi a redus semnificativ frecventa transformata logaritmic a convulsiilor cu debut partial fata de placebo (p=0,0223); pregabalin 7 mg/kg/zi nu a demonstrat ameliorari fata de placebo.

Intr-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 saptamani, au fost inclusi 219 subiecti cu convulsii tonico-clonice generalizate primare (PGTC), (cu varsta de la 5 pana la 65 ani, dintre care 66 cu varsta cuprinsa intre 5 si 16 ani) carora li s-a administrat pregabalin 5 mg/kg/zi (maximum 300 mg/zi), pregabalin 10 mg/kg/zi (maxim 600 mg/zi) sau placebo ca terapie adjuvanta. Procentul de subiecti la care s-a obtinut o reducere de cel putin 50% a ratei convulsiilor PGTC a fost de 41,3%, 38,9% si respectiv 41,7% pentru pregabalin 5 mg/kg/zi, pregabalin 10 mg/kg/zi si respectiv placebo.

Monoterapie (pacienti recent diagnosticati)

Pregabalinul a fost evaluat in cadrul unui studiu clinic controlat, cu durata de 56 de saptamani, cu o schema de administrare BID. Pregabalin nu a demonstrat non-inferioritate, comparativ cu lamotrigina, din punct de vedere al criteriului final de evaluare constand in 6 luni fara convulsii. Pregabalinul si lamotrigina au fost similare din punct de vedere al sigurantei si au fost la fel de bine tolerate.

Tulburare anxioasa generalizata

Pregabalinul a fost investigat in 6 studii clinice controlate, cu durata de 4-6 saptamani, un studiu la varstnici cu durata de 8 saptamani si un studiu pentru prevenirea recaderii pe termen lung, cu o faza dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recaderii.

Ameliorarea simptomelor din TAG, asa cum este reflectata de scala Hamilton de evaluare a anxietatii (HAM-A), s-a observat din prima saptamana.

In studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 saptamani), la 52% dintre pacientii tratati cu pregabalin si la 38% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo s-a inregistrat o ameliorare cu cel putin 50% a scorului HAM-A total intre stadiul initial si cel final al studiului.

In cadrul studiilor clinice controlate, la un procent mai mare de pacienti tratati cu pregabalin, comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo, a fost raportata vedere incetosata care a disparut in majoritatea cazurilor odata cu continuarea tratamentului. In cadrul studiilor clinice controlate testarea oftalmologica (incluzand testarea acuitatii vizuale, testarea formala a campului vizual si examinarea fundoscopica prin dilatarea pupilei) a fost realizata la peste 3600 pacienti. La acesti pacienti, acuitatea vizuala a fost redusa la 6,5% din pacientii tratati cu pregabalin si la 4,8% din pacientii la care s-a administrat placebo. Modificarile de camp vizual au fost detectate la 12,4% din pacientii tratati cu pregabalin si la 11,7% din pacientii la care s-a administrat placebo. Modificarile fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre pacientii tratati cu pregabalin si la 2,1% dintre pacientii la care s-a administrat placebo.

Proprietati farmacocinetice
Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalin este similara la voluntarii sanatosi, pacientii cu epilepsie care utilizeaza medicatie antiepileptica si pacientii cu durere cronica.

Absorbtie

Pregabalinul se absoarbe rapid atunci cand se administreaza pe nemancate, cu atingerea concentratiei plasmatice maxime intr-o ora dupa administrarea atat a unei doze unice, cat si a dozelor repetate.

Biodisponibilitatea orala a pregabalinului este estimata la ≥ 90% si este independenta de doza. Dupa administrari repetate, starea de echilibru este atinsa in decurs de 24 pana la 48 ore. Viteza de absorbtie a pregabalinului este scazuta atunci cand se administreaza concomitent cu alimentele, rezultand scaderea Cmax cu aproximativ 25-30% si intarzierea tmax cu aproximativ 2,5 ore. Totusi, administrarea pregabalinului odata cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra gradului de absorbtie al pregabalinului.

Distributie

In studiile preclinice, s-a demonstrat ca pregabalinul traverseaza bariera hematoencefalica la soarece, sobolan si maimuta. S-a demonstrat ca pregabalinul traverseaza placenta la soarece si este prezent in laptele femelelor de sobolan. La om, volumul aparent de distributie al pregabalinului dupa administrarea orala este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalinul nu se leaga de proteinele plasmatice.

Metabolizare

La om, pregabalinul prezinta o metabolizare neglijabila. Dupa administrarea unei doze de pregabalin marcata radioactiv, aproximativ 98% din radioactivitatea regasita in urina a fost sub forma de pregabalin netransformat. Derivatul N-metilat al pregabalinului, principalul metabolit al pregabalinului descoperit in urina, reprezinta 0,9% din doza. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizarii enantiomerului S al pregabalinului la R-enantiomer.

Eliminare

Pregabalinul se elimina din circulatia sistemica in principal prin excretie renala, sub forma de medicament netransformat. Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al pregabalinului este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinului si clearance-ul renal sunt direct proportionale cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienta renala).

La pacientii cu afectare a functiei renale sau cei care efectueaza sedinte de hemodializa este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Liniaritate/non-liniaritate

Farmacocinetica pregabalinului este liniara la doze mai mari decat doza zilnica recomandata. Variabilitatea farmacocinetica interindividuala pentru pregabalin este mica (sub 20%). Farmacocinetica in cazul administrarii de doze repetate este predictibila din datele obtinute in cazul utilizarii de doze unice. Totusi, in practica, nu este necesara monitorizarea de rutina a concentratiilor plasmatice de pregabalin.

Sex

Studiile clinice evidentiaza ca sexul nu influenteaza clinic semnificativ concentratiile plasmatice ale pregabalinului.

Insuficienta renala

Clearance-ul pregabalinului este direct proportional cu clearance-ul creatininei. In plus, pregabalinul se elimina eficace din plasma prin hemodializa (dupa 4 ore de hemodializa concentratiile plasmatice ale pregabalinului sunt reduse cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renala este calea principala de eliminare, la pacientii cu insuficienta renala este necesara reducerea dozelor, iar dupa efectuarea sedintelor de hemodializa sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1).

Insuficienta hepatica

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacientii cu insuficienta hepatica. Deoarece pregabalinul nu prezinta o metabolizare semnificativa la om si se excreta in urina predominant sub forma de medicament netransformat, se poate afirma ca insuficienta hepatica nu influenteaza in mod semnificativ concentratiile plasmatice ale pregabalinului.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica pregabalinului a fost evaluata la pacientii copii si adolescenti cu epilepsie (grupe de varsta: 1-23 luni, 2-6 ani, 7-11 ani si 12-16 ani), la valori ale dozelor de 2,5, 5, 10, si 15 mg/kg si zi, intr-un studiu privind farmacocinetica si tolerabilitatea.

In general, la pacientii copii si adolescenti, dupa administrarea orala a pregabalinului in conditii de repaus alimentar, timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime a fost similar la toate grupele de varsta si a fost de 0,5 pana la 2 ore dupa administrarea dozei.

Parametrii Cmax si ASC ai pregabalinului au crescut liniar cu cresterea dozei in cadrul fiecarei grupe de varsta. ASC a fost mai mica cu 30% la pacientii copii cu o greutate mai mica de 30 kg, datorita unui

clearance ajustat cu greutatea corporala crescut, de 43%, la acesti pacienti in comparatie cu pacientii cu o greutate ≥30 kg.

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost, in medie, de 3-4 ore la pacientii copii cu varsta de pana la 6 ani si de 4-6 ore la cei cu varsta de 7 ani si mai mare.

Analiza farmacocinetica populationala a aratat faptul ca clearance-ul creatininei constituie o covariabila semnificativa a clearance-ului oral al pregabalinului, greutatea corporala este o covariabila semnificativa a volumului aparent de distributie dupa administrarea orala, iar aceste relatii sunt similare la pacientii copii si adolescenti si cei adulti.

Farmacocinetica pregabalinului la pacientii cu varsta mai mica de 3 luni nu a fost studiata (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1).

Varstnici

Clearance-ul pregabalinului tinde sa scada odata cu inaintarea in varsta. Aceasta scadere a clearance- ului oral al pregabalinului este paralela cu scaderea clearance-ul creatininei, asociata cu inaintarea in varsta. Reducerea dozelor de pregabalin poate fi necesara la pacienti cu functie renala compromisa din cauza varstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Mame care alapteaza

Farmacocinetica dozei de pregabalin 150 mg, administrata o data la 12 ore (doza zilnica de 300 mg) a fost evaluata la 10 femei care alaptau, aflate la cel putin 12 saptamani postpartum. Alaptarea a avut o influenta mica sau nicio influenta asupra farmacocineticii pregabalinului. Pregabalinul s-a excretat in laptele uman, cu concentratii medii la starea de echilibru de aproximativ 76% fata de cele din plasma materna. In cazul femeilor carora li s-au administrat doza de 300 mg pe zi sau doza maxima de 600 mg pe zi, doza estimata pentru sugar, transferata din laptele matern (presupunand un consum de lapte mediu de 150 ml/kg si zi) a fost de 0,31 mg/kg si zi, respectiv 0,62 mg/kg si zi. Aceste doze estimate sunt de aproximativ 7% din doza materna zilnica totala, calculand in mg/kg.

Date preclinice de siguranta
In studiile conventionale privind siguranta farmacologica efectuate la animale, pregabalinul a fost bine tolerat la doze relevante clinic. In studii privind toxicitatea dupa doze repetate, la sobolan si maimuta

s-au observat efecte asupra SNC, incluzand hipoactivitate, hiperactivitate si ataxie. Cresterea incidentei atrofiei retiniene observate frecvent la sobolanul varstnic albinos s-a observat dupa expunerea indelungata la pregabalin, de ≥ 5 ori mai mare decat expunerea medie la om, la doza maxima recomandata clinic.

S-a demonstrat ca pregabalinul nu este teratogen la soarece, sobolan sau iepure. Toxicitatea fetala la sobolan si iepure a aparut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. In studii privind toxicitatea prenatala/postnatala, pregabalinul induce toxicitate asupra dezvoltarii embrionilor de sobolan la expuneri peste 2 ori fata de expunerea maxima recomandata la om.

Reactiile adverse asupra fertilitatii la sobolani masculi si femele au fost observate numai la expuneri suficient mai mari fata de expunerile terapeutice. Reactiile adverse asupra organelor de reproducere masculine si parametrilor spermei au fost reversibile si au aparut numai la expuneri suficient mai mari fata de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul organelor reproducatoare masculine la sobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu relevanta clinica scazuta sau lipsite de relevanta clinica.

Bateriile de teste in vitro si in vivo au aratat ca pregabalinul nu este genotoxic.

La sobolan si la soarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalin, cu durata de 2 ani. La sobolan, nu s-a observat aparitia de tumori, la expuneri mai mari de 24 ori fata de expunerea medie umana la doza clinica maxima recomandata, de 600 mg/zi. La soarece, nu s-a observat cresterea incidentei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o crestere a

incidentei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al formatiunilor tumorale induse de pregabalin la soarece implica modificari trombocitare si proliferare celulara endoteliala asociata. Aceste modificari trombocitare nu au fost prezente la sobolan sau la om, fapt bazat pe datele clinice pe termen scurt si pe termen lung limitat. Nu exista dovezi care sa sugereze un risc asociat la om.

La puii de sobolan, tipurile de toxicitate nu difera calitativ de cele observate la sobolanii adulti. Totusi, puii de sobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi privind semnele clinice din partea SNC de hiperactivitate si bruxism si cateva modificari ale procesului de crestere (intreruperea tranzitorie a cresterii in greutate). Efecte asupra ciclului de imperechere s-au observat la expuneri de 5 ori expunerea terapeutica la om.

La puii de sobolan s-a observat reducerea raspunsului acustic neasteptat, la 1-2 saptamani dupa expunerea peste de 2 ori expunerea terapeutica la om. La noua saptamani dupa expunere, acest efect nu s-a mai observat.