Lipofib 160mg, 30 capsule, Terapia

Indicatii

• Lipofib este indicat ca supliment al dietei si al altor tratamente nefarmacologice (de exemplu activitate fizica, scadere ponderala) pentru urmatoarele:
• Tratamentul hipertrigliceridemiei severe, cu sau fara valori mici ale HDL-colesterolului.
• Tratamentul hiperlipidemiei mixte, in cazul in care statinele sunt contraindicate sau nu sunt tolerate.
• Tratamentul hiperlipidemiei mixte la pacienti cu risc cardiovascular crescut, in asociere cu o statina, in cazul in care valorile trigliceridelor si HLD-colesterolului nu sunt controlate in mod adecvat.

Dozaj

Masurile dietetice initiate inainte de inceperea tratamentului, trebuie continuate. Raspunsul terapeutic trebuie monitorizat prin determinari periodice ale concentratiilor plasmatice ale lipidelor. In cazul in care nu s-a obtinut un raspuns adecvat dupa cateva luni (de exemplu 3 luni), trebuie luate in considerare masuri terapeutice complementare sau diferite.

Doze Adulti

Doza zilnica recomandata este de 160 mg fenofibrat (o capsula Lipofib 160 mg) pe zi. Grupe speciale de populatie

Varstnici (≥ 65 de ani)

Nu este necesara ajustarea dozei. Se recomanda doza uzuala, cu exceptia cazului functiei renale scazute, cu rata de filtrare glomerulara mai putin de 60 ml/min/1,73 m2 (vezi Pacienti cu insuficienta renala).

Pacienti cu insuficienta renala

Fenofibratul nu trebuie utilizat in caz de insuficienta renala severa, definita ca RFG mai putin de 30 ml/min per 1,73 m2. Daca RFG este intre 30 si 59 ml/min per 1,73 m2, doza de fenofibrat standard nu trebuie sa depaseasca 100 mg sau doza de fenofibrat 67 mg micronizat, o data pe zi. In cazul in care, in timpul urmaririi, RFG scade persistent la mai putin de 30 ml/min per 1,73 m2, tratamentul cu fenofibrat trebuie intrerupt.

Insuficienta hepatica

Lipofib 160 mg nu este recomandat pacientilor cu insuficienta hepatica, din cauza lipsei datelor relevante pentru acesti pacienti.

Copii si adolescenti

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea fenofibratului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani. Nu sunt date disponibile. Prin urmare, utilizarea de fenofibrat nu este recomandata la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.

Mod de administrare

Capsulele trebuie inghitite intregi, in timpul mesei.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la fenofibrat sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Insuficienta hepatica (inclusiv ciroza biliara si anomalii persistente inexplicabile ale functiei hepatice). Afectiuni cunoscute ale vezicii biliare.
• Insuficienta renala cronica severa (RFG estimata mai putin de 30 ml/min/1,73 m2).
• Pancreatita acuta sau cronica, cu exceptia pancreatitei acute determinate de hipertrigliceridemie severa.
• Antecedente de reactii fotoalergice sau fototoxice in timpul tratamentului cu fibrati sau ketoprofen.

Atentionari
Cauze secundare ale hiperlipidemiei

Inaintea inceperii tratmentului cu fenofibrat, trebuie luata in considerare tratarea cauzelor secundare ale hiperlipidemiei: diabet zaharat tip 2 necontrolat, hipotiroidism, sindrom nefrotic, disproteinemie, boala hepatica obstructiva, tratament farmacologic, alcoolism.

Cauze secundare de hipercolesterolemie in relatie cu tratamentul farmacologic pot fi vazute la administrarea de diuretice, β blocante, estrogeni, progesteron, contraceptive orale combinate, medicamente imunosupresoare si inhibitori de proteaza. In aceste cazuri, trebuie sa se verifice daca hiperlipidemia este de natura primara sau secundara (crestere posibila a valorilor lipidelor determinate de aceste medicamente).

Functia hepatica

Similar altor medicamente hipolipemiante, la unii pacienti au fost raportate cresteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice. In majoritatea cazurilor aceste cresteri au fost tranzitorii, minore si asimptomatice. Se recomanda determinarea valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice la fiecare 3 luni in timpul primului an de tratament si apoi periodic.

Trebuie acordata atentie pacientilor care prezinta cresteri ale valorilor serice ale transaminazelor si tratamentul trebuie intrerupt daca valorile AST (SGOT) si ALT (SGPT) cresc de 3 ori peste limita superioara a valorilor normale. La aparitia simptomelor specifice hepatitei (de exemplu, icter, prurit), vor fi efectuate teste de laborator pentru confirmare si poate fi luata in considerare intreruperea tratamentului cu fenofibrat.

Pancreas

Pancreatita a fost raportata la pacienti carora li se administreaza fenofibrat (vezi pct. 4.3 si 4.8). Aceasta poate reprezenta un semn de lipsa de eficacitate la pacientii cu hipertrigliceridemie severa, un efect direct al medicamentului sau un fenomen secundar mediat prin formarea de calculi sau noroi biliar, in tractul biliar, ducand la obstructia canalului biliar comun.

Sistemul muscular

In timpul administrarii fibratilor sau a altor medicamente hipolipidemiante s-au raportat cazuri de toxicitate musculara, inclusiv cazuri foarte rare de rabdomioliza, cu sau fara afectare renala. Incidenta acestor tulburari creste in caz de hipoalbuminemie si insuficienta renala in antecedente.

Pacientii care prezinta factori predispozanti pentru miopatie si/sau rabdomioliza, incluzand varsta peste 70 de ani, antecedente personale sau familiale de afectiuni ereditare musculare, insuficienta renala, hipotiroidism si consum excesiv de alcool etilic, pot avea un risc crescut de aparitie a rabdomiolizei. In cazul acestor pacienti trebuie evaluat atent raportul beneficiu - risc al tratamentului cu fenofibrat.

Trebuie suspectata aparitia afectarii musculare la pacientii care prezinta mialgie difuza, miozita, crampe musculare, stare de slabiciune musculara si /sau cresteri importante ale concentratiei CPK (valori de peste 5 ori mai mari decat valoarea normala). In aceste cazuri, tratamentul cu fenofibrat trebuie intrerupt.

Riscul de afectare musculara poate fi crescut daca medicamentul este administrat in asociere cu un alt fibrat sau cu un inhibitor de HMG-CoA reductaza, mai ales in cazul pre-existentei unei boli musculare. In consecinta, asocierea fenofibratului cu un inhibitor de HMG-CoA reductaza sau alt fenofibrat trebuie rezervata pacientilor cu dislipidemie mixta severa si risc crescut pentru evenimente cardiovasculare, fara istoric de boala musculara si cu o monitorizare atenta pentru o potentiala afectare musculara.

Functia renala

Lipofib este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct 4.3).

Lipofib trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata. Doza trebuie ajustata la pacientii a caror rata de filtrare glomerulara este de 30 pana la 59 ml/min/1,73 m2 (vezi pct. 4.2).

Cresteri reversibile ale creatininei serice au fost raportate la pacientii carora li s-a administrat fenofibrat in monoterapie sau concomitent cu statine. Cresterile creatininei serice au fost in general stabile in timp, fara dovezi pentru cresteri continue ale creatininei serice, in cadrul terapiei pe termen lung si au avut tendinta de a reveni la valoarea initiala, dupa intreruperea tratamentului.

In timpul studiilor clinice, 10% dintre pacienti au prezentat o crestere a creatininei de la valoarea initiala la o valoare mai mare de 30 μmol/l cu in cazul tratamentului concomitent cu fenofibrat si simvastatina, comparativ cu 4,4% in cazul monoterapiei cu statine. 0,3% dintre pacientii tratati concomitent cu fenofibrat si simvastatina au avut cresteri semnificative clinic ale creatininei, la valori mai mult de 200 μmol/l.

Tratamentul trebuie intrerupt atunci cand valoarea creatininei este cu 50% peste limita superioara a valorilor normale. Se recomanda ca valoarea creatininemiei sa fie masurata in primele 3 luni de la initierea tratamentului si apoi periodic.

Excipienti

Acest medicament contine zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

p-Hidroxibenzoatul de metil si p-hidroxibenzoatul de propil pot provoca reactii alergice (chiar intarziate).

Interactiuni
Anticoagulante orale

Fenofibratul poate potenta efectul anticoagulantelor orale si poate determina cresterea riscului hemoragic. La pacientii care urmeaza tratament cu anticoagulante orale, doza de anticoagulant trebuie scazuta cu aproximativ 1/3 la inceputul tratamentului si apoi trebuie ajustata treptat, daca este necesar, in functie de monitorizarea valorilor INR (International Normalised Ratio).

Ciclosporina

S-au raportat cateva cazuri severe de insuficienta renala reversibila in timpul administrarii concomitente a fenofibratului si a ciclosporinei. De aceea, la acesti pacienti functia renala trebuie monitorizata atent si tratamentul cu fenofibrat trebuie intrerupt in cazul alterarii severe a parametrilor de laborator.

Inhibitori de HMG-CoA reductaza sau alti fibrati

Riscul de aparitie a toxicitatii musculare grave este crescut in cazul in care fenofibratul este utilizat concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau cu alti fibrati. Aceasta modalitate de tratament asociat trebuie utilizata cu precautie, iar pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru observarea prompta a semnelor de toxicitate musculara (vezi pct. 4.4). In prezent nu exista dovezi care sa sugereze faptul ca fenofibratul afecteaza farmacocinetica simvastatinei.

Glitazone

S-au raportat cateva cazuri de reducere reversibila paradoxala a HDL-colesterolului, in timpul administrarii concomitente a fenofibratului si a glitazonelor. Prin urmare, se recomanda monitorizarea HDL-colesterolului in cazul in care una din aceste componente se adauga schemei de tratament, precum si intreruperea tratamentului in cazul in care valoarea HDL-colesterolului este prea scazuta.

Enzimele citocromului P450

Studiile in vitro folosind microzomi hepatici umani au indicat faptul ca fenofibratul si acidul fenofibric nu sunt inhibitori ai citocromului (CYP) P450 izoformele CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP1A2. Acestia sunt inhibitori slabi ai CYP2C19 si CYP2A6 si inhibitori slabi pana la moderati ai CYP2C9 la concentratii terapeutice.

Pacienti carora li se administreaza concomitent fenofibrat si medicamente cu indice terapeutic ingust metabolizate prin CYP2C19, CYP2A6 si in special CYP2C9 trebuie atent monitorizati si daca este necesar se recomanda ajustarea dozei acestor medicamente.

Altele

In comun cu alti fibrati, fenofibratul induce oxidaze microzomale cu functie mixta, implicate in metabolizarea acizilor grasi la rozatoare si poate interactiona cu medicamente metabolizate de aceste enzime.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea fenofibratului la femeile gravide. Studiile la animale nu au demonstrat aparitia efectelor teratogene. Efecte embriotoxice s-au observat la doze toxice materne (vezi pct.5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut.

De aceea, Lipofib trebuie utilizat in timpul sarcinii numai dupa evaluarea atenta a raportului risc/beneficiu.

Alaptare

Nu sunt disponibile date privind excretia fenofibratului si/sau metabolitilor sai in laptele matern. Riscul pentru sugar nu poate fi exclus. De aceea, fenofibratul nu trebuie utilizat la femeile care alapteaza.

Fertilitatea

Au fost observate efecte reversibile asupra fertilitatii la animale (vezi pct. 5.3). Nu exista date clinice privind fertilitatea din utilizarea Lipofib.

Condus auto
Lipofib nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse raportate in timpul tratamentului cu fenofibrat sunt tulburarile digestive, gastrice sau intestinale.

Urmatoarele reactii adverse au fost observate in timpul studiilor clinice placebo - controlate (n= 2344) si dupa punerea pe piataa cu urmatoarele frecvente:

* In studiul FIELD, studiu randomizat placebo-controlat efectuat la 9795 pacienti cu diabet zaharat de tip II, s-a observat o crestere semnificativa statistic a cazurilor de pancreatita la pacientii la care s-a administrat fenofibrat comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (0,8% versus 0,5%; p = 0,031). In acelasi studiu, a fost observata o crestere semnificativa statistic a incidentei embolismului pulmonar (0,7% in grupul placebo versus 1,1% in grupul cu fenofibrat; p = 0,022) si o crestere nesemnificativa statistic a incidentei trombozei venoase profunde (placebo: 1,0 % [48/4900 pacienti] versus fenofibrat 1,4% [67/4895 pacienti]; p = 0,074).

**In studiul FIELD, cresterea medie a nivelului de homocisteina din sange la pacientii tratati cu fenofibrat a fost de 6,5 μmol/l si a fost reversibila la intreruperea tratamentului cu fenofibrat. Riscul

crescut al evenimentelor trombotice venoase poate fi legat de cresterea nivelului de homocisteina. Semnificatia clinica a acestui fapt nu este clara.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

Au fost primite doar raportari bazate pe dovezi neconfirmate de supradozaj cu fenofibrat. In majoritatea cazurilor, nu au fost raportate simptome de supradozaj. Nu se cunoaste un antidot specific. Daca se suspecteaza producerea unui supradozaj, se administreaza tratament simptomatic si se instituie masurile adecvate de sustinere a functiilor vitale. Fenofibratul nu se poate elimina prin hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hipolipemiante, hipocolesterolemiante si hipotrigliceridemiante, fibrati, codul ATC: C10AB05.

Fenofibratul este un derivat de acid fibric ale carui efecte de modificare a profilului lipidic raportat la om sunt mediate prin actiune asupra PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α).

Prin acest mecanism, fenofibratul intensifica lipoliza si eliminarea din plasma a particulelor aterogene bogate in trigliceride prin activarea lipoproteinlipazei si prin diminuarea sintezei de apoproteina CIII. De asemenea, activarea PPARα induce o crestere a sintezei apoproteinelor AI si AII.

Efectele mentionate mai sus ale fenofibratului asupra lipoproteinelor determina o scadere a fractiilor lipoproteinelor cu densitate foarte joasa si joasa (VLDL si LDL) care contin apoproteina B, precum si cresterea fractiei lipoproteinelor cu densitate inalta (HDL), care contin apoproteina AI si apoproteina AII.

In plus, prin modularea sintezei si catabolismului fractiilor VLDL, fenofibratul creste clearance-ul LDL si scade concentratia LDL, care este crescuta in cazul fenotipului lipoprotein-aterogen, o afectiune frecventa la pacientii cu risc de boala coronariana.

In studiile clinice efectuate cu fenofibrat s-a obtinut scaderea colesterolului total cu 20 – 25% si a trigliceridelor cu 40 – 55% precum si o crestere a HDL colesterolului cu 10 – 30%.

La pacientii cu hipercolesterolemie, la care valorile LDL colesterolului sunt reduse cu 20 – 35%, efectul general asupra colesterolului consta intr-o scadere a valorii raportului dintre colesterolul total si colesterolul HDL si a valorii raportului dintre LDL colesterol si HDL colesterol, respectiv a valorii raportului dintre Apo B si Apo AI, toti acestia fiind markeri ai riscului aterogen.

Exista dovezi privind faptul ca tratamentul cu fibrati poate reduce evenimentele de cardiopatie coronariana, dar nu s-a demonstrat ca fibratii scad mortalitatea de orice cauza in cadrul preventiei primare sau secundare a bolilor cardiovasculare.

Studiul asupra lipidelor „Actiune pentru controlul riscului cardiovascular in diabetul zaharat” (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)) a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, care a cuprins 5518 pacienti cu diabet zaharat de tip 2, carora li s-a administrat fenofibrat in asociere cu simvastatina. Tratamentul cu fenofibrat si simvastatina nu a prezentat nicio diferenta semnificativa comparativ cu monoterapia cu simvastatina, in ceea ce priveste rezultatul principal compus, infarctul miocardic fara evolutie letala, accidentul vascular cerebral fara evolutie letala si decesul de cauze cardiovasculare (risc relativ [RR] 0,92, II 95% 0,79-1,08, p = 0,32 ; reducerea riscului absolut: 0,74%). In grupul prespecificat de pacienti cu dislipidemie, definit ca acel grup aflat in tertila cu cele mai mici valori ale HDL-C (≤34 mg/dl sau 0,88 mmol/l) si in tertila cu cele mai mari valori ale trigliceridelor (TG) (≥204 mg/dl sau 2,3 mmol/l) la momentul initial, tratamentul cu fenofibrat si simvastatina a demonstrat o scadere relativa de 31% comparativ cu monoterapia cu simvastatina, in ceea ce priveste rezultatul principal compus (risc relativ [RR] 0,69, II 95% 0,49-0,97, p = 0,03 ; scaderea riscului absolut: 4,95%). O alta analiza de subgrup prespecificat a identificat o interactiune, semnificativa din punct de vedere statistic, a tratamentului in functie de sex (p = 0,01) indicand un beneficiu terapeutic posibil al terapiei asociate la barbati (p=0,037), dar un risc potential mai mare in ceea ce priveste rezultatul principal la femeile carora li s-a administrat terapie asociata, comparativ cu monoterapia cu simvastatina (p=0,069). Acest lucru nu a fost observat la subgrupul mentionat mai sus, care a inclus pacienti cu dislipidemie; de asemenea, nu a existat o dovada clara a beneficiului terapeutic la femeile cu dislipidemie carora li s-a administrat fenofibrat si simvastatina si nu poate fi exclus un posibil efect nociv la acest subgrup.

Depozitele extravasculare de colesterol (xantoame tendinoase sau tuberoase) pot fi reduse sau eliminate dupa terapia cu fenofibrat.

Pacientii cu valori crescute ale fibrinogenului, tratati cu fenofibrat au manifestat reduceri semnificative ale acestui parametru, precum si cei cu nivele ridicate de Lp(a). Alti markeri ai inflamatiei precum proteina C reactiva, sunt redusi in urma tratamentului cu fenofibrat.

Efectul uricozuric al fenofibratului determina scaderea cu aproximativ 25% a concentratiilor plasmatice de acid uric, ceea ce poate fi un beneficiu aditional pentru pacientii dislipidemici cu hiperuricemie.

Fenofibratul a demonstrat in studiile la animale si intr-un studiu clinic, un efect antiagregant plachetar, care a determinat o reducere a agregarii plachetare indusa de ADP, acid arahidonic si epinefrina.

Proprietati farmacocinetice
Lipofib contine fenofibrat micronizat si in comparatie cu alte forme farmaceutice prezinta o biodisponibilitate crescuta.

Absorbtia

Dupa administrare orala, concentratia plasmatica maxima (Cmax) se atinge in decurs de 4-5 ore. Pe durata tratamentului continuu, nu exista variatii individuale ale concentratiei plasmatice.

Absorbtia fenofibratului din tractul gastrointestinal este crescuta in cazul administrarii cu alimente.

Distributie

Acidul fenofibric se leaga in proportie mare de albuminele plasmatice (peste 99%).

Metabolizare si eliminare

Dupa administrare orala, fenofibratul este hidrolizat rapid de catre esteraze rezultand acidul fenofibric, metabolitul sau activ.

Forma nemodificata a fenofibratului nu se regaseste in plasma. Fenofibratul nu este substrat pentru CYP 3A4, nefiind implicat metabolismul hepatic microzomial.

Se elimina in special prin urina. Se elimina total in decurs de 6 zile. Fenofibratul se elimina in principal sub forma metabolitului sau, acidul fenofibric si a glucuronoconjugatului acestuia. La pacientii varstnici nu se modifica clearance-ul plasmatic aparent total pentru acidul fenofibric. Studiile de farmacocinetica efectuate dupa administrarea unei doze unice si dupa administrari repetate au demonstrat ca fenofibratul nu se acumuleaza in organism. Acidul fenofibric nu este hemodializabil.

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al acidului fenofibric este de aproximativ 20 ore.

Date preclinice de siguranta
Intr-un studiu non-clinic oral, de trei luni, la specii de sobolan cu acid fenofibric, metabolitul activ al fenofibratului, s-au observat toxicitate pentru muschii scheletici (in special cei bogati in miofibre de tip I - oxidare usoara) si degenerare cardiaca, anemie si greutate corporala scazuta. Nu s-a observat toxicitate scheletica la doze de pana la 30 mg/kg (aproximativ de 17 ori expunerea la doza maxima recomandata la om (DMRO). Nu au fost observate semne de cardiomiotoxicitate la o expunere de aproximativ 3 ori expunerea la DMRO. Au aparut ulcere reversibile si eroziuni in tractul gastro- intestinal la cainii tratati timp de 3 luni. Nu au fost observate leziuni gastro-intestinale in acest studiu la o expunere de aproximativ 5 ori expunerea la DMRO.

Studiile referitoare la mutagenitatea fenofibratului nu au evidentiat potential mutagen.

La sobolan si soarece, dupa administrarea fenofibratului in doze mari, s-a observat aparitia de tumori hepatice, determinate de proliferarea peroxizomilor. Aceste modificari sunt specifice pentru rozatoare mici si nu au fost observate la alte specii de animale. Aceste constatari nu au relevanta in utilizarea terapeutica a fenofibratului la om.

In studiile efectuate la soarece, sobolan si iepure nu s-a evidentiat efect teratogen.

S-au observat efecte embriotoxice in cazul administrarii de doze mari, toxice pentru mama. La doze mari s-a observat prelungirea perioadei de gestatie si dificultati la nastere.

Hipospermia reversibila si vacuolizarea testiculara si imaturitatea ovarelor au fost observate intr-un studiu de toxicitate cu doza repetata cu acid fenofibric la cainii tineri. Cu toate acestea, nu au fost detectate efecte asupra fertilitatii in studiile non-clinice de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate cu fenofibrat.