Lorista HL 100 mg/12,5 mg, 28 comprimate filmate, KRKA

Indicatii
Lorista HL este indicat in tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata corespunzator cu losartan sau hidroclorotiazida in monoterapie.

Dozaj
Combinatia losartan + hidroclorotiazida Krka este disponibil in trei concentratii: Lorista H 50 mg/12,5 mg comprimate filmate, Lorista HL 100 mg/12,5 mg comprimate filmate si Lorista HD 100 mg/25 mg comprimate filmate.

Hipertensiune arteriala

Losartanul si hidroclorotiazida nu sunt destinate utilizarii ca tratament initial, ci la pacienti a caror tensiune arteriala nu este controlata corespunzator cu losartan potasic sau hidroclorotiazida administrate in monoterapie.

Este recomandata ajustarea dozei in ceea ce priveste componentele individuale (losartan si hidroclorotiazida).

La pacienti a caror tensiune arteriala nu este controlata corespunzator, atunci cand este indicat din punct

de vedere clinic, poate fi luata in considerare trecerea directa de la monoterapie la administrarea combinatiei in doza fixa .

Doza uzuala de intretinere este de un comprimat de Lorista H 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg) o data pe zi.

La pacienti care nu raspund adecvat la Lorista H 50 mg/12,5 mg, doza poate fi crescuta la un comprimat de Lorista HD 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/ HCTZ 25 mg) o data pe zi. Doza maxima este de un comprimat de Lorista HD 100 mg/25 mg o data pe zi.

In general, efectul antihipertensiv maxim este obtinut in decurs de trei pana la patru saptamani de la initierea tratamentului.

Pentru pacientii la care doza de losartan a crescut la 100 mg si necesita un control suplimentar al tensiunii arteriale, este disponibil Lorista HL 100/12,5 (losartan 100 mg/ HCTZ 12,5 mg).

Pacienti cu insuficienta renala si pacienti care efectueaza sedinte de dializa

La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance al creatininei 30-50 ml/min) nu este necesara ajustarea dozei initiale.

Comprimatele de losartan si hidroclorotiazida nu sunt recomandate pentru pacientii care efectueaza sedinte de dializa.

Comprimatele losartan/HCTZ nu trebuie administrate la pacienti cu insuficienta renala severa (adica clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

Pacienti cu depletie volemica intravasculara

Inainte de administrarea comprimatelor de losartan/HCTZ, trebuie corectat volumul intravascular si/sau depletia de sodiu.

Pacienti cu insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica severa este contraindicata utilizarea Losartan/HCTZ (vezi pct. 4.3).

Persoane varstnice

La persoanele varstnice nu este de obicei necesara ajustarea dozelor.

Copii si adolescenti

Nu exista experienta clinica la copii si adolescenti (cu varsta sub 18 ani).

Prin urmare, la copii si adolescenti nu trebuie administrata combinatia in doza fixa losartan/hidroclorotiazida.

Mod de administrare

Lorista HL poate fi administrat in asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).

Comprimatele Lorista HL trebuie inghitite cu un pahar cu apa. Lorista HL poate fi administrat cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active, la derivati ai sulfonamidei (cum este hidroclorotiazida) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Hipokaliemia sau hipercalcemia rezistente la tratament.

Insuficienta hepatica severa; colestaza si tulburari obstructive biliare.

Hiponatremie refractara la tratament.

Hiperuricemie simptomatica /guta.

Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6)

Insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min).

Anurie.

Administrarea concomitenta a Lorista HL cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Atentionari
Losartan

Angioedem

Pacientii cu angioedem in antecedente (edem al fetei, buzelor, faringelui si/sau limbii) trebuie monitorizati cu atentie (vezi pct. 4.8).

Hipotensiune arteriala si depletie volemica intravasculara

La pacientii cu depletie volumica intravasculara si/sau depletie de sodiu din cauza unei terapii diuretice intensive, regim alimentar cu restrictie de sare, diaree sau varsaturi, poate apare hipotensiune arteriala simptomatica, in special dupa prima doza.

Inaintea administrarii Lorista HL, trebuie corectat volumul intravascular si/sau depletia de sodiu (vezi pct. 4.2. si 4.3.).

Dezechilibru electrolitic

Dezechilibrele electrolitice sunt frecvent intalnite la pacientii cu insuficienta renala, cu sau fara diabet zaharat si trebuie corectate. Prin urmare, valorile concentratiilor plasmatice ale potasiului precum si clearance-ul creatininei trebuie monitorizate cu atentie; in special pacientii cu insuficienta cardiaca si cu un clearance al creatininei intre 30-50 ml/ min trebuie monitorizati cu atentie.

Nu este recomandata administrarea concomitenta a losartan/hidroclorotiazida cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu si substituente de sare care contin potasiu (vezi pct. 4.5).

Insuficienta hepatica

Pe baza datelor de farmacocinetica, ce demonstreaza o crestere semnificativa a concentratiilor plasmatice ale losartanului la pacientii cirotici, se recomanda utilizarea cu precautie a Lorista HL la pacientii cu istoric de insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu exista experienta clinica privind administrarea losartanului la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Prin urmare, Lorista HL este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2, 4.3 si 5.2).

Insuficienta renala

Ca o consecinta a inhibarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, au fost raportate modificari ale functiei renale, inclusiv insuficienta renala (in mod particular, la pacientii a caror functie renala este dependenta de sistemul renina-angiotensina-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienta cardiaca severa sau disfunctie renala preexistenta).

Similar altor medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic au fost raportate, de asemenea, cresteri ale ureei sanguine si creatininei serice; aceste modificari ale functiei renale pot fi reversibile dupa intreruperea tratamentului. Losartan trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic.

Transplant renal

Nu exista experienta clinica in cazul pacientilor cu transplant renal recent.

Hiperaldosteronism primar

In general, pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund la tratamentul cu antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. Prin urmare, utilizarea Lorista HL comprimate nu este recomandata la acesti pacienti.

Boala coronariana si boala cerebrovasculara

Similar oricarui medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacienti cu afectiune ischemica cardiovasculara si cerebrovasculara poate determina infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral.

Insuficienta cardiaca

Similar altor medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina, la pacientii cu insuficienta cardiaca, cu sau fara insuficienta renala, exista risc de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala (deseori acuta).

Stenoza de valva mitrala si aortica, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva

Similar altor vasodilatatoare, se recomanda precautie deosebita la pacientii cu stenoza aortica sau mitrala, sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.

Diferente etnice

Cum s-a observat in cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul si ceilalti antagonisti ai angiotensinei sunt aparent mai putin eficienti in scaderea tensiunii arteriale la persoanele de rasa neagra decat la persoanele de alta rasa, posibil din cauza unei prevalente mai mari a valorilor scazute ale reninei in randul populatiei hipertensive de rasa neagra.

Sarcina

Tratamentul cu Lorista HL nu trebuie inceput in timpul sarcinii. In cazul in care continuarea tratamentului cu Losartan/HTCZ este considerat esential la pacientele care planifica o sarcina, acestea trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu Lorista HL trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Hidroclorotiazida

Hipotensiune arteriala si dezechilibru hidro-electrolitic

Similar tuturor tratamentelor antihipertensive, la unii pacienti poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica. Pacientii trebuie tinuti sub observatie pentru depistarea semnelor clinice ale dezechilibrului hidric sau electrolitic, de exemplu depletie volemica, hiponatremie, alcaloza hipocloremica, hipomagneziemie sau hipokaliemie, care pot sa apara in timpul diareei intercurente sau varsaturilor. La acesti pacienti trebuie efectuate determinari periodice ale electrolitilor serici, la intervale adecvate de timp. Pe vreme caniculara, la pacientii cu edeme poate sa apara hiponatremie dilutionala.

Efecte metabolice si endocrine

Tratamentul cu tiazide poate modifica toleranta la glucoza. Poate fi necesara ajustarea dozelor de medicamente antidiabetice, inclusiv insulina (vezi pct. 4.5). In timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent poate deveni manifest.

Tiazidele pot scadea excretia urinara de calciu si pot determina cresterea usoara si intermitenta a calciului seric. O hipercalcemie marcata poate fi indicatorul unui hiperparatiroidism latent.

Administrarea tiazidelor trebuie intrerupta inaintea efectuarii testelor pentru functia paratiroidiana.

Tratamentul cu diuretice tiazidice poate fi asociat cu cresteri ale valorilor colesterolemiei si trigliceridemiei.

La unii pacienti, tratamentul cu tiazide poate precipita hiperuricemia si/sau guta. Deoarece losartanul scade concentratia acidului uric, combinatia in doza fixa de losartan cu hidroclorotiazida atenueaza hiperuricemia indusa de diuretic.

Insuficienta hepatica

Tiazidele trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica sau afectiune hepatica progresiva, deoarece aceasta poate determina colestaza intrahepatica, iar modificari minore ale echilibrului hidroelectrolitic pot precipita coma hepatica.

Lorista HL este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3 si 5.2).

La pacientii carora li se administreaza tiazide, cu sau fara antecedente de alergie sau de astm bronsic, pot aparea reactii de hipersensibilitate. In urma administrarii de tiazide au fost raportate exacerbari sau declansari ale lupusului eritematos sistemic.

Lorista HL contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Losartan

S-a raportat ca rifampicina si fluconazolul reduc valorile metabolitului activ. Consecintele clinice ale acestor interactiuni nu au fost evaluate.

Similar altor medicamente care blocheaza angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea concomitenta cu diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, triamteren, amilorid), suplimente de potasiu sau substituenti de sare alimentara care contin potasiu poate duce la cresteri ale potasemiei. Administrarea concomitenta nu este recomandata.

Similar altor medicamente care modifica excretia sodiului, excretia litiului poate fi redusa. Prin urmare, valorile litiului seric trebuie monitorizate cu atentie in cazul in care sarurile de litiu sunt administrate concomitent cu antagonisti ai receptorilor de angiotensina II.

In cazul in care antagonistii de angiotensina II sunt administrati simultan cu medicamente AINS (de exemplu inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic la doze antiinflamatorii) si AINS

neselective, efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitenta de antagonisti ai angiotensinei II sau diuretice si AINS poate duce la cresterea riscului de deteriorare a functiei renale, inclusiv posibila insuficienta renala acuta, si o crestere a potasemiei, in special la pacientii cu insuficienta renala preexistenta. Combinatia in doza fixa losartan/hidroclorotiazida trebuie administrata cu precautie mai ales la varstnici. Pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale

dupa inceperea tratamentului concomitent, si ulterior periodic.

La unii pacienti cu functie renala compromisa care sunt tratati cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenaza-2, administrarea concomitenta a antagonistilor receptorilor de angiotensina II poate determina deteriorarea suplimentara a functiei renale. Aceste efecte sunt de obicei reversibile.

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Alte substante care induc hipotensiune arteriala cum sunt antidepresive triciclice, antipsihotice, baclofen, amifostin: utilizarea concomitenta cu aceste medicamente care scad tensiunea arteriala, ca efect principal sau secundar, poate creste riscul de hipotensiune arteriala.

Hidroclorotiazida

In cazul administrarii concomitente, urmatoarele medicamente pot interactiona cu diureticele tiazidice:

Alcool etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive:

Poate apare potentarea hipotensiunii arteriale ortostatice.

Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale si insulina):

Tratamentul cu o tiazida poate influenta toleranta la glucoza. Poate fi necesara ajustarea dozei medicamentului antidiabetic. Metforminul trebuie utilizat cu precautie din cauza riscului de acidoza lactica determinat de posibila insuficienta renala asociata hidroclorotiazidei.

Alte medicamente antihipertensive

Efect aditiv.

Rasini de colestiramina si colestipol

In prezenta rasinilor schimbatoare de ioni, absorbtia hidroclorotiazidei este redusa. O doza unica de colestiramina sau colestipol poate lega hidroclorotiazida, reducand absorbtia acesteia din tractul gastro- intestinal cu pana la 85%, respectiv 43%.

Corticosteroizi, ACTH

Accentuarea depletiei de electroliti, in special hipokaliemie.

Amine presoare (de exemplu, adrenalina)

Efectul presor al aminelor poate fi redus, dar nu intr-o masura care sa excluda utilizarea acestora.

Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu, tubocurarina)

Posibila crestere a raspunsului la miorelaxant.

Litiu

Diureticele scad clearance-ul renal al litiului si cresc riscul de toxicitate al litiului; nu se recomanda administrarea concomitenta.

Medicamente utilizate in tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazona si alopurinol)

Poate fi necesara ajustarea dozei de medicament uricozuric, deoarece hidroclorotiazida poate creste concentratia serica a acidului uric. Poate fi necesara cresterea dozei de probenecid sau sulfinpirazona.

Administrarea concomitenta de tiazide poate creste incidenta reactiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Medicamente anticolinergice (de exemplu atropina, biperiden)

Creste biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic, prin scaderea motilitatii gastrointestinale si a vitezei de golire gastrica.

Medicamente citotoxice (de exemplu ciclofosfamida, metotrexat)

Tiazidele pot reduce excretia renala a medicamentelor citotoxice si pot potenta efectele mielosupresive ale acestora.

Salicilati

In cazul dozelor mari de salicilati, hidroclorotiazida poate creste efectul toxic al acestora asupra sistemului nervos central.

Metildopa

In cazul utilizarii concomitente de hidroclorotiazida si metildopa, au existat cazuri izolate de anemie hemolitica.

Ciclosporina

Tratamentul concomitent cu ciclosporina poate creste riscul hiperuricemiei si al complicatiilor de tipul gutei.

Glicozide digitalice

Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazida pot favoriza declansarea aritmiilor cardiace induse de digitalice.

Medicamente a caror actiune este influentata de dezechilibrul potasemiei

Este recomandata monitorizarea periodica a potasemiei si efectuarea ECG in cazul administrarii losartan/hidroclorotiazida concomitent cu medicamente a caror actiune este influentata de dezechilibrul potasemiei (de exemplu, glicozide digitalice si antiaritmice) si concomitent cu urmatoarele medicamente (inclusiv unele antiaritmice) care induc torsada varfurilor (tahicardie ventriculara), hipokaliemia fiind un factor predispozant al torsadei varfurilor (tahicardie ventriculara):

Antiartimice de clasa Ia (de exemplu chinidina, hidrochinidina, disopiramida).

Antiartimice de clasa III (de exemplu amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).

Unele antipsihotice (de exemplu tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).

Altele (de exemplu bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina i.v., halofantrina, mizolastina,

pentamidina, terfenadina, vincamina i.v.).

Saruri de calciu

Diureticele tiazidice pot creste concentratia calciului seric datorita excretiei scazute a acestuia. Daca trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizata calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustata corespunzator.

Efecte asupra investigatiilor diagnostice

Datorita efectelor asupra metabolismului calciului, tiazidele pot influenta testele functionale paratiroidiene (vezi pct. 4.4).

Carbamazepina

Risc de hiponatremie simptomatica. Este necesara monitorizarea clinica si biologica.

Substante de contrast iodate

In cazul deshidratarii induse de diuretice, apare un risc crescut de insuficienta renala acuta, in special la administrarea dozelor mari de substante iodate.

Pacientii trebuie rehidratati inainte de administrare.

Amfotericina B (parenteral), corticosteroizi, ACTH, laxative stimulante sau glicerizina (aflata in lemnul dulce)

Hidroclorotiazida poate accentua dezechilibrul electrolitic, in special hipokaliemia.

Sarcina

Antagonisti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)

Utilizarea ARAII nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de

conversie a angiotensinei (IECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Cu toate ca nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizarii ARAII, pentru aceasta clasa de medicamente pot exista riscuri asemanatoare. In cazul in care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.

Se cunoaste faptul ca tratamentul cu ARAII in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Daca expunerea la ARAII a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.

Nou nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).

Hidroclorotiazida

Exista o experienta limitata in ceea ce priveste tratamentul cu hidroclorotiazida in timpul sarcinii, mai ales in primul trimestru de sarcina. Studiile la animale sunt insuficiente.

Hidroclorotiazida traverseaza bariera feto-placentara. Pe baza mecanismului farmacologic de actiune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina poate compromite perfuzia feto-placentara si poate determina efecte fetale si neonatale, cum sunt icter, tulburari de echilibru electrolitic si trombocitopenie.

Hidroclorotiazida nu trebuie folosita pentru edem gestational, hipertensiune arteriala gestationala sau preeclampsie din cauza riscului de volum plasmatic scazut si de hipoperfuzie placentara, fara un efect benefic asupra cursului bolii.

Hidroclorotiazida nu trebuie folosita pentru hipertensiunea arteriala esentiala la femei insarcinate cu exceptia situatiilor rare cand nu poate fi folosit alt tratament.

Alaptarea

Antagonisti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)

Nu sunt disponibile date privind utilizarea Lorista HL in timpul alaptarii.

Hidroclorotiazida este excretata in laptele uman. Prin urmare, nu se recomanda utilizarea Lorista HL in timpul alaptarii. Este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou-nascutului sau prematurului.

Condus auto
Nu au fost efectuate studii asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, in cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie retinut ca, ocazional si in cazuri individuale, in special la initierea tratamentului antihipertensiv sau la cresterea dozei, pot apare ameteli si somnolenta.

Reactii adverse
Reactiile adverse enumerate mai jos au fost clasificate in functie de aparate, sisteme si organe si frecventa de aparitie, in urmatoarele categorii:

Foarte frecvente (≥1/10)

- Frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10)

Mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100)

- Rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000)

- Foarte rare (mai mic de 1/10000),

Cu frecventa necunoscuta (pentru care nu exista date disponibile).

In studiile clinice cu losartan potasic si hidroclorotiazida, nu au aparut reactii adverse specifice acestei combinatii.

Reactiile adverse aparute au fost cele cunoscute la utilizarea losartan potasic si/sau hidroclorotiazida.

In studiile clinice controlate efectuate pentru hipertensiune arteriala esentiala, senzatia de ameteala a fost singura reactie adversa raportata ca fiind asociata administrarii medicamentului si care a aparut cu o incidenta mai mare decat la placebo la 1% sau mai multi dintre pacientii tratati cu losartan si hidroclorotiazida.

Pe langa aceste efecte, dupa introducerea pe piata a medicamentului au fost raportate urmatoarele reactii adverse:

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj

Nu exista proceduri specifice pentru tratamentul supradozarii cu Lorista HL. Tratamentul este simptomatic si de suport al functiilor vitale. Administrarea Lorista HL trebuie intrerupta, iar pacientul pus sub supraveghere medicala atenta.

Se recomanda inducerea emezei, daca ingestia medicamentului este recenta si corectarea deshidratarii si echilibrului electrolitic, tratamentul comei hepatice si hipotensiunii arteriale, conform ghidurilor de tratament.

Losartan

Exista date clinice limitate asupra supradozajului la om.

Manifestarile cele mai probabile ale supradozajului pot fi hipotensiunea arteriala si tahicardia; din cauza stimularii parasimpatice (vagale) se poate instala bradicardia. In caz de hipotensiune arteriala simptomatica, se va initia un tratament de suport. Nici losartanul si nici metabolitul sau activ nu sunt eliminati prin hemodializa.

Hidroclorotiazida

Simptomele frecvente rezulta din pierderea de electroliti (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) si din deshidratare, din cauza diurezei excesive. In caz de administrare concomitenta de digoxina, hipopotasemia poate potenta aritmiile cardiace. Nu se cunoaste nivelul eliminarii hidroclorotiazidei prin dializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antagonisti de angiotensina II si diuretice, codul ATC: C09DA01. Losartan-Hidroclorotiazida

Ingredientii activi din Lorista HL exercita efecte aditive de reducere a tensiunii arteriale, intr-o masura mai mare decat componentele individuale. Efectul este considerat rezultat al actiunii complementare a celor doua componente. Datorita efectului diuretic, hidroclorotiazida creste activitatea reninei plasmatice, creste secretia de aldosteron, scade potasemia si creste concentratiile angiotensinei II. Losartanul blocheaza toate efectele importante fiziologice ale angiotensinei II si prin inhibarea aldosteronului, poate reduce pierderile de potasiu induse de diuretic.

Losartan poseda un efect uricozuric moderat si tranzitoriu.

Hidroclorotiazida determina o crestere moderata a nivelelor concentratiilor acidului uric, iar losartanul reduce hiperuricemia indusa de diuretic.

Efectul antihipertensiv al Lorista HL persista 24 ore. In studiile clinice pe o durata de cel putin 1 an, s-a observat ca efectul antihipertensiv a fost stabil. Cu toata scaderea considerabila a presiunii sanguine, administrarea Lorista HL nu a avut vreun efect clinic semnificativ asupra frecventei cardiace.

In studiile clinice, dupa 12 saptamani de tratament cu losartan 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg, tensiunea diastolica, masurata in pozitie sezanda inainte de administrarea medicamentului, a fost redusa in medie cu 13,2 mm Hg.

Lorista HL este eficient in reducerea tensiunii arteriale atat la femei, cat si la barbati, fara deosebiri intre rasa neagra si celalalte rase, la pacienti mai tineri (mai putin de 65 ani) sau la varstnici (≥65 ani) si este eficient in hipertensiunea arteriala de toate gradele.

Losartan

Losartan este un antagonist oral al receptorilor de angiotensina II (tip AT1).

Angiotensina II se leaga de receptorul AT1, prezent in multe dintre tesuturi (de ex. muschii netezi vasculari, suprarenale, rinichi si inima) si induce anumite reactii biologice importante, inclusiv vasoconstrictie si eliberarea de aldosteron. Angiotensina II stimuleaza de asemenea proliferarea celulelor musculaturii netede.

Losartanul se leaga selectiv de receptorii AT1, lucru demonstrat de testele biologice de legare farmacologica. Losartan, la fel ca si metabolitul sau farmacologic activ, derivat de acid carboxilic

(E-3172), blocheaza toate efectele fiziologice importante ale angiotensinei II in vitro, precum si in vivo, indiferent de sursa si metoda de sinteza.

Losartan nu se leaga de alti receptori hormonali sau canale de ioni, lucru important in ceea ce priveste reglarea cardiovasculara. In plus, losartanul nu inhiba ECA (kininaza II), o enzima responsabila, pe langa conversia angiotensinei I in angiotensina II, pentru descompunerea bradikininei in peptide inactive. Astfel, nu cresc efectele adverse mediate de bradikinina.

Consecutiv administrarii de losartan si in lipsa feedbackului negativ produs de angiotensina II asupra secretiei de renina, determina cresterea activitatii reninei plasmatice. Cresterea activitatii reninei in plasma determina cresterea nivelelor plasmatice ale angiotensinei II. In timpul cresterii nivelelor angiotensinei II, prezenta efectului antihipertensiv al losartanului si mentinerea scaderii concentratiilor de aldosteron plasmatic sugereaza ca losartanul este eficient in blocarea receptorilor angiotensinei II. Dupa intreruperea tratamentului cu losartan, activitatea reninei plasmatice si concentratiile angiotensinei II revin la valorile bazale intr-o perioada de 3 zile.

Losartanul si metabolitul sau activ principal poseda o afinitate mult crescuta pentru receptorul AT1, decat fata de receptorul AT2. Metabolitul activ poseda o activitate mai crescuta de 10 pana la 40 ori fata de losartan, la aceeasi concentratie.

Intr-un studiu ce urmarea incidenta tusei la pacientii tratati cu losartan, in comparatie cu pacientii tratati cu IECA, s-a dovedit ca frecventa tusei la pacientii tratati cu losartan sau hidroclorotiazida, a fost similara, dar considerabil mai mica decat la pacientii tratati cu IECA. In plus, metaanaliza a 16 studii dublu-orb, cu 4131 pacienti, a aratat ca incidenta tusei raportate spontan la pacientii tratati cu losartan a fost similara (3,1%) grupului tratat cu placebo (2,6%) sau hidroclorotiazida (4,1%), in timp ce in grupul tratat cu IECA a fost de 8,8%.

La pacientii hipertensivi nondiabetici cu proteinurie, administrarea losartan a scazut semnificativ proteinuria, excretia fractionata de albumina si IgG. Losartan mentine rata de filtrare glomerulara si reduce fractia de filtrare. In general, losartanul determina scaderea concentratiilor plasmatice de acid uric (uzual mai putin de 0,4 mg/dl), lucru evidentiat in cadrul tratamentului de lunga durata.

Losartan nu afecteaza reflexele autonome si nu are efect permanent asupra noradrenalinei plasmatice.

La pacientii cu insuficienta ventriculara stanga, dozele de losartan de 25 mg si 50 mg au determinat efecte hemodinamice si neurohormonale pozitive, caracterizate prin cresterea indexului cardiac si scaderi ale presiunii fixe din capilarele pulmonare, rezistenta vasculara sistemica, tensiunea arteriala medie sistemica si frecventa cardiaca, si o reducere a nivelelor circulatorii ale aldosteronului si, respectiv, noradrenalinei. La pacientii cu insuficienta cardiaca, aparitia hipotensiunii arteriale a fost dependenta de doza.

Studii clinice la pacienti cu hipertensiune arteriala

In studii clinice controlate, administrarea losartanului o data pe zi la pacienti cu hipertensiune arteriala esentiala usoara pana la moderata a determinat scaderi semnificativ statistic ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice; in studiile clinice efectul antihipertensiv a fost mentinut pana la un an. Masurarea tensiunii arteriale la 24 ore dupa administrare comparativ cu 5-6 ore dupa administrare a demonstrat scaderea tensiunii arteriale pe o perioada de 24 ore. Efectul antihipertensiv a fost paralel cu bioritmul fiziologic diurn. Reducerea tensiunii arteriale la sfarsitul intervalului de administrare a fost aproximativ 70-80% din efectul observat la 5-6 ore dupa administrare.

Intreruperea tratamentului cu losartan la pacientii hipertensivi nu a determinat o crestere marcata a tensiunii arteriale (rebound). In ciuda scaderii marcate a tensiunii arteriale, losartanul nu are efect clinic semnificativ asupra frecventei cardiace.

Eficacitatea losartanului este similara la barbati si femei si la pacientii hipertensivi mai tineri (cu varsta sub 65 ani) si cei varstnici.

Studiul LIFE

Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic randomizat, triplu-orb, controlat activ, efectuat la 9193 pacienti hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 55 si 80 ani, cu hipertrofie ventriculara stanga demonstrata ECG. Pacientii au fost randomizati, administrandu- li-se o data pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. Daca nu a fost atinsa valoarea tinta a tensiunii arteriale (mai putin de 140/90 mm Hg), s-a adaugat initial hidroclorotiazida (12,5 mg) si, daca a fost necesar, doza de losartan sau atenolol a fost crescuta la 100 mg o data pe zi. Daca a fost necesar, pentru atingerea tensiunii arteriale tinta, au fost adaugate alte antihipertensive (de exemplu cresterea dozei de hidroclorotiazida la 25 mg, sau au fost adaugate blocante ale canalelor de calciu, alfa-blocante sau medicamente cu actiune centrala, cu exceptia inhibitorilor ECA, antagonistilor angiotensinei II sau beta-blocantelor).

Durata medie a perioadei de urmarire a fost 4,8 ani.

Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara, masurat prin reducerea incidentei combinate a decesului de cauza cardiovasculara, accidentului vascular cerebral si infarctului miocardic.

Cu toate ca tensiunea arteriala a fost scazuta in mod semnificativ la valori similare in cele doua grupuri, tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13% (p=0,021, interval de incredere 95%- 0,77-0,98) comparativ cu atenololul la pacientii care au atins criteriul principal final de evaluare compus. Avantajul tratamentului cu losartan in cadrul criteriului primar compus se datoreaza in primul rand scaderii incidentei accidentului vascular cerebral: Tratamentul cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p=0,001 II 95% 0,63-0,89). Ratele pentru decesul de cauza cardiovasculara si pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferente semnificative intre grupurile de tratament.

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.

Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele.

Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida este un diuretic din clasa tiazidelor. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este complet cunoscut. Tiazidele actioneaza asupra mecanismului renal tubular de reabsorbtie electrolitica crescand in mod direct excretia sodiului si clorului in cantitati aproximativ echivalente.

Actiunea diuretica a hidroclorotiazidei reduce volumul plasmatic, creste activitatea reninei plasmatice si creste secretia de aldosteron, avand drept consecinta cresteri ale potasiului urinar si pierderi de bicarbonat, si scaderi ale potasiul seric. Legatura renina-aldosteron este mediata de angiotensina II si, prin urmare, administrarea concomitenta a unui antagonist al receptorilor de angiotensina II tinde sa anuleze pierderile de potasiu asociate administrarii de diuretice tiazidice.

Dupa administrare orala, diureza se instaleaza in 2 ore, cu efect maxim la aproximativ 4 ore si dureaza aproximativ 6 pana la 12 ore, efectul antihipertensiv persistand pana la 24 ore.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Losartan

Dupa administrare orala, losartanul este foarte bine absorbit si in timpul metabolizarii de prim pasaj, se formeaza un metabolit activ, derivat de acid carboxilic, precum si metaboliti inactivi. Biodisponibilitatea este de 33%. Concentratiile maxime de losartan apar la 1 ora dupa administrare si, pentru metabolitul activ, la 3-4 ore. Profilul concentratiilor plasmatice nu se modifica in cazul administrarii medicamentului cu alimente.

Distributie

Losartan

Losartan, precum si metabolitul activ, se leaga de proteinele plasmatice in proportie de peste 99%, in special de albumine. Volumul de distributie al losartanului este de 34 l. Experimentele efectuate pe sobolani au demonstrat ca losartanul traverseaza putin sau aproape deloc bariera hematoencefalica.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida trece prin bariera placentara, nu trece prin bariera hematoencefalica si este excretata in laptele matern uman.

Metabolizare

Losartan

Aproximaativ 14% din losartanul administrat intravenos sau oral se transforma in metabolit activ.

Dupa administrarea intravenoasa sau orala de losartan potasic, marcat cu 14C, circulatia markerului radioactiv in plasma este atribuita losartanului si metabolitului activ.

S-a observat o conversie minima de losartan la metabolit activ, la 1% din pacientii monitorizati.

Pe langa metabolitul activ, se formeaza si metaboliti inactivi, inclusiv 2 metaboliti principali, obtinuti prin hidroxilarea lantului butil, precum si un metabolit mai putin important, N-2 tetrazol glucuronid.

Eliminare

Losartan

Clearance-ul plasmatic al losartanului este de aproximativ 600 ml/min, iar al metabolitului activ, de 50 ml/min. Clearance-ul renal al losartanului este de aproximativ 74 ml/min, iar al metabolitului activ, de 26 ml/min. Dupa administrarea orala, 4% din doza de losartan este eliminata sub forma nemodificata, iar 6% sub forma de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului si a metabolitului activ este lineara la doze de pana la 200 mg losartan potasic, administrat oral.

Dupa administrare orala, concentratia plasmatica de losartan si metabolit activ scade poliexponential, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de 2 ore (losartan) si 6-9 ore (metabolit activ).

Nici losartanul, nici metabolitul activ nu produc acumulare plasmatica dupa administrarea unei doze de 100 mg, o data pe zi.

Excretia biliara si urinara contribuie la eliminarea losartanului si metabolitilor sai.

Dupa administrarea orala a unei doze de losartan marcat cu 14C la om, 35% din radioactivitate se regaseste in urina si 58% in materiile fecale.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida nu este nici metabolizata si nici eliminata rapid pe cale renala. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare in 24 ore variaza intre 5,6–14,8 ore. Cel putin 61% din doza orala este eliminata sub forma nemodificata.

Caracteristici la pacienti

Losartan-hidroclorotiazida

Concentratia de losartan si metabolit activ in plasma si absorbtia de hidroclorotiazida la pacientii hipertensivi varstnici nu prezinta deosebiri semnificative fata de pacientii hipertensivi mai tineri.

Losartan

Dupa administrare orala la pacienti cu ciroza hepatica alcoolica, faza moderata spre intermediara, concentratiile de losartan au fost de 5 ori mai mari, iar ale metabolitului activ de 1,7 ori mai mari decat la voluntarii tineri.

Nici losartanul si nici metabolitul sau activ nu sunt dializabili.

Date preclinice de siguranta
Datele studiilor conventionale de siguranta farmacologica, de toxicitate la doze repetate, de genotoxicitate,

de potential carcinogenetic si de toxicitate a reproductiei nu arata prezenta vreunei probleme de siguranta la om.

Toxicitatea potentiala a combinatiei in doza fixa losartan/hidroclorotiazida dupa administrarea orala a fost evaluata in studii de toxicitate cronica cu durata de pana la sase luni, efectuate la sobolan si caine, iar modificarile observate in cadrul studiilor efectuate cu aceasta asociere au fost determinate in principal de componenta losartan. Administrarea combinatiei in doza fixa losartan/hidroclorotiazida a determinat o scadere a parametrilor seriei eritrocitare (eritrocite, hemoglobina, hematocrit), o crestere a valorii N-ureei serice, o scadere a greutatii inimii (fara o corelatie histologica) si modificari gastro-intestinale (leziuni ale membranei mucoase, ulceratii, eroziuni, hemoragii).

Nu au existat dovezi de teratogenitate la sobolani sau iepuri tratati cu asocierea losartan/hidroclorotiazida. Atunci cand femelele au fost tratate inainte de si in tot cursul perioadei de gestatie, a fost observata toxicitate fetala la sobolani, evidentiata printr-o crestere usoara a incidentei coastelor supranumerare la generatia F1. Asa cum s-a observat in studii efectuate cu losartan in monoterapie, reactiile adverse fetale si neonatale, incluzand toxicitate renala si deces fetal, au aparut atunci cand femelele gestante de sobolan au fost tratate cu asocierea losartan/hidroclorotiazida in faza tardiva a perioadei de gestatie si/sau in timpul alaptarii.