Lynparza 150mg, 56 comprimate filmate, AstraZeneca

Indicatii
Carcinom ovarian

Lynparza este indicat in monoterapie ca:

tratament de intretinere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad inalt, neoplazie de trompa uterina sau neoplazie peritoneala primara in stadiu avansat (stadiile FIGO III si IV) cu mutatie BRCA1/2 (germinala si/sau somatica), care prezinta raspuns (complet sau partial) dupa finalizarea chimioterapiei pe baza de platina in prima linie.

tratament de intretinere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad inalt recidivat, neoplazie de trompa uterina sau neoplazie peritoneala primara recidivata, sensibile la medicamente pe baza de platina, cu raspuns (complet sau partial) la chimioterapie pe baza de platina.

Lynparza in asociere cu bevacizumab este indicat:

ca tratament de intretinere la pacientele adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad inalt in stadiu avansat (stadiile III si IV FIGO), neoplazie de trompa uterina sau neoplazie peritoneala primara, care prezinta raspuns (complet sau partial) dupa finalizarea primei linii de tratament cu chimioterapie pe baza de platina in combinatie cu bevacizumab si tumori cu status pozitiv

pentru deficitul de recombinare omologa (DRO), definit fie ca mutatie BRCA1/2 si/sau instabilitate genomica (vezi pct. 5.1).

Neoplasm mamar Lynparza este indicat:

in monoterapie sau in asociere cu tratament endocrin in context adjuvant la pacienti adulti cu neoplasm mamar, in stadiu incipient, cu risc crescut, HER2 negativ, cu mutatii germinale ale genei BRCA1/2, tratati anterior cu chimioterapie in context neoadjuvant sau adjuvant (vezi pct. 4.2 si 5.1).

in monoterapie la pacienti adulti cu mutatii germinale ale genei BRCA1/2, cu neoplasm mamar in stadiu local avansat sau metastatic, HER2 negativ. Pacientii trebuiau sa fi fost tratati anterior cu antraciclina si taxan in context (neo)adjuvant sau metastatic, cu exceptia situatiei in care pacientii nu aveau indicatie pentru aceste tratamente (vezi pct. 5.1). Pacientii cu neoplasm mamar cu receptori hormonali (RH) prezenti trebuie, de asemenea, sa fi prezentat progresie in timpul sau dupa un tratament endocrin anterior sau sa nu aiba indicatie pentru tratament endocrin.

Adenocarcinom pancreatic

Lynparza este indicat in monoterapie ca tratament de intretinere la pacientii adulti cu adenocarcinom pancreatic metastatic care prezinta mutatii BRCA1/2 germinale si care nu a progresat dupa minim 16 saptamani de regim de chimioterapie de prima linie pe baza de platina.

Cancer de prostata Lynparza este indicat:

in monoterapie la pacienti adulti cu cancer de prostata rezistent la castrare in stadiu metastatic (CPRCm) si mutatie BRCA1/2 (germinala si/sau somatica), care prezinta progresie dupa tratamentul anterior care a inclus un agent hormonal nou.

in asociere cu abiraterona si prednison sau prednisolon pentru tratamentul pacientilor adulti cu CPRCm la care chimioterapia nu este indicata clinic (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Tratamentul cu Lynparza trebuie initiat si supravegheat de un medic cu experienta in administrarea tratamentului antineoplazic.

Selectia pacientilor

Tratament de intretinere de prima linie in carcinomul ovarian avansat cu mutatie BRCA:

Inainte de initierea tratamentului cu Lyparza ca tratament de intretinere de prima linie la paciente cu carcinom ovarian epitelial de grad inalt, neoplazie de trompa uterina sau neoplazie peritoneala primara, trebuie sa existe confirmarea prezentei unei mutatii patogene sau potential patogene germinale si/sau somatice a genei pentru susceptibilitate la neoplasmul mamar (BRCA) 1 sau 2, utilizand o metoda validata de testare.

Tratament de intretinere in carcinomul ovarian recidivat, sensibil la medicamente pe baza de platina: Nu este necesara testarea BRCA1/2 inainte de initierea Lynparza in monoterapie, ca tratament de intretinere la pacientele cu carcinom ovarian epitelial de grad inalt recidivat, neoplazie de trompa uterina sau neoplazie peritoneala primara recidivata care prezinta raspuns complet sau partial la terapia cu medicamente pe baza de platina.

Prima linie de tratament de intretinere in combinatie cu bevacizumab in cancerul ovarian in stadiu avansat cu status DRO pozitiv:

Inainte de initierea tratamentului cu Lynparza in asociere cu bevacizumab ca tratament de intretinere de prima linie la paciente cu carcinom ovarian epitelial de grad inalt, neoplazie de trompa uterina sau neoplazie peritoneala primara, trebuie sa existe confirmarea statusului DRO pozitiv, definit fie prin

mutatie patogena sau potential patogena BRCA1/2 si/sau instabilitate genomica, utilizand o metoda validata de testare (vezi pct. 5.1).

Tratament adjuvant in neoplasmul mamar, in stadiu incipient, cu risc crescut, cu mutatie germinala BRCA:

Inainte de initierea tratamentului cu Lynparza in context adjuvant la pacientii cu neoplasm mamar cu risc crescut, in stadiu incipient, fara receptori pentru factorul de crestere epidermal 2 (HER2 negativ) trebuie sa existe confirmarea unei mutatii germinale a genei pentru susceptibilitate la neoplasmul mamar (gBRCA1/2) patogene sau potential patogene, cu o metoda validata de testare (vezi pct. 5.1).

Tratamentul in monoterapie al neoplasmului mamar in stadiu metastatic, cu mutatie gBRCA1/2, HER2 negativ:

Inainte de initierea tratamentului cu Lyparza, la pacientii cu neoplasm mamar local avansat sau in stadiu metastatic cu mutatie germinala a genei pentru susceptibilitate la neoplasmul mamar (gBRCA1/2) fara receptori pentru factorul de crestere epidermal 2 (HER2 negativ) trebuie sa existe confirmarea unei mutatii gBRCA1/2 patogene sau potential patogene. Statusul mutatiei gBRCA1/2 trebuie determinat de un laborator cu experienta, care utilizeaza o metoda validata de testare. In prezent nu sunt disponibile date care sa demonstreze validarea clinica a testarii din tumora pentru detectarea mutatiilor BRCA1/2 in neoplasmul mamar.

Tratamentul de intretinere de prima linie in adenocarcinomul pancreatic metastatic cu mutatii gBRCA:

Inainte de initierea tratamentului cu Lynparza pentru tratamentul de intretinere de prima linie in adenocarcinomul pancreatic metastatic cu mutatii germinale ale genelor BRCA1/2, pacientii trebuie sa aiba confirmarea unei mutatii a genelor gBRCA1/2 patogene sau potential patogene. Statusul mutatiei gBRCA1/2 trebuie determinat de un laborator cu experienta, care utilizeaza o metoda validata de testare. In prezent nu sunt disponibile date care sa demonstreze validarea clinica a testarii din tumora pentru detectarea mutatiilor BRCA1/2 in adenocarcinomul pancreatic.

Tratamentul in monoterapie al cancerului de prostata rezistent la castrare, in stadiu metastatic, cu mutatie BRCA1/2:

Inainte de initierea tratamentului cu Lynparza in cancerul de prostata rezistent la castrare, in stadiu metastatic (CPRCm) cu mutatie BRCA1/2, pacientii trebuie sa aiba confirmarea unei mutatii patogene sau potential patogene a genelor BRCA1/2 (utilizand fie ADN tumoral sau o proba de sange) (vezi pct. 5.1). Statusul mutatiei BRCA1/2 trebuie determinat de un laborator cu experienta, care utilizeaza o metoda validata de testare.

Tratamentul CPRCm in asociere cu abiraterona si prednison sau prednisolon:

Nu este necesara efectuarea de teste genomice inainte de a utiliza Lynparza in asociere cu abiraterona si prednison sau prednisolon pentru tratamentul pacientilor cu CPRCm.

Consilierea genetica a pacientilor cu mutatii BRCA1/2 trebuie facuta in acord cu reglementarile locale. Doze

Lynparza este disponibil sub forma de comprimate de 100 mg si 150 mg.

Doza recomandata de Lynparza in monoterapie sau in asociere cu bevacizumab pentru cancerul ovarian sau in asociere cu abiraterona si prednison sau prednisolon pentru cancerul de prostata sau tratament endocrin este 300 mg (doua comprimate de 150 mg) de doua ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. Comprimatele de 100 mg sunt disponibile pentru reducerea dozei.

Lynparza in monoterapie

Pacientele cu carcinom ovarian epitelial de grad inalt recidivat, sensibil la medicamente pe baza de platina, neoplazie de trompa uterina sau neoplazie peritoneala primara recidivata, cu raspuns (complet

sau partial) la chimioterapia pe baza de platina trebuie sa inceapa tratamentul cu Lynparza nu mai tarziu de 8 saptamani de la primirea ultimei doze de tratament cu medicamente pe baza de platina.

Lynparza in asociere cu bevacizumab

Atunci cand Lynparza este utilizat in asociere cu bevacizumab in tratamentul de intretinere de prima linie in carcinomul ovarian epitelial de grad inalt, neoplazie de trompa uterina sau neoplazie peritoneala primara dupa finalizarea primei linii de chimioterapie pe baza de platina impreuna cu bevacizumab, doza de bevacizumab este 15 mg/kg la intervale de 3 saptamani. Va rugam sa consultati informatiile complete despre produsul bevacizumab (vezi pct. 5.1).

Lynparza in asociere cu tratament endocrin

Va rugam sa consultati informatiile complete despre tratamentul endocrin asociat (inhibitor de aromataza/medicament anti-estrogenic si/sau LHRH) pentru dozele recomandate.

Lynparza in asociere cu abiraterona si prednison sau prednisolon

Atunci cand Lynparza este utilizat in asociere cu abiraterona pentru tratamentul pacientilor cu CPRCm, doza de abiraterona este de 1000 mg pe cale orala, o data pe zi (vezi pct. 5.1). Abiraterona trebuie administrata impreuna cu prednison sau prednisolon 5 mg pe cale orala de doua ori pe zi. Va rugam sa consultati informatiile complete despre medicamentul abiraterona.

Durata tratamentului

Tratament de intretinere de prima linie in carcinomul ovarian avansat cu mutatie BRCA: Pacientele pot continua tratamentul pana la progresia radiologica a bolii, toxicitate inacceptabila sau pana la 2 ani daca nu exista dovada radiologica a bolii dupa 2 ani de tratament. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care in opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani.

Tratament de intretinere in carcinomul ovarian recidivat, sensibil la medicamente pe baza de platina: Pentru pacientele cu carcinom ovarian epitelial de grad inalt recidivat, neoplazie de trompa uterina sau neoplazie peritoneala primara recidivata, sensibile la medicamente pe baza de platina, se recomanda ca tratamentul sa continue pana la progresia bolii de baza sau toxicitate inacceptabila.

Tratament de intretinere de prima linie in carcinomul ovarian avansat, cu status DRO pozitiv, in asociere cu bevacizumab:

Pacientele pot continua tratamentul cu Lynparza pana la progresia radiologica a bolii, toxicitate inacceptabila sau pe o perioada de pana la 2 ani daca nu exista dovada prezentei radiologice a bolii dupa 2 ani de tratament. Pacientele cu dovada prezentei bolii la 2 ani pot continua tratamentul mai mult de 2 ani, daca, in opinia medicului curant, ar putea obtine in continuare beneficii de la tratamentul cu Lynparza. Va rugam sa consultati informatiile despre produsul bevacizumab pentru durata globala de tratament de maxim 15 luni, inclusiv perioadele in combinatie cu chimioterapie sau ca tratament de intretinere (vezi pct. 5.1).

Tratament adjuvant in neoplasmul mamar, in stadiu incipient, cu risc crescut, cu mutatie germinala BRCA:

Se recomanda ca pacientii sa fie tratati pe o perioada de pana la 1 an sau pana la recidiva bolii sau toxicitate inacceptabila, oricare dintre aceste evenimente survine primul.

Tratamentul in monoterapie al neoplasmului mamar in stadiu metastatic, cu mutatie gBRCA1/2, HER2 negativ:

Se recomanda ca tratamentul sa continue pana la progresia bolii de baza sau toxicitate inacceptabila.

Nu exista date de eficacitate sau de siguranta privind reluarea tratamentului de intretinere cu Lynparza dupa prima recidiva sau dupa urmatoarele la pacientele cu carcinom ovarian sau privind reluarea tratamentului la pacientii cu cancer mamar (vezi pct. 5.1).

Tratamentul de intretinere de prima linie in adenocarcinomul pancreatic metastatic cu mutatie a genelor gBRCA:

Se recomanda ca tratamentul sa continue pana la progresia bolii de baza sau toxicitate inacceptabila.

Tratamentul in monoterapie al cancerului de prostata rezistent la castrare, in stadiu metastatic, cu mutatie BRCA1/2:

Se recomanda ca tratamentul sa continue pana la progresia bolii de baza sau toxicitate inacceptabila. Castrarea medicala cu analog al hormonului eliberator al hormonului luteinizant (LHRH) trebuie continuata in timpul tratamentului la pacientii fara castrare chirurgicala.

Tratamentul CPRCm in asociere cu abiraterona si prednison sau prednisolon:

Atunci cand Lynparza este utilizat in asociere cu abiraterona si prednison sau prednisolon se recomanda ca tratamentul sa continue pana la progresia bolii de baza sau toxicitate inacceptabila. Tratamentul cu un analog al hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) trebuie continuat in timpul tratamentului la toti pacientii, sau pacientii ar trebui sa fi avut anterior orhiectomie bilaterala. Va rugam sa consultati informatiile despre medicamentul abiraterona.

Nu exista date de eficacitate sau de siguranta privind reluarea tratamentului cu Lynparza la pacientii cu cancer de prostata (vezi pct. 5.1).

Omiterea unei doze

In cazul omiterii unei doze de Lynparza, se va administra urmatoarea doza in mod normal, conform schemei terapeutice.

Ajustarea dozei pentru reactii adverse

Administrarea poate fi intrerupta pentru tratamentul reactiilor adverse, precum greata, varsaturi, diaree si anemie si poate fi luata in considerare scaderea dozei (vezi pct. 4.8).

Scaderea recomandata a dozei este la 250 mg (un comprimat de 150 mg si un comprimat de 100 mg) de doua ori pe zi (echivalent cu o doza zilnica totala de 500 mg).

Daca este necesara scaderea suplimentara a dozei, atunci se recomanda scaderea la 200 mg (doua comprimate de 100 mg) de doua ori pe zi (echivalent cu o doza zilnica totala de 400 mg).

Ajustarile dozei in cazul administrarii concomitente cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A

Nu este recomandata utilizarea concomitenta a inhibitorilor puternici sau moderati ai izoenzimei CYP3A si trebuie luata in considerare medicatia alternativa. Daca un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A trebuie administrat concomitent, scaderea recomandata a dozei de Lynparza este pana la 100 mg (un comprimat de 100 mg) administrate de doua ori pe zi (echivalent cu o doza zilnica totala de 200 mg). Daca un inhibitor moderat al izoenzimei CYP3A trebuie administrat concomitent, scaderea recomandata a dozei de Lynparza este pana la 150 mg (un comprimat de 150 mg) administrate de doua ori pe zi (echivalent cu o doza zilnica totala de 300 mg) (vezi pct 4.4 si 4.5).

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei initiale la pacientii varstnici.

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei intre 31 si 50 ml/min), doza recomandata de Lynparza este de 200 mg (doua comprimate de 100 mg) de doua ori pe zi (echivalent cu o doza zilnica totala de 400 mg) (vezi pct. 5.2).

Lynparza poate fi administrat la pacienti cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei 51-80 ml/min) fara modificarea dozei.

Lynparza nu este recomandat pacientilor cu insuficienta renala severa sau boala renala in stadiu terminal (clearance-ul creatininei 30 ml/min) intrucat eficacitatea si farmacocinetica nu au fost studiate la acesti pacienti. Lynparza poate fi utilizat la pacientii cu insuficienta renala severa doar daca beneficiul depaseste riscul potential, iar functia renala a pacientilor si reactiile adverse trebuie monitorizate cu atentie.

Insuficienta hepatica

Lynparza poate fi administrat la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata (clasa A sau B Child-Pugh) fara ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Lynparza nu este recomandat pentru utilizare la pacienti cu insuficienta hepatica severa (clasa C Child-Pugh), deoarece siguranta si farmacocinetica nu au fost studiate la acesti pacienti.

Pacienti apartinand altei rase decat celei albe

Datele disponibile de la pacienti apartinand altei rase decat celei albe sunt limitate. Totusi, nu este necesara ajustarea dozei in functie de rasa (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii Lynparza la copii si adolescenti nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Lynparza este destinat pentru administrare orala.

Comprimatele de Lynparza trebuie inghitite intregi si nu trebuie mestecate, zdrobite, dizolvate sau divizate. Comprimatele de Lynparza pot fi luate indiferent de orarul meselor.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Alaptare in timpul tratamentului si 1 luna dupa ultima doza (vezi pct. 4.6).

Atentionari
Toxicitate hematologica

A fost raportata toxicitate hematologica la pacientii tratati cu Lynparza, inclusiv diagnostic clinic si/sau rezultate de laborator care sa indice anemie, neutropenie, trombocitopenie si limfopenie in general usoare sau moderate (grad 1 sau 2 CTCAE). Pacientii nu trebuie sa inceapa tratamentul cu Lynparza decat dupa remiterea toxicitatii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor si neutrofilelor trebuie sa fie grad 1 CTCAE). Se recomanda testarea initiala, urmata de monitorizare lunara prin efectuarea hemoleucogramei complete in primele 12 luni de tratament si periodic dupa aceea pentru monitorizarea modificarilor semnificative clinic ale oricaror parametri, pe perioada terapiei (vezi pct. 4.8).

Daca apar toxicitati hematologice severe sau dependenta de transfuzii sangvine, tratamentul cu Lynparza trebuie intrerupt si trebuie efectuate testele hematologice adecvate. Daca valorile anormale ale parametrilor sangvini se mentin timp de 4 saptamani dupa intreruperea administrarii Lynparza, se recomanda analiza maduvei osoase si/sau analiza citogenetica sangvina.

Sindrom mielodisplazic/Leucemie mieloida acuta

In studiile clinice, incidenta generala a sindromului mielodisplazic/leucemiei mieloide acute (SMD/LMA) la pacientii tratati cu Lynparza in monoterapie, inclusiv in perioada de urmarire pentru

supravietuirea de lunga durata a fost mai putin de 1,5%, cu incidenta mai mare la pacientele cu cancer ovarian recidivat cu mutatie BRCA, sensibil la medicamente pe baza de platina, carora li s-au administrat cel putin doua linii anterioare de tratament cu chimioterapie pe baza de platina si care au fost monitorizate pe o perioada de pana la 5 ani (vezi pct. 4.8). Majoritatea evenimentelor au fost letale. Durata terapiei cu olaparib la pacientii care au dezvoltat SMD/LMA a variat de la mai mic de 6 luni la mai mult de 4 ani.

Daca se suspecteaza SMD/LMA, pacientul trebuie trimis la un medic hematolog pentru investigatii suplimentare, inclusiv analiza maduvei osoase si recoltarea de probe de sange pentru analize citogenetice. Daca dupa investigarea toxicitatii hematologice prelungite, se confirma prezenta SMD/LMA, se recomanda intreruperea administrarii Lynparza si utilizarea tratamentului corespunzator.

Evenimente tromboembolice venoase

Evenimente tromboembolice venoase, predominant evenimente de embolie pulmonara, au aparut la pacientii tratati cu Lynparza si nu au avut un model clinic consistent. O incidenta mai mare a fost observata la pacientii cu cancer de prostata metastatic rezistent la castrare, carora li s-a administrat si terapie de privare de androgeni, comparativ cu alte indicatii aprobate (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome clinice de tromboza venoasa si embolie pulmonara si tratati corespunzator. Pacientii cu antecedente de ETV pot prezenta un risc mai mare de recurenta si trebuie monitorizati corespunzator.

Pneumonita

Pneumonita, inclusiv evenimente letale, a fost raportata la mai putin de 1,0% dintre pacientii tratati cu Lynparza in studiile clinice. Cazurile de pneumonita nu au avut caracteristici consistente si au fost influentate de anumiti factori predispozanti (tumora primara si/sau metastaze la nivel pulmonar, afectare pulmonare subiacenta, fumat in antecedente si/sau regim anterior cu chimioterapie si radioterapie). Daca pacientii prezinta simptome noi sau agravarea simptomelor respiratorii, precum dispnee, tuse si febra sau daca se observa o modificare la radiografia toracica, tratamentul cu Lynparza trebuie intrerupt si trebuie luate masuri imediate. Daca pneumonita se confirma, tratmentul cu Lynparza trebuie oprit si pacientul tratat corespunzator.

Toxicitate embriofetala

Avand in vedere mecanismul de actiune (inhibare PARP), Lynparza ar putea determina afectare fetala atunci cand se administreaza in timpul sarcinii. Studiile non-clinice la sobolani au aratat ca olaparib determina reactii adverse asupra supravietuirii embriofetale si induce aparitia unor malformatii majore fetale la o valoare mai mica de expunere decat cel anticipat sa se produca in urma administrarii dozei recomandate la om, de 300 mg de doua ori pe zi.

Sarcina/contraceptie

Lynparza nu trebuie utilizat in timpul sarcinii. Femeile la varsta fertila trebuie sa utilizeze doua metode sigure de contraceptie in timpul tratamentului si 6 luni dupa administrarea ultimei doze de Lynparza. Se recomanda utilizarea a doua metode complementarede contraceptie, cu eficienta inalta. Pacientii de sex masculin si partenerele lor aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode eficiente de contraceptie in timpul tratamentului si 3 luni dupa administrarea ultimei doze de Lynparza (vezi pct. 4.6).

Interactiuni

Administrarea Lynparza concomitent cu inhibitori puternici sau moderati ai izoenzimei CYP3A nu este recomandata (vezi pct. 4.5). Daca un inhibitor puternic sau moderat al izoenzimei CYPA3 trebuie sa fie administrat concomitent, trebuie redusa doza de Lynparza (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Nu se recomanda administrarea Lynparza concomitent cu inductori puternici sau moderati ai izoenzimei CYPA3. In situatia in care un pacient in tratament cu Lynparza necesita tratament cu un inductor puternic sau moderat al izoenzimei CYP3A, medicul prescriptor trebuie sa fie constient ca eficacitatea Lynparza poate fi redusa semnificativ (vezi pct. 4.5).

Sodiu

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per 100 mg sau 150 mg comprimat, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice

Studiile clinice cu olaparib in asociere cu alte medicamente antineoplazice, inclusiv cu medicamente cu actiune la nivelul ADN-ului, indica potentarea si prelungirea toxicitatii mielosupresive. Doza recomandata pentru Lynparza in monoterapie nu este potrivita pentru administrarea in combinatie cu medicamente antineoplazice cu actiune mielosupresiva.

Combinatia olaparib cu vaccinuri sau medicamente imunosupresoare nu a fost studiata. Prin urmare, este necesara precautie daca aceste medicamente sunt administrate in asociere cu Lynparza, iar pacientii trebuie atent monitorizati.

Interactiuni farmacocinetice

Efectul altor medicamente asupra olaparib

CYP3A4/5 sunt izoenzimele responsabile mai ales pentru clearance-ul metabolic al olaparib.

Un studiu clinic care a evaluat impactul itraconazol, un inhibitor cunoscut al izoenzimei CYP3A, a aratat ca administrarea concomitenta cu olaparib a crescut valoarea medie a Cmax a olaparib cu 42% (90% II: 33-52%) si valoarea medie a ASC cu 170% (90% II: 144-197%). De aceea, inhibitorii puternici cunoscuti (de exemplu, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibitorii proteazei amplificati cu ritonavir sau cobicistat, boceprevir, telaprevir) sau moderati (de exemplu, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil) ai acestei izoenzime nu sunt recomandati in asociere cu Lynparza (vezi pct. 4.4). Daca trebuie administrati concomitent inhibitori puternici sau moderati de CYP3A, doza de Lynparza trebuie redusa. Scaderea recomandata a dozei de Lynparza este de pana la 100 mg de doua ori pe zi (echivalent cu o doza zilnica totala de 200 mg) cu un inhibitor puternic CYP3A sau 150 mg administrate de doua ori pe zi (echivalent cu o doza zilnica totala de 300 mg) cu un inhibitor moderat al izoenzimei CYP3A (vezi pct. 4.2 si 4.4). De asemenea, nu este recomandat consumul sucului de grapefruit in timpul tratamentului cu Lynparza, deoarece este un inhibitor CYP3A.

Un studiu clinic care a evaluat impactul rifampicinei, un inductor cunoscut al CYP3A, a aratat ca administrarea concomitenta cu olaparib a scazut Cmax medie a olaparib cu 71% (90% II: 76-67%) si ASC medie cu 87% (90% II: 89-84%). Prin urmare, inductorii puternici cunoscuti ai acestei izoenzime (de exemplu, fenitoina, rifampicina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina, fenobarbital si sunatoare) nu sunt recomandati in administrare concomitenta cu Lynparza, deoarece este posibil ca eficacitatea Lynparza sa fie semnificativ redusa. Amploarea efectului inductorilor moderati sau puternici (de exemplu, efavirenz, rifabutina) asupra expunerii la olaparib nu este stabilita, prin urmare, nu este recomandata nici administrarea Lynparza concomitent cu aceste medicamente (vezi pct. 4.4).

Efectul olaparib asupra altor medicamente

Olaparib inhiba CYP3A4 in vitro si se anticipeaza ca in vivo are un efect de inhibare usoara a CYP3A. De aceea, se recomanda prudenta atunci cand substraturi sensibile la izoenzima CYP3A sau substraturi cu indice terapeutic ingust (de exemplu, simvastatina, cisaprida, ciclosporina, alcaloizi de ergotamina, fentanil, pimozid, sirolimus, tacrolimus si quetiapina) se administreaza in combinatie cu olaparib. Se recomanda monitorizare clinica adecvata la pacientii carora li s-au administrat substraturi ale izoenzimei CYP3A cu indice terapeutic ingust concomitent cu olaparib.

Inductia izoenzimelor CYP1A2, 2B6 si 3A4 a fost demonstrata in vitro, fiind foarte probabil ca izoenzima CYP2B6 sa fie indusa la un nivel relevant clinic. De asemenea, nu se poate exclude potentialul olaparib de a actiona ca inductor asupra izoenzimelor CYP2C9, CYP2C19 si P-gp. Prin urmare, olaparib in administrare concomitenta cu alte substante ar reduce expunerea la substraturile acestor enzime metabolice si proteine de transport. Eficienta unor contraceptive hormonale poate fi redusa daca se administreaza concomitent cu olaparib (vezi pct. 4.4 si 4.6).

In vitro, olaparib inhiba transportorul de eflux P-gp (IC50=76 µM), astfel nu se poate exclude faptul ca olaparib poate cauza interactiuni medicamentoase relevante clinic cu substraturile P-gp (de exemplu, simvastatina, pravastatina, dabigatran, digoxina si colchicina). Este recomandata monitorizarea clinica corespunzatoare la pacientii carora li se administreaza concomitent acest tip de medicamente.

In vitro, olaparib s-a dovedit a fi un inhibitor al BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 si MATE2K. Nu se poate exclude faptul ca olaparib poate creste expunerea la substraturile BCRP (de exemplu, metotrexat, rosuvastatina), OATP1B1 (de exemplu, bosentan, glibenclamida, repaglinida, statine si valsartan), OCT1 (de exemplu, metformin), OCT2 (de exemplu, creatinina serica), OAT3 (de exemplu, furosemid si metotrexat), MATE1 (de exemplu, metformin) si MATE2K (de exemplu, metformin). In special, se recomanda precautie daca Lynparza se administreaza in asociere cu orice statina.

Administrare concomitenta cu anastrozol, letrozol si tamoxifen

A fost realizat un studiu clinic pentru a evalua administrarea concomitenta a olaparib cu anastrozol, letrozol sau tamoxifen. Nu au fost observate interactiuni relevante clinic.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila/contraceptia la femei

Femeile aflate la varsta fertila nu trebuie sa ramana gravide in timpul tratamentului cu Lynparza si nu trebuie sa fie gravide la inceputul tratamentului. Trebuie efectuat un test de sarcina la toate femeile aflate la varsta fertila inainte de inceperea tratamentului si apoi regulat pe toata perioada de tratament.

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze doua metode contraceptive sigure pe perioada tratamentului si 6 luni dupa ultima doza de Lynparza, cu exceptia situatiei in care se alege abstinenta ca forma de contraceptie (vezi pct. 4.4). Se recomanda utilizarea a doua metode complementare de contraceptie, cu eficienta inalta.

Intrucat nu poate fi exclus faptul ca olaparib poate reduce expunerea la substraturile izoenzimei CYP2C9 prin enzimele de inductie, eficacitatea unor contraceptive hormonale poate fi redusa daca se administreaza concomitent cu olaparib. Prin urmare, este recomandata adaugarea unei metode non- hormonale de control al sarcinii in timpul tratamentului (vezi pct. 4.5). La femeile cu neoplazii hormono-dependente, trebuie avute in vedere doua metode contraceptive non-hormonale.

Contraceptia la pacientii de sex masculin

Nu se cunoaste daca olaparib sau metabolitii acestuia se gasesc in lichidul seminal. Pacientii de sex masculin trebuie sa utilizeze prezervativ in timpul tratamentului si 3 luni dupa administrarea ultimei doze de Lynparza cand intretin relatii sexuale cu o femeie gravida sau cu o femeie la varsta fertila. De asemenea, partenerele pacientilor trebuie sa utilizeze metode contraceptive cu eficienta inalta daca sunt la varsta fertila (vezi pct 4.4). Pacientii nu trebuie sa doneze lichid seminal in timpul tratamentului si 3 luni dupa administrarea ultimei doze de Lynparza.

Sarcina

Studiile la animale au aratat efecte de toxicitate asupra functiei de reproducere, incluzand efecte teratogene grave si efecte asupra supravietuirii embriofetale la soareci la expuneri materne sistemice mai mici decat dozele terapeutice la om (vezi pct. 5.3). Nu exista date privind utilizarea olaparib la femei gravide, totusi, pe baza modului de actiune al olaparib, Lynparza nu trebuie utilizat in timpul sarcinii sau la femei aflate la varsta fertila care nu folosesc o metoda contraceptiva sigura in timpul tratamentului si 6 luni dupa administrarea ultimei doze de Lynparza (vezi paragraful anterior: Femei aflate la varsta fertila/contraceptia la femei pentru informatii suplimentare asupra controlului si testarii sarcinii).

Alaptarea

Nu exista studii despre excretia olaparib in laptele matern la animale. Nu se cunoaste daca olaparib sau metabolitii sai sunt excretati in laptele matern la om. Administrarea Lynparza este contraindicata in timpul alaptarii si timp de o luna dupa administrarea ultimei doze, date fiind proprietatile farmacologice (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu exista date clinice privind fertilitatea. In studiile la animale nu s-au observat efecte asupra conceptiei dar au existat efecte adverse asupra supravietuirii embriofetale (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Lynparza are o influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pacientii care utilizeaza Lynparza pot prezenta fatigabilitate, astenie sau ameteli. In cazul pacientilor care prezinta aceste simptome se recomanda supraveghere atenta atunci cand conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul datelor de siguranta

Lynparza s-a asociat cu reactii adverse in general de severitate usoara sau moderata (CTCAE grad 1 sau 2), care nu au necesitat in general oprirea tratamentului. Cele mai frecvente reactii adverse (10%) observate in studiile clinice la pacienti carora li s-a administrat Lynparza in monoterapie au fost greata, fatigabilitate/astenie, anemie, varsaturi, diaree, scaderea apetitului alimentar, cefalee, neutropenie, disgeuzie, tuse, leucopenie, ameteli, dispnee si dispepsie.

Reactiile adverse de grad 3 care au aparut la mai mult de 2% dintre pacienti au fost anemie (15%), neutropenie (5%), fatigabilitate/astenie (4%), leucopenie (3%) si trombocitopenie (2%).

Reactiile adverse care au determinat cel mai frecvent intreruperea administrarii si/sau reducerea dozei au fost anemia (16%), greata (7%), fatigabilitatea/astenia (6%), neutropenia (6%) si varsaturile (6%). Reactiile adverse care au determinat cel mai frecvent intreruperea definitiva a tratamentului au fost anemia (1,7%), greata (0,9%), fatigabilitatea/astenia (0,8%), trombocitopenia (0,7%), neutropenia (0,6%) si varsaturile (0,5%).

Atunci cand Lynparza este utilizat in asociere cu bevacizumab pentru carcinomul ovarian sau in asociere cu abiraterona si prednison sau prednisolon pentru cancerul de prostata, profilul de siguranta este in general consistent cu cel al terapiilor individuale.

Reactiile adverse au condus la intreruperea administrarii si/sau reducerea dozei de olaparib la 57% dintre pacienti atunci cand a fost utilizat in combinatie cu bevacizumab si au determinat intreruperea definitiva a tratamentului cu olaparib/bevacizumab si placebo/bevacizumab la 20% si, respectiv, 6% dintre pacienti. Reactiile adverse care au determinat cel mai frecvent intreruperea administrarii si/sau reducerea dozei au fost anemia (22%), greata (10%) si fatigabilitatea/astenia (5%). Reactiile adverse care au determinat cel mai frecvent intreruperea definitiva a tratamentului au fost anemia (3,6%), greata (3,4%) si fatigabilitatea/astenia (1,5%).

Reactiile adverse au condus la intreruperea administrarii si/sau reducerea dozei de olaparib la 46,9% dintre pacienti atunci cand a fost utilizat in asociere cu abiraterona si au determinat intreruperea definitiva a tratamentului cu olaparib/abiraterona si placebo/abiraterona la 16,2% si, respectiv, 8,1% dintre pacienti. Reactiile adverse care au determinat cel mai frecvent intreruperea administrarii si/sau reducerea dozei au fost anemia (15,6%), greata (3%), fatigabilitatea/astenia (2,6%) si neutropenia (2,1%). Reactia adversa care a determinat cel mai frecvent intreruperea definitiva a tratamentului a fost anemia (4,1%).

Lista tabelara a reactiilor adverse

Profilul de siguranta se bazeaza pe datele cumulate de la 4098 de pacienti cu tumori solide tratate cu Lynparza in monoterapie in studiile clinice in doza recomandata.

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in studiile clinice la pacienti carora li s-a administrat Lynparza in monoterapie si expunerea la Lynparza este cunoscuta. Reactiile adverse sunt enumerate in Tabelul 1 in functie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe si termenul preferat MedDRA. In cadrul fiecarei categorii din clasificarea pe aparate, sisteme si organe, termenii preferati sunt enumerati in ordinea descarcatoare a frecventei si apoi in ordine descrescatoare a gravitatii.

Frecventa de aparitie a reactiilor adverse este definita astfel: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 pana la mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 pana la mai putin de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 pana la mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 1 Lista tabelara a reactiilor adverse

a Sindromul mielodisplazic/Leucemia mieloida acuta include termenii preferati leucemie mieloida acuta, sindrom mielodisplazic si leucemie mieloida.

Anemia include termenii preferati anemie, anemie macrocitara, eritropenie, scaderea hematocritului, scaderea hemoglobinei, anemie normocitara si scaderea numarului eritrocitelor.

Neutropenia include termenii preferati neutropenie febrila, neutropenie, infectie cu neutropenie, sepsis cu neutropenie si scaderea numarului de neutrofile.

Trombocitopenia include termenii preferati scaderea numarului de plachete sangvine si trombocitopenie. Leucopenia include termenii preferati leucopenie si scaderea numarului de leucocite.

Limfopenia include termenii preferati scaderea numarului de limfocite si limfopenie. Hipersensibilitatea include termenii preferati hipersensibilitate medicamentoasa si hipersensibilitate. Disgeuzia include termenii preferati disgeuzie si tulburari ale gustului.

Tusea include termenii preferati tuse si tuse productiva. Dispneea include termenii preferati dispnee si dispnee de efort.

Stomatita include termenii preferati ulcer aftos, ulceratii bucale si stomatita.

Eruptia cutanata tranzitorie include termenii preferati eritem, eruptie exfoliativa, eruptie cutanata tranzitorie, eruptie eritematoasa, eruptie maculara, eruptie maculo-papulara, eruptie papulara si eruptie pruriginoasa.

Dermatita include termenii preferati dermatita si dermatita alergica.

Tromboembolismul venos include termenii preferati de embolism, embolism pulmonar, tromboza, tromboza venoasa profunda, tromboza de vena cava si tromboza venoasa.

b Rezultatele inregistrate pentru analizele de laborator sunt prezentate mai jos in paragrafele Toxicitate hematologica si Alte rezultate de laborator.

* Asa cum s-a observat dupa punerea pe piata.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Toxicitate hematologica

Anemia si alte toxicitati hematologice sunt in general de grad redus (CTCAE grad 1 sau 2), cu toate ca

exista si raportari cu grad 3 CTCAE sau mai mare. Anemia a fost cea mai frecventa reactie adversa cu grad 3 CTCAE raportata in studiile clinice. Timpul mediu de aparitie a anemiei a fost de aproximativ 4 saptamani (aproximativ 7 saptamani pentru evenimente cu grad 3 CTCAE). Anemia a fost abordata terapeutic prin intreruperi ale si reduceri ale dozei (vezi pct. 4.2) si cand a fost cazul prin transfuzii de sange. In studiile clinice cu medicatia sub forma de comprimate, incidenta anemiei a fost de 35,2% (cu grad 3 CTCAE 14,8%) si incidenta intreruperilor, reducerilor si opririi dozei in cazurile de anemie a fost de 16,4%, 11,1% si respectiv 2,1%; 15,6% dintre pacientii tratati cu olaparib au avut nevoie de una sau mai multe transfuzii de sange. A fost demonstrata o relatie de tip expunere-raspuns intre olaparib si scaderea hemoglobinei. In studiile clinice cu Lynparza, incidenta reactiilor adverse cu grad

2 CTCAE se modifica fata de momentul initial (in sensul scaderii) cu 21% in ceea ce priveste hemoglobina, 17% a numarului absolut al neutrofilelor, 5% a plachetelor sangvine, 26% a limfocitelor si 19% a leucocitelor (toate % sunt aproximative).

Incidenta cresterii volumului eritrocitar mediu de la scazut sau normal la momentul initial la valori peste LSN a fost aproximativ 51%. Nivelurile au revenit la normal dupa intreruperea tratamentului si aparent nu au avut nicio consecinta clinica.

Se recomanda testare initiala, urmata de monitorizare lunara prin hemoleucograma completa in primele 12 luni de tratament si periodic dupa aceea pentru monitorizarea modificarilor semnificative clinic ale tuturor parametrilor pe perioada tratamentului, care ar putea determina necesitatea intreruperii administrarii sau scaderea dozei si/sau continuarea tratamentului (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Sindrom mielodisplazic/Leucemie mieloida acuta

SMD/LMA sunt reactii adverse grave care au aparut mai putin frecvent in cadrul studiilor clinice cu administrare in monoterapie, in doza terapeutica, pentru toate indicatiile terapeutice (0,8%). Incidenta a fost de 0,5% si a inclus evenimente raportate in timpul perioadei de urmarire pentru siguranta pe termen lung (rata calculata pe baza populatiei totale din analiza de siguranta de 17923 de pacienti expusi la cel putin o doza de olaparib, administrata pe cale orala, in cadrul studiilor clinice). Toti pacientii au prezentat factori potentiali care au contribuit la aparitia SMD/LMA; urmasera anterior chimioterapie cu medicamente pe baza de platina. Multi pacienti fusesera tratati anterior cu alte medicamente care au efect daunator la nivelul ADN-ului sau cu radioterapie. Majoritatea raportarilor au fost paciente purtatoare ale mutatiei germinale ale genei 1 sau 2 pentru susceptibilitatea la neoplasmul mamar (gBRCA1/2). Incidenta cazurilor de SMD/LMA a fost similara la pacientii cu mutatie gBRCA1 si gBRCA2 (1,6% si respectiv 1,2%). Unii pacienti aveau in istoric o alta neoplazie sau displazie de maduva osoasa.

La pacientele cu carcinom ovarian recidivat cu mutatie BRCA, carora li s-au administrat cel putin doua linii anterioare de chimioterapie pe baza de platina si care au primit tratamentul din studiu pana la progresia bolii (studiu SOLO2, comprimate, cu tratament cu olaparib 2 ani la 45% dintre paciente), incidenta SMD/LMA a fost de 8% la pacientele care au primit olaparib si 4% la pacientele care au primit placebo, pe o perioada de monitorizare de pana la 5 ani. In bratul cu olaparib, 9 din 16 cazuri de SMD/LMA au aparut dupa intreruperea tratamentului cu olaparib in timpul perioadei de urmarire pentru evaluarea supravietuirii. Incidenta SMD/LMA a fost observata in contextul supravietuirii globale extinse in bratul cu olaparib si debut tardiv pentru SMD/LMA. Riscul de SMD/LMA se mentine mai putin de 1,5% la monitorizarea la 5 ani, cau tratament de prima linie, cand olaparib ca tratament de intretinere este utilizat dupa o linie de chimioterapie pe baza de platina, cu durata de 2 ani (1,2% in studiul SOLO1 si 0,7% in studiul PAOLA-1). Pentru reducerea si gestionarea riscului, vezi pct. 4.4.

Evenimente tromboembolice venoase

La barbatii la care s-a administrat olaparib plus abiraterona ca terapie de prima linie pentru CPRCm (studiul PROpel), incidenta evenimentelor tromboembolice venoase a fost de 8% in bratul cu administrare de olaparib plus abiraterona si de 3,3% in bratul cu administrare de placebo plus abiraterona. Timpul median pana la debut in acest studiu a fost de 170 de zile (interval: 12 pana la 906 zile). Majoritatea pacientilor s-au recuperat in urma evenimentului si au putut continua tratamentul cu olaparib in asociere cu tratamentul medical standard.

Pacientii cu boli cardiovasculare semnificative au fost exclusi. Va rugam sa consultati informatiile despre medicamentul abiraterona referitoare la criteriile de excludere cardiovasculara (pct. 4.4).

Alte rezultate de laborator

In studiile clinice cu Lynparza, modificarea (cresterea) incidentei reactiilor adverse cu grad 2 CTCAE fata de momentul initial asociate creatininei sangvine a fost de aproximativ 11%. Datele dintr-un studiu clinic cu design dublu-orb, controlat placebo, au aratat cresterea valorilor mediane de pana la 23% fata de momentul initial, mentinerea la un nivel constant in timp si revenirea la valoarea

initiala dupa intreruperea tratamentului, fara urmari clinice aparente. 90% dintre pacienti au avut valori ale creatininei de grad 0 CTCAE la momentul initial si 10% au avut grad 1 CTCAE la momentul initial.

Toxicitati gastrointestinale

In general, la majoritatea pacientilor, greata a fost raportata foarte devreme, cu debutul in prima luna de tratament cu Lynparza. La majoritatea pacientilor, varsaturile au fost raportate devreme, cu debutul in primele doua luni de tratament cu Lynparza. Atat greata, cat si varsaturile au fost raportate ca avand un caracter intermitent in majoritatea cazurilor si pot fi tratate prin intreruperea administrarii, reducerea dozei si/sau terapie antiemetica. Profilaxia antiemetica nu este necesara.

In timpul tratamentului de intretinere de prima linie in carcinomul ovarian, pacientele au prezentat evenimente de greata (77% cu olaparib, 38% cu placebo), varsaturi (40% cu olaparib, 15% cu placebo), diaree (34% cu olaparib, 25% cu placebo) si dispepsie (17% cu olaparib, 12% cu placebo). Evenimentele de greata au determinat intreruperea tratamentului la 2,3% dintre pacientele tratate cu olaparib (Grad 2 CTCAE) si 0,8% dintre pacientele la care s-a administrat placebo (Grad 1 CTCAE); 0,8% si 0,4% dintre pacientele tratate cu olaparib au intrerupt tratamentul din cauza unui eveniment de grad mic (Grad 2 CTCAE) de tip varsaturi si, respectiv, dispepsie. Nicio pacienta din grupul cu olaparib sau placebo nu a intrerupt tratamentul din cauza unui eveniment de tip diaree. Nicio pacienta din grupul cu placebo nu a intrerupt tratamentul din cauza varsaturilor sau dispepsiei. Greata a determinat intreruperea administrarii si reducerea dozei in 14% si, respectiv 4% dintre pacientele tratate cu olaparib. Evenimentele de tip varsaturi au determinat intreruperea tratamentului la 10% dintre pacientele tratate cu olaparib; nicio pacienta tratata cu olaparib nu a prezentat un eveniment de tip varsaturi care sa fi determinat reducerea dozei.

Copii si adolescenti

Nu au fost realizate studii la copii si adolescenti.

Alte grupe speciale de pacienti

Sunt disponibile date limitate privind siguranta in cazul pacientilor apartinand altei rase decat cea alba.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Experienta cu cazurile de supradozaj cu olaparib este limitata. Nu au fost raportate reactii adverse neasteptate la un numar mic de pacienti care au luat o doza zilnica de pana la 900 mg olaparib comprimate, pe o perioada de doua zile. Simptomele de supradozaj nu au fost stabilite si nu exista niciun tratament specific in situatia supradozajului cu Lynparza. In caz de supradozaj, medicii trebuie sa aplice masurile suportive generale si sa administreze pacientilor tratament simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente antineoplazice, cod ATC: L01XK01 Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice

Olaparib este un inhibitor potent al enzimelor poli (ADP-riboza) de tip polimeraza (PARP-1, PARP-2, si PARP-3) la om si s-a dovedit ca inhiba in vitro cresterea unor linii celulare selectate si in vivo cresterea tumorala, ca tratament unic sau in combinatie cu alte chimioterapice bine cunoscute sau cu un agent hormonal nou (AHN).

Enzimele PARP sunt necesare pentru repararea eficienta a leziunilor monocatenare ale ADN, iar un aspect important al fenomenului de reparare indus de PARP este faptul ca, dupa modificarea cromatinei, PARP se auto-modifica si disociaza din ADN pentru a facilita accesul la enzimele BER (base excision repair). Atunci cand olaparib se leaga de situsul activ al PARP asociat cu ADN, impiedica disocierea PARP pe care il prinde in legatura cu ADN-ul, blocand procesul de reparare. In replicarea celulara se produce leziunea ambelor lanturi ADN in momentul in care separarea lanturilor ADN ajunge la punctul de asociere PARP-ADN. In celulele normale, procesul de reparare prin recombinare omologa (HRR) asigura o reparare eficienta a acestor leziuni ADN la nivelul ambelor lanturi. In celulele tumorale care nu prezinta componentele functionale de importanta critica ale HRR sau daca HRR nu este eficient, asa cum se intampla in cazul genelor BRCA1 sau 2, leziunile ambelor lanturi ADN nu pot fi reparate corespunzator sau eficient, rezultatul fiind un deficit semnificativ de recombinare omologa (DRO). In schimb, se activeaza cai alternative care predispun la aparitia de erori, cum este calea NHEJ, care determina un grad inalt de instabilitate genomica. Dupa un anumit numar de cicluri de replicare, instabilitatea genomica poate atinge un nivel inacceptabil si poate avea ca rezultat moartea celulelor tumorale, deoarece celulele tumorale prezinta o incarcare mai mare de leziuni ADN comparativ cu celulele normale. Calea HRR ar putea fi compromisa prin alte mecanisme, desi anomalia determinanta si gradul de penetrare nu sunt complet elucidate. Absenta unei cai HRR complet functionale este unul dintre factorii determinanti principali ai sensibilitatii la medicamente pe baza de platina in cancerul ovarian si posibil si in alte tipuri de cancer.

In vivo, la modelele cu deficit de BRCA1/2, olaparib administrat dupa medicamente pe baza de platina a avut ca rezultat intarzierea progresiei tumorale si cresterea supravieturii generale comparativ cu tratamentul cu medicamente pe baza de platina, care s-a corelat cu perioada de administrare a olaparib ca tratament de intretinere.

Efectul antitumoral asociat cu AHN

Studiile preclinice asupra modelelor de carcinom de prostata au evidentiat un efect antitumoral combinat atunci cand inhibitorii PARP si agentii hormonali de generatie urmatoare sunt administrati impreuna. PARP este implicat in co-reglarea pozitiva a semnalizarii receptorului de androgeni (AR), ceea ce duce la supresia imbunatatita a genei tinta AR atunci cand semnalizarea PARP/AR este co- inhibata. Alte studii preclinice au raportat ca tratamentul cu AHN inhiba transcrierea unor gene HRR, prin urmare, induce deficienta HRR si o sensibilitate crescuta la inhibitorii PARP prin mecanisme non-genetice.

Detectarea mutatiei BRCA1/2

Testarea genetica trebuie realizata de un laborator cu experienta care utilizeaza o metoda validata de testare. In diferite studii a fost utilizata testarea locala sau centralizata a probelor sangvine sau tumorale pentru detectarea mutatiilor BRCA1/2 germinale sau somatice. In cele mai multe studii a fost testat ADN-ul obtinut din proba de tesut sau sange, iar testarea ADNtc a fost utilizata pentru obiectivele exploratorii. In functie de testul utilizat si de conventia internationala pentru clasificare, mutatiile BRCA1/2 au fost clasificate ca nocive/potential nocive sau patogene/probabil patogene.

Statusul pozitiv al deficitului de recombinare omologa (DRO) poate fi definit prin identificarea unei mutatii BRCA1/2 clasificata ca patogena/potential patogena sau patogena/probabil patogena.

Identificarea acestor mutatii poate fi combinata cu scorul DRO pozitiv (a se vedea mai jos) pentru a determina statusul DRO pozitiv.

Identificarea instabilitatii genomice

Modificarile genomice asociate cu deficitul de recombinare omologa, care au fost investigate in studiul PAOLA-1, includ pierderea genotipului heterozigot la nivelul genomului, dezechilbrul telomeric al alelelor si tranzitia la scara inalta, care reprezinta masuri continue cu criterii si scor pre- definite. Scorul compozit de instabilitate genomica (GIS, denumit si scorul DRO) este determinat cand masurile si scorurile respective combinate sunt utilizate pentru evaluarea nivelului modificarilor genomice specifice acumulate in celulele tumorale. Scorul mai mic indica o probabilitate mai redusa a deficitului de RO in celulele tumorale la momentul recoltarii probei, in functie de expunerea la agentii cu efect de degradare a ADN-ului. Trebuie utilizate valorile prag validate pentru a determina un status GIS pozitiv.

Statusul DRO pozitiv poate fi definit printr-un scor compozit GIS pentru modificarile genomice asociate cu deficitul RO, identificate de un laborator cu experienta care utilizeaza o metoda validata de testare.

Eficacitate si siguranta clinica

Tratamentul de intretinere de prima linie in carcinomul ovarian avansat cu mutatie BRCA Studiul SOLO1

Siguranta si eficacitatea olaparib ca tratament de intretinere au fost evaluate la paciente cu carcinom ovarian seros sau endometrioid de grad inalt nou diagnosticat in stadiu avansat (stadiul FIGO III-IV) si mutatie BRCA1/2 (BRCA1/2m), dupa finalizarea chimioterapiei de prima linie cu medicamente pe baza de platina, intr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de faza III, multicentric. In acest studiu, 391 de paciente au fost randomizate in raport 2:1 la Lynparza ca tratament de intretinere [300 mg (2 comprimate x 150 mg) de doua ori pe zi] sau placebo. Pacientele au fost stratificate in functie de raspunsul la chimioterapia de prima linie cu medicamente pe baza de platina; raspuns complet (CR) sau raspuns partial (PR). Tratamentul a continuat pana la progresia radiologica a bolii de baza, toxicitate inacceptabila sau pana la 2 ani. Pentru pacientele cu raspuns clinic complet (fara dovezi radiologice ale bolii), durata maxima a tratamentului a fost de 2 ani; cu toate acestea, pacientele care au prezentat dovezi ca boala a ramas stabila (fara dovada progresiei bolii) au putut continua sa utilizeze Lynparza peste 2 ani.

Pacientele cu mutatie germinala sau somatica BRCA1/2 au fost identificate in mod prospectiv prin testare germinala dintr-o proba de sange cu un test local (n=208) sau central (n=181) sau prin analiza unei probe tumorale cu un test local (n=2). Prin testarea centralizata a mutatiei germinale, au fost identificate mutatii patogene sau potential patogene la 95,3% (365/383) si, respectiv, 4,7% (18/383) dintre paciente. Rearanjamente importante ale genelor BRCA1/2 au fost detectate la 5,5% (21/383) dintre pacientele randomizate. Statusul gBRCAm pentru pacientele inrolate pe baza testului local a fost confirmat retrospectiv prin testul central. Testarea retrospectiva a pacientelor cu probe de tesut tumoral disponibile a fost efectuata centralizat si a generat rezultate valide pentru 341 de paciente, dintre care 95% au avut o mutatie eligibila (cunoscut patogena [n=47] sau probabil patogena [n=277]) si pentru 2 paciente cu gBRCAwt s-a confirmat doar sBRCAm. In studiul SOLO1 au fost 389 de paciente cu mutatie germinala BRCA1/2 si 2 cu mutatie somatica BRCA1/2.

Caracteristicile demografice si clinice initiale au fost, in general, bine echilibrate intre bratele cu olaparib si placebo. Varsta mediana a fost 53 de ani in ambele brate. Carcinomul ovarian a fost tumora primara la 85% dintre paciente. Cel mai frecvent tip histologic a fost cel seros (96%), iar histologia endometrioida a fost raportata la 2% dintre paciente. Majoritatea pacientelor au avut status de performanta ECOG 0 (78%), nu exista date de la paciente cu status de performanta 2-4. Saizeci si trei la suta (63%) dintre paciente au efectuat de la inceput interventie chirurgicala de citoreductie si in majoritatea cazurilor (75%) nu au prezentat dovezi macroscopice de boala reziduala. Interventia de citoreductie intermediara a fost realizata la 35% dintre paciente, iar la 82% dintre acestea nu au fost raportate dovezi macroscopice de boala reziduala. Sapte paciente, toate in stadiul IV, nu au avut interventie chirurgicala de citoreductie. Toate pacientele au utilizat terapie de prima linie cu medicamente pe baza de platina. Nu au existat dovezi ale prezentei bolii la inrolarea in studiu (CR), definit de investigator prin lipsa dovezilor radiologice de boala si prin nivelul markerului tumoral 125 (CA-125) in intervalul normal la 73% si 77% dintre pacientele din grupurile cu olaparib si, respectiv, cu placebo. Raspunsul partial (PR), definit prin prezenta oricarei leziuni masurabile sau non- masurabile la momentul initial sau prin nivelul crescut al CA-125, a fost raportat la 27% si 23% dintre pacientele din grupurile cu olaparib si, respectiv, cu placebo. Nouazeci si trei la suta (93%) dintre paciente au fost randomizate in decurs de 8 saptamani de la ultima doza de chimioterapie pe baza de platina. Pacientele care au fost tratate cu bevacizumab au fost excluse din studiu, asadar nu exista date de siguranta si eficacitate pentru pacientele in tratament cu olaparib care au utilizat anterior bevacizumab. Datele de la paciente cu mutatie BRCA somatica sunt foarte limitate.

Criteriul de evaluare primar a fost supravietuirea fara progresia bolii (SFP) definita ca timpul de la randomizare pana la progresia bolii conform evaluarii investigatorului, pe baza Criteriilor de raspuns in tumorile solide (RECIST) 1.1 sau pana la deces. Criteriile de evaluare secundare de eficacitate au inclus timpul de la randomizare pana la a doua progresie a bolii sau pana la deces (SFP2); SG (supravietuirea generala), timpul de la randomizare pana la oprirea tratamentului sau deces (TDT), timpul de la randomizare pana la primul tratament antineoplazic ulterior sau deces (TFST), precum si calitatea vietii in legatura cu starea de sanatate (HRQoL). Evaluarea tumorii a fost realizata la momentul initial si la fiecare 12 saptamani timp de 3 ani si apoi la fiecare 24 de saptamani in functie de momentul randomizarii, pana la progresia bolii obiectivata prin evaluare radiologica.

Studiul a demonstrat imbunatatire semn