Indicatii
Kostarox este indicat pentru tratamentul simptomatic al artrozei (A), poliartritei reumatoide (PR), spondilitei anchilozante si al durerii si semnelor de inflamatie asociate cu artrita gutoasa acuta la adulti si adolescenti cu varsta de 16 ani si peste.
Kostarox este indicat pentru tratamentul de scurta durata al durerii de intensitate moderata asociata
interventiilor chirurgicale dentare la adulti si adolescenti cu varsta de 16 ani si peste.
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv de COX-2 trebuie sa se bazeze pe o evaluare a riscurilor individuale totale, ale pacientului (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Dozaj
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare induse de etoricoxib pot creste cu doza si cu durata expunerii, medicamentul trebuie administrat pentru cea mai scurta durata posibila si in cea mai mica doza zilnica eficace. Necesitatea administrarii medicamentului pentru ameliorarea simptomelor si raspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, in special la pacientii cu artroza (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 si 5.1).
Artroza
Doza recomandata este de 30 mg o data pe zi. La unii pacienti cu o ameliorare insuficienta a simptomelor, cresterea dozei la 60 mg o data pe zi poate creste eficacitatea medicamentului. In absenta unei cresteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate in considerare alte optiuni terapeutice.
Poliartrita reumatoida
Doza recomandata este de 60 mg o data pe zi. La unii pacienti cu o ameliorare insuficienta a simptomelor, cresterea dozei la 90 mg o data pe zi poate creste eficacitatea medicamentului. Odata ce pacientul este stabilizat clinic, poate fi adecvata o scadere treptata a dozei pana la 60 mg o data pe zi. In absenta unei cresteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate in considerare alte optiuni terapeutice.
Spondilita anchilozanta
Doza recomandata este de 60 mg o data pe zi. La unii pacienti cu o ameliorare insuficienta a simptomelor, cresterea dozei la 90 mg o data pe zi poate creste eficacitatea medicamentului. Odata ce pacientul este stabilizat clinic, poate fi adecvata o scadere treptata a dozei pana la 60 mg o data pe zi. In absenta unei cresteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate in considerare alte optiuni terapeutice.
Afectiunile dureroase acute
In afectiunile dureroase acute, etoricoxib trebuie utilizat doar pentru perioada simptomatica acuta.
Artrita gutoasa acuta
Doza recomandata este de 120 mg o data pe zi. In studiile clinice privind artrita gutoasa acuta, etoricoxib a fost administrat timp de 8 zile.
Dureri dupa interventii chirurgicale dentare
Doza recomandata este de 90 mg o data pe zi, limitata la o perioada maxima de 3 zile de tratament. In timpul perioadei de tratament de 3 zile, in plus fata de Kostarox, unii pacienti pot necesita alte analgezie post-operatorie suplimentara.
Doze mai mari decat cele recomandate pentru fiecare indicatie in parte, fie nu au demonstrat eficacitate suplimentara, fie nu au fost studiate. Ca urmare:
Doza pentru artroza nu trebuie sa depaseasca 60 mg pe zi.
Doza pentru artrita reumatoida si spondilita anchilozanta nu trebuie sa depaseasca 90 mg pe zi.
Doza pentru artrita gutoasa acuta nu trebuie sa depaseasca 120 mg pe zi si durata tratamentului trebuie sa fie de maxim 8 zile.
Doza pentru durerile aparute dupa interventii chirurgicale dentare nu trebuie sa depaseasca 90
mg pe zi, limitata la o perioada maxima de 3 zile de tratament.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
La pacientii varstnici, nu este necesara ajustarea dozelor. Similar altor medicamente, este necesara prudenta la pacientii varstnici (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu insuficienta hepatica
Indiferent de indicatie, la pacientii cu disfunctie hepatica usoara (scor Child-Pugh 5-6) nu trebuie administrata o doza mai mare de 60 mg o data pe zi. La pacientii cu disfunctie hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9), indiferent de indicatie, nu trebuie depasita doza de 30 mg o data pe zi.
Experienta clinica este limitata mai ales la pacientii cu disfunctie hepatica moderata, de aceea se recomanda prudenta. Nu exista experienta clinica la pacientii cu disfunctie hepatica severa (scor Child-Pugh 10); de aceea, este contraindicata administrarea medicamentului la acest grup de pacienti (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).
Pacienti cu insuficienta renala
La pacientii cu clearance al creatininei 30 ml/min nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Administrarea etoricoxibului la pacientii cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Copii si adolescenti
Etoricoxib este contraindicat la copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani (vezi pct. 4.3). Mod de administrare
Kostarox se administreaza pe cale orala si poate fi luata cu sau fara alimente. Efectul medicamentului poate avea un debut mai rapid cand Kostarox este administrat fara alimente. Aceasta trebuie avuta in vedere cand este necesara ameliorarea rapida a simptomelor.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Ulcer gastroduodenal activ sau hemoragie gastro-intestinala (GI) activa.
Pacientii care, dupa ce au utilizat acid acetilsalicilic sau AINS incluzand inhibitori COX-2 (ciclooxigenaza-2), au prezentat bronhospasm, rinita acuta, polipi nazali, angioedem, urticarie sau reactii de tip alergic.
Sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6 si 5.3).
Disfunctie hepatica severa (albuminemie mai mic de 25 g/l sau scor Child-Pugh 10).
Clearance renal al creatininei estimat mai mic de 30 ml/min.
Copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani.
Boala intestinala inflamatoare.
Insuficienta cardiaca congestiva (clasa II-IV NYHA).
Pacienti cu hipertensiune arteriala a caror tensiune arteriala este persistent crescuta peste valoarea de 140/90 mm Hg si nu este controlata adecvat.
Diagnostic de boala cardiaca ischemica, boala arteriala periferica si/sau boala cerebrovasculara.
Atentionari
Efecte gastro-intestinale
La pacientii tratati cu etoricoxib au aparut complicatii la nivelul tractului gastro-intestinal superior [perforatii, ulcere sau hemoragii (PUH)], unele letale.
Se recomanda prudenta in tratamentul pacientilor cu risc de a dezvolta complicatii gastro-intestinale la AINS; in tratamentul varstnicilor, al pacientilor care utilizeaza concomitent orice alt AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacientii cu antecedente de boala gastro-intestinala, cum sunt ulceratii si hemoragii gastro-intestinale.
Atunci cand etoricoxib este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar si in doze mici), exista o crestere suplimentara a riscului de aparitie a reactiilor adverse gastro-intestinale (ulceratii
gastro-intestinale sau alte complicatii gastro-intestinale). In studii clinice pe termen lung nu s-a demonstrat o diferenta semnificativa in profilul de siguranta la nivel gastro-intestinal la asocierea inhibitorilor selectivi de COX-2 si acid acetilsalicilic, comparativ cu asocierea AINS si acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).
Efecte cardiovasculare
Studiile clinice sugereaza ca, in comparatie cu placebo si unele AINS, clasa de medicamente inhibitori selectivi de COX-2 poate fi asociata cu risc de evenimente trombotice (in special infarct miocardic (IM) si accident vascular cerebral). Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creste cu doza si cu durata expunerii, trebuie utilizate durata cea mai scurta posibil si cea mai mica doza zilnica eficace. Necesitatea administrarii medicamentului pentru ameliorarea simptomelor si raspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, in special la pacientii cu boala artrozica (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 si 5.1).
Pacientii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune arteriala, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie tratati cu etoricoxib numai dupa o evaluare atenta (vezi pct. 5.1).
Inhibitorii selectivi de COX-2 nu sunt substituenti ai acidului acetilsalicilic in profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare, deoarece nu au efect antiagregant plachetar. De aceea, terapia antiagreganta plachetara nu trebuie intrerupta (vezi mai sus pct. 4.5 si5.1).
Efecte renale
Prostaglandinele renale pot juca un rol compensator in mentinerea perfuziei renale. De aceea, in cazul in care perfuzia renala este disfunctionala, administrarea de etoricoxib poate determina scaderea formarii de prostaglandine si, ulterior, reducerea fluxului sanguin renal, astfel putand modifica functia renala. Riscul cel mai mare pentru un asemenea raspuns clinic il prezinta pacientii care anterior tratamentului au fost diagnosticati cu insuficienta renala semnificativa, insuficienta cardiaca decompensata sau ciroza hepatica. La acesti pacienti trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale.
Retentie de lichide, edeme si hipertensiune arteriala
Similar altor medicamente care inhiba sinteza de prostaglandine, la pacientii tratati cu etoricoxib au fost observate retentie de lichide, edeme si hipertensiune arteriala. Toate medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv etoricoxib, se pot asocia cu insuficienta cardiaca congestiva nou aparuta sau recurenta. Pentru informatii privind raspunsul la etoricoxib in functie de doza, vezi pct. 5.1. Este necesara precautie la pacientii cu antecedente de insuficienta cardiaca, insuficienta ventriculara stanga sau hipertensiune arteriala, precum si la cei care prezentau edeme anterior inceperii tratamentului, indiferent de cauza acestora. Daca la acesti pacienti apar semne evidente de deteriorare a starii clinice, trebuie luate in considerare masuri adecvate, inclusiv intreruperea tratamentului cu etoricoxib.
Administrarea de etoricoxib, in special in doze mari, se poate asocia mai frecvent cu hipertensiune arteriala care poate fi severa comparativ cu alte AINS si inhibitori selectivi de COX-2. De aceea, hipertensiunea arteriala trebuie controlata inaintea tratamentului cu etoricoxib (vezi pct. 4.3), iar in timpul tratamentului cu etoricoxib trebuie acordata o atentie speciala monitorizarii tensiunii arteriale. Este necesara monitorizarea tensiunii arteriale pe parcursul a doua saptamani dupa initierea tratamentului si in mod periodic dupa aceea. Daca tensiunea arteriala creste semnificativ, trebuie luat in considerare un tratament alternativ.
Efecte hepatice
In studiile clinice, la aproximativ 1% dintre pacientii tratati cu etoricoxib 30 mg, 60 mg si 90 mg zilnic, timp de pana la un an, s-au raportat cresteri ale valorilor alaninaminotransferazei (ALAT) si/sau aspartataminotransferazei (ASAT) (de aproximativ trei ori sau mai mult fata de limita superioara a valorilor normale).
Se recomanda monitorizarea oricarui pacient care prezinta simptome si/sau semne sugestive de disfunctie hepatica sau valori ale testelor hepatice care indica o disfunctie. Daca apar semne de
insuficienta hepatica, sau daca testele functionale hepatice au valori persistent crescute (de trei ori peste limita superioara a valorilor normale), tratamentul cu etoricoxib trebuie intrerupt.
Generale
Daca in timpul tratamentului apare o disfunctie a oricarui organ sau aparat descris mai sus, se vor lua masuri adecvate si se va lua in considerare intreruperea tratamentului cu etoricoxib. Pacientii varstnici, cei cu tulburari ale functiei renale, hepatice si cardiace trebuie tinuti sub observatie medicala in timpul tratamentului cu etoricoxib.
Initierea tratamentului cu etoricoxib la pacientii cu deshidratare trebuie facuta cu prudenta. Se recomanda rehidratarea pacientilor inainte de inceperea tratamentului cu etoricoxib.
In timpul urmaririi dupa punerea pe piata au fost raportate foarte rar reactii adverse cutanate grave, unele dintre ele letale, inclusiv dermatita exfoliativa, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica, induse de utilizarea AINS si a unor inhibitori selectivi COX-2 (vezi pct. 4.8). Se pare ca pacientii prezinta cel mai mare risc pentru aceste reactii la inceputul perioadei de tratament, in majoritatea cazurilor debutul reactiei fiind in cursul primei luni de tratament. La pacienti tratati cu etoricoxib au fost raportate reactii de hipersensibilitate severe (cum sunt anafilaxie si angioedem) (vezi pct. 4.8). La pacientii cu antecedente de alergie medicamentoasa de orice tip, unii inhibitori selectivi COX-2 au fost asociati cu un risc crescut de reactii adverse cutanate.
Administrarea de etoricoxib trebuie intrerupta la prima aparitie a eruptiilor cutanate tranzitorii, a leziunilor la nivelul mucoaselor sau a oricarui alt semn de hipersensibilitate.
Etoricoxib poate masca febra si alte semne de inflamatie.
Se recomanda prudenta in administrarea etoricoxibului concomitent cu warfarina sau cu alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).
Nu se recomanda administrarea de etoricoxib, ca de altfel a oricarui medicament care inhiba ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor, la femei care incearca sa devina gravide (vezi pct. 4.6, 5.1 si 5.3).
Comprimatele de Kostarox contin lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice
Anticoagulante orale: la subiectii cu status clinic stabilizat in cadrul tratamentului cronic cu warfarina, administrarea de etoricoxib 120 mg zilnic a fost asociata cu cresterea cu aproximativ 13% a timpului de protrombina International Normalised Ratio (INR). De aceea, la pacientii tratati cu anticoagulante orale trebuie monitorizat cu atentie timpul de protrombina INR, mai ales in primele zile de la inceperea tratamentului cu etoricoxib sau atunci cand doza de etoricoxib este modificata (vezi pct. 4.4).
Diuretice, inhibitori ai ECA (enzima de conversie a angiotensinei) si antagonosti ai receptorilor angiotensinei II: AINS pot reduce efectul diureticelor si al altor medicamente antihipertensive. La unii pacienti care prezinta disfunctie renala (de exemplu, pacienti deshidratati sau pacienti varstnici cu disfunctie renala) administrarea concomitenta a unui inhibitor ECA sau a unui antagonist al receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhiba ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea suplimentara a functiei renale, inclusiv posibila insuficienta renala acuta, care este de obicei reversibila. Aceste interactiuni trebuie luate in considerare la pacienti tratati cu etoricoxib concomitent cu inhibitori ai ECA sau cu antagonosti ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, administrarea concomitenta trebuie efectuata cu precautie, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie acordata o atentie deosebita monitorizarii functiei renale dupa initierea terapiei concomitente si apoi in mod periodic.
Acid acetilsalicilic: intr-un studiu efectuat la subiecti sanatosi, dupa atingerea starii de echilibru, administrarea de etoricoxib 120 mg o data pe zi, nu a prezentat efect asupra actiunii antiagregantelor plachetare a acidului acetilsalicilic (81 mg o data pe zi). Etoricoxib poate fi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic in dozele utilizate in profilaxia cardiovasculara (doze mici de acid acetilsalicilic).Totusi, administrarea concomitenta de doze mici de acid acetilsalicilic cu etoricoxib poate duce la cresterea incidentei ulceratiilor gastro-intestinale sau a altor complicatii, comparativ cu administrarea de etoricoxib in monoterapie. Nu este recomandata administrarea concomitenta a etoricoxibului cu doze de acid acetilsalicilic mai mari decat cele recomandate in profilaxia cardiovasculara sau cu alte AINS (vezi pct. 5.1 si 4.4).
Ciclosporina si tacrolimus: cu toate ca aceasta interactiune nu a fost studiata cu etoricoxib, administrarea concomitenta de ciclosporina sau de tacrolimus cu orice AINS poate amplifica efectul nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Functia renala trebuie monitorizata atunci cand etoricoxib se administreaza concomitent cu oricare dintre aceste substante active.
Interactiuni farmacocinetice
Efectul etoricoxibului asupra farmacocineticii altor medicamente
Litiu: AINS reduc excretia renala de litiu, crescand astfel litemia. La nevoie, se recomanda monitorizarea atenta a litemiei si ajustarea dozei de litiu pe durata tratamentului concomitent si la intreruperea administrarii de AINS.
Metotrexat: doua studii au investigat efectele etoricoxibului administrat in doze de 60 mg, 90 mg sau 120 mg o data pe zi, timp de sapte zile, la pacienti tratati o data pe saptamana cu metotrexat in doze de 7,5 mg pana la 20 mg pentru poliartrita reumatoida. Administrarea de etoricoxib in doze de 60 mg si 90 mg nu a avut efect asupra concentratiilor plasmatice sau clearance-ului renal al metotrexatului. Intr-unul dintre studii, doza de etoricoxib 120 mg nu a prezentat efect, dar in celalalt studiu, doza de etoricoxib 120 mg a dus la cresterea concentratiilor plasmatice ale metotrexatului cu 28% si la reducerea clearance-ului renal al metotrexatului cu 13%. Atunci cand etoricoxib se administreaza concomitent cu metotrexat se recomanda monitorizarea corespunzatoare a toxicitatii legate de administrarea metotrexatului.
Contraceptive orale: administrarea concomitenta de etoricoxib 60 mg cu un contraceptiv oral care contine 35 micrograme etinilestradiol (EE) si 0,5 pana la 1 mg noretindrona timp de 21 zile a dus la cresterea la starea de echilibru a ASC0-24ore a EE cu 37%. Doza de etoricoxib 120 mg administrata concomitent cu acelasi contraceptiv oral, fie in acelasi moment, fie la interval de 12 ore unul fata de celalalt, a dus la cresterea la starea de echilibru a ASC0-24 ore a EE cu 50-60%. Aceasta crestere a concentratiilor EE trebuie luata in considerare atunci cand se alege un contraceptiv oral pentru a fi administrat concomitent cu etoricoxib. O crestere a expunerii la EE poate determina cresterea incidentei reactiilor adverse asociate cu contraceptive orale (de exemplu, evenimente trombo- embolice venoase la femei cu risc).
Terapie de substitutie hormonala (TSH): administrarea concomitenta a dozei de etoricoxib 120 mg cu terapia de substitutie hormonala care contine estrogeni conjugati (PREMARIN 0,625 mg) timp de 28 zile, a dus la cresterea la starea de echilibru a ASC0-24 ore medii ale estronei neconjugate (41%), estrogenilor equini conjugati (76%) si 17-β-estradiolului (22%). Nu s-a studiat efectul dozelor de etoricoxib recomandate pentru tratament cronic (30 mg, 60 mg si 90 mg). Efectele etoricoxibului 120 mg asupra expunerii (ASC0-24 ore) la aceste componente estrogenice ale PREMARIN au fost mai mici decat jumatatea celor observate atunci cand PREMARIN a fost administrat in monoterapie si doza a
fost crescuta de la 0,625 la 1,25 mg. Semnificatia clinica a acestor cresteri este necunoscuta si nu au fost studiate efectele administrarii concomitente de etoricoxib cu doze mai mari de PREMARIN. Aceste cresteri ale concentratiilor estrogenice trebuie luate in considerare atunci cand se alege terapia hormonala in perioada de dupa menopauza la pacientele tratate cu etoricoxib deoarece cresterea expunerii la estrogen poate determina cresterea riscului reactiilor adverse asociate cu terapia de substitutie hormonala.
Prednison/prednisolon: in studii privind interactiunile medicamentoase, etoricoxib nu a prezentat efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii prednisonului/prednisolonului.
Digoxina: doza de etoricoxib 120 mg administrata o data pe zi timp de 10 zile la voluntari sanatosi nu a modificat ASC0-24 ore plasmatica la starea de echilibru sau eliminarea renala a digoxinei. S-a constatat cresterea Cmax a digoxinei (cu aproximativ 33%). In general, la majoritatea pacientilor aceasta crestere nu este importanta. Cu toate acestea, pacientii cu risc crescut de toxicitate digitalica trebuie monitorizati din acest punct de vedere atunci cand se administreaza concomitent etoricoxib si digoxina.
Efectele etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de sulfotransferaze
Etoricoxib este un inhibitor al activitatii sulfotransferazelor umane, in mod special al SULT1E1 si s-a demonstrat ca duce la cresterea concentratiilor serice ale etinilestradiolului. Desi cunostintele referitoare la efectele numeroaselor sulfotransferaze sunt in prezent limitate, iar consecintele clinice pentru numeroase medicamente sunt inca in studiu, se recomanda prudenta atunci cand etoricoxib se administreaza concomitent cu alte medicamente metabolizate in principal de sulfotransferaze umane (de exemplu, salbutamol oral si minoxidil).
Efectul etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP
Pe baza studiilor in vitro, nu este de asteptat ca etoricoxib sa inhibe izoenzimele citocromului P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. Intr-un studiu efectuat la subiecti sanatosi, administrarea zilnica de etoricoxib 120 mg nu a influentat activitatea CYP3A4 la nivel hepatic asa cum a fost confirmat de testul respirator cu eritromicina.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii etoricoxibului
Calea principala de metabolizare a etoricoxibului este dependenta de izoenzimele CYP. CYP3A4 pare sa contribuie la metabolizarea etoricoxibului in vivo. Studiile in vitro au aratat ca CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 si CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea metabolica principala, insa rolul lor cantitativ nu a fost studiat in vivo.
Ketoconazol: ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, administrat in doza de 400 mg o data pe zi timp de 11 zile la voluntari sanatosi nu a prezentat niciun efect clinic important asupra farmacocineticii etoricoxibului administrat in doza unica de 60 mg (crestere cu 43% a ASC).
Voriconazol si miconazol: administrarea concomitenta de etoricoxib fie cu voriconazol administrat pe cale orala, fie cu miconazol gel oral administrat local, poate determina o usoara crestere a expunerii la etoricoxib, dar pe baza datelor publicate aceasta nu este considerata a fi clinic semnificativa.
Rifampicina: administrarea concomitenta de etoricoxib cu rifampicina, un inductor puternic al enzimelor CYP, a dus la scaderea cu 65% a concentratiilor plasmatice de etoricoxib. Aceasta interactiune poate duce la recurenta simptomelor atunci cand etoricoxib se administreaza concomitent cu rifampicina. Cu toate ca aceasta informatie ar putea sugera cresterea dozei, utilizarea unor doze de etoricoxib mai mari decat cele stabilite pentru fiecare dintre indicatii nu a fost studiata in cazul asocierii cu rifampicina si, de aceea, nu este recomandata (vezi pct. 4.2).
Antiacide: antiacidele nu influenteaza farmacocinetica etoricoxibului in mod relevant clinic.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu etoricoxib in timpul sarcinii. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om in ceea ce priveste sarcina nu este cunoscut. Etoricoxib, similar altor substante active care inhiba sinteza prostaglandinelor, poate determina atonie uterina si inchidere prematura a canalului
arterial in timpul ultimului trimestru de sarcina. Etoricoxibul este contraindicat pe tot parcursul sarcinii (vezi pct. 4.3). Daca o femeie ramane gravida in timpul tratamentului cu etoricoxib, acesta trebuie intrerupt.
Alaptarea
La om, nu se cunoaste daca etoricoxib se excreta in laptele matern. Etoricoxibul este excretat in laptele femelelor de sobolan. Femeile tratate cu etoricoxib nu trebuie sa alapteze (vezi pct. 4.3 si 5.3).
Fertilitatea
Administrarea etoricoxibului, la fel ca a altor medicamente cunoscute ca inhibitori ai COX-2, nu este recomandata la femeile care incearca sa devina gravide.
Condus auto
Pacientii care prezinta ameteli, vertij sau somnolenta in timpul tratamentului cu etoricoxib nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.
Reactii adverse
Rezumat al profilului de siguranta
In studiile clinice, etoricoxib a fost evaluat privind siguranta la 9295 subiecti, incluzand 6757 pacienti cu artroza A, poliartrita reumatoida PR, dureri lombare cronice sau spondilita anchilozanta (aproximativ 600 pacienti cu A sau PR au fost tratati timp de un an sau mai mult).
In studiile clinice, profilul reactiilor adverse a fost similar la pacientii cu A sau PR tratati cu Etoricoxib timp de un an sau mai mult.
Intr-un studiu clinic pentru artrita gutoasa acuta, pacientii au fost tratati cu etoricoxib 120 mg o data pe zi timp de opt zile. In acest studiu, profilul reactiilor adverse a fost in general similar celui raportat in studiile asociate pentru A, PR si dureri lombare cronice.
Intr-un program de urmarire a profilului de siguranta cardiovasculara, cu date colectate din trei studii clinice controlate cu comparator activ, 17412 pacienti cu A sau PR au fost tratati cu etoricoxib (60 mg sau 90 mg) pe o durata medie de aproximativ 18 luni. Datele privind siguranta si detaliile acestui program sunt prezentate la pct. 5.1.
In studiile clinice efectuate la 614 pacienti tratati cu etoricoxib (90 mg sau 120 mg) pentru durerile acute aparute dupa interventii chirurgicale dentare, profilul reactiilor adverse aparute a fost in general similar celor raportate in studiile clinice combinate efectuate pentru A, PR si durerile lombare cronice.
Reactii adverse prezentate sub forma de tabel
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in studiile clinice cu o incidenta mai mare decat la placebo, la pacienti cu A, PR, dureri lombare cronice sau spondilita anchilozanta, tratati cu Etoricoxib in doze de 30 mg, 60 mg sau 90 mg pana la doza recomandata timp de pana la 12 saptamani; in studiile Programului MEDAL timp de pana la 3½ ani; in studiile clinice de scurta durata efectuate pentru durerea acuta timp de pana la 7 zile; sau in experienta de dupa punerea pe piata (vezi tabelul 1):
Tabelul 1:
| Aparate,sisteme și organe | Reacția adversă prezentată | Categoria de frecvență* |
| Infecţii şi infestări | osteită alveolară | Frecvente |
| gastroenterită, infecţii ale căilor respiratorii superioare, infecţii aletractului urinar | Mai puţin frecvente |
| Tulburări hematologice şi limfatice | anemie (asociată în primul rând cu sângerare gastro-intestinală), leucopenie, trombocitopenie | Mai puţin frecvente |
| Tulburări ale sistemului imunitar | hipersensibilitate‡ ß | Mai puţin frecvente |
| angioedem/reacţii anafilactice/anafilactoide, inclusiv şoc‡ | Rare | |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | edeme/retenţie lichidiană | Frecvente |
| creştere sau scădere a apetitului alimentar, creştere în greutate | Mai puţin frecvente | |
| Tulburări psihice | anxietate, depresie, scădere a performanţelor intelectuale, halucinaţii‡ | Mai puţin frecvente |
| confuzie‡, agitație‡ | Rare | |
| Tulburări ale sistemului nervos | ameţeli, cefalee | Frecvente |
| disgeuzie, insomnie, parestezii/hiperestezie, somnolenţă | Mai puţin frecvente | |
| Tulburări oculare | vedere neclară, conjunctivită | Mai puţin frecvente |
| Tulburări acustice şi vestibulare | tinitus, vertij | Mai puţin frecvente |
| Tulburări cardiace | palpitaţii, aritmii‡ | Frecvente |
| fibrilaţie atrială, tahicardie‡, insuficienţă cardiac congestivă, modificări nespecifice ale ECG, angina pectorală‡, infarct miocardic§ | Mai puţin frecvente | |
| Tulburări vasculare | hipertensiune arterială | Frecvente |
| hiperemie cutanată tranzitorie, accident vascular cerebral§, accident vascular ischemic tranzitor, pusee hipertensive‡, vasculitㇶ | Mai puţin frecvente | |
| Tulburări respiratorii, toraciceşi mediastinale | bronhospasm‡ | Frecvente |
| tuse, dispnee, epistaxis | Mai puţin frecvente | |
| Tulburări gastro-intestinale | dureri abdominale | Foarte frecvente |
| constipaţie, flatulență, gastrită, pirozis/reflux acid, diaree, dispepsie/discomfort epigastric, greață,vărsături, esofagită, ulcere bucale | Frecvente | |
| distensie abdominală, tulburări ale peristaltismului intestinal, xerostomie, ulcer gastroduodenal, ulcere peptice inclusiv perforaţie şi sângeraregastro-intestinală, sindrom de colon iritabil, pancreatit㇠| Mai puţin frecvente | |
| Tulburări hepatobiliare | creşteri ale valorilor serice ale ALAT, creşteria le valorilor serice ale ASAT | Frecvente |
| hepatit㇠| Rare |
| insuficienţă hepatică‡, icter‡ | Rare | |
| Afecţiuni cutanate şi aleţesutului subcutanat | echimoze | Frecvente |
| edem facial, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, eritem‡, urticarie‡ | Mai puţin frecvente | |
| sindrom Stevens-Johnson‡, necroliză epidermică toxică‡, erupţie cutanată indusă de administrarea medicamentului‡ | Rare† | |
| Tulburărimusculo-scheletice şi aleţesutului conjunctiv | crampe/spasme musculare, durere/rigiditate musculo-scheletică | Mai puţin frecvente |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | proteinurie, creşterea valorilor creatininei serice, disfuncţie renalăinclusiv insuficienţă renală‡Þ(vezi punctul 4.4) | Mai puţin frecvente |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | astenie/fatigabilitate, stare de curbatură | Frecvente |
| dureri toracice | Mai puţin frecvente | |
| Investigaţii diagnostice | creşterea uremiei, creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei, hiperkaliemie, | Mai puţin frecvente |
| scăderea natremiei | Rare | |
| * Categoria de frecvență: definită ca orice termen de reacție adversă în funcție de incidența raportată în baza de date de studii clinice: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi mai mic de 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 şi mai mic de 1/1000), foarte rare (<1/10000).‡ Această reacție adversă a fost identificată după punerea pe piață. Frecvența raportată a fost estimată pe baza celei mai mari frecvențe observate în datele extrase din studiile clinice, în funcție de indicația și doza aprobată.†Categoria de frecvență “Rare” a fost definită conform ghidului Rezumatului Caracteristicilor Produsului (RCP) (rev. 2, Sept 2009) pe baza limitei superioare a intervalului de încredere 95% pentru 0 evenimente atribuite numărului de subiecți tratați cu etoricoxib, din analiza datelor extrase din studiul clinic de fază III pentru doză și indicație (n=15470).ßHipersensibilitatea include termenii "alergie", "alergie indusă de administrarea medicamentului ", "hipersensibilitate la medicament", "hipersensibilitate", "alte tipuri de hipersensibilitate nespecificate anterior","reacție de hipersensibilitate" și "alergie nespecifică".§ Pe baza analizelor studiilor clinice de lungă durată, placebo și controlate activ, inhibitorii selectivi de COX-2 au fost asociați cu un risc crescut de evenimente trombotice arteriale grave, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral ischemic. Creșterea riscului total pentru astfel de evenimente este puțin probabil să depășească 1% per an (mai puțin frecvente), pe baza datelor existente. | ||
Urmatoarele reactii adverse grave au fost raportate in legatura cu administrarea de AINS si nu pot fi excluse pentru etoricoxib: nefrotoxicitate inclusiv nefrita interstitiala si sindrom nefrotic.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul
sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
In studiile clinice, administrarea de doze unice de etoricoxib de pana la 500 mg si de doze repetate de pana la 150 mg pe zi timp de 21 zile, nu a determinat efecte toxice semnificative. Au fost raportate cazuri de supradozaj acut cu etoricoxib, cu toate ca in majoritatea cazurilor nu au fost raportate reactii adverse. Cel mai frecvent observate reactii adverse au fost concordante cu profilul de siguranta pentru etoricoxib (de exemplu, evenimente gastro-intestinale, evenimente cardio-renale).
In caz de supradozaj se vor aplica masuri obisnuite de sustinere, de exemplu, indepartarea continutului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizarii clinice si, daca este necesar, tratament de sustinere a functiilor vitale.
Etoricoxib nu se elimina prin hemodializa; nu se cunoaste daca etoricoxib se elimina prin dializa peritoneala.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antiinflamatoare si antireumatice nesteroidiene, coxibi, codul ATC: M01AH05
Mecanism de actiune
La dozele terapeutice folosite in practica clinica, etoricoxib administrat pe cale orala etoricoxib este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei 2 (COX-2).
Pe parcursul studiilor de farmacologie clinica, etoricoxib administrat la doze de pana la 150 mg zilnic, a determinat inhibarea dependenta de doza a COX-2, fara inhibarea COX-1. Etoricoxib nu a inhibat sinteza gastrica a prostaglandinelor si nu a avut efect asupra functiei plachetare.
Ciclooxigenaza este responsabila de producerea de prostaglandine. Au fost identificate doua izoforme, COX-1 si COX-2. COX-2 este izoforma enzimei dovedita a fi indusa de stimuli proinflamatori si este considerata ca fiind, in primul rand, responsabila de sinteza de mediatori prostanoizi ai durerii, inflamatiei si febrei. De asemenea, COX-2 este implicata in ovulatie, nidare si inchiderea canalului arterial, in reglarea functiei renale si a functiilor sistemului nervos central (inductia febrei, perceptia durerii si functia cognitiva). De asemenea, aceasta ar putea sa joace un rol in vindecarea ulcerului. COX-2 a fost pusa in evidenta in tesutul care inconjoara ulcerele gastrice la om, dar nu a fost dovedita relevanta in ceea ce priveste vindecarea acestora.
Siguranta si eficacitate clinica
Eficacitate
La pacientii cu artroza, administrarea de etoricoxib 60 mg o data pe zi a dus la ameliorarea semnificativa a durerii si a aprecierii de catre pacient a evolutiei bolii. Aceste efecte favorabile au fost observate deja din a doua zi de tratament si s-au mentinut o perioada de pana la 52 saptamani.
Studiile efectuate cu etoricoxib 30 mg administrat o data pe zi au demonstrat eficacitate superioara comparativ cu placebo, pe durata a 12 saptamani de tratament (utilizand evaluari similare cu cele ale studiilor de mai sus). Intr-un studiu cu doze variabile, administrarea dozei de etoricoxib 60 mg, comparativ cu administrarea dozei de etoricoxib 30 mg, a demonstrat o imbunatatire semnificativ mai mare a tuturor celor 3 criterii de evaluare finale principale, pe durata a 6 saptamani de tratament.
Doza de 30 mg nu a fost studiata in artroza mainilor.
La pacientii cu poliartrita reumatoida, administrarea de etoricoxib 60 mg si 90 mg o data pe zi a dus la ameliorarea semnificativa a durerii, inflamatiei si mobilitatii. In studiile care au evaluat administrarea dozelor de 60 mg si 90 mg, s-au mentinut efectele favorabile pe durata de 12 saptamani de tratament. Intr-un studiu de evaluare a dozei de 60 mg, comparativ cu doza de 90 mg, administrarea de etoricoxib 60 mg si 90 mg o data pe zi a fost mai eficienta decat placebo. Doza de 90 mg a fost mai eficienta decat doza de 60 mg pentru Evaluarea Globala a Durerii (scala analog vizuala 0-100 mm), cu o imbunatatire medie de -2,71 mm (II 95%: -4,98 mm; -0,45 mm).
La pacientii care prezentau pusee acute de artrita gutoasa, administrarea de etoricoxib 120 mg o data pe zi pe o perioada de opt zile, a dus la ameliorarea durerilor articulare cu intensitate moderata pana la extrema si a inflamatiei, comparativ cu administrarea de indometacin 50 mg de trei ori pe zi.
Ameliorarea durerii a fost observata la doar patru ore de la initierea tratamentului.
La pacienti cu spondilita anchilozanta, administrarea de etoricoxib 90 mg o data pe zi a determinat ameliorari semnificative ale durerii de la nivelul coloanei vertebrale, inflamatiei, rigiditatii si functionalitatii. Beneficiul clinic al administrarii de etoricoxib a fost observat deja din a doua zi de tratament si s-a mentinut pe intreaga perioada de tratament de 52 saptamani. Intr-un al doilea studiu care a evaluat doza de 60 mg, comparativ cu doza de 90 mg, administrarea de etoricoxib 60 mg si 90 mg pe zi a demonstrat eficacitate similara, comparativ cu naproxen 1000 mg pe zi. Printre pacientii care nu au raspuns corespunzator la administrarea dozei zilnice de 60 mg pe o perioada de 6 saptamani, cresterea dozei zilnice la 90 mg a imbunatatit scorul de intensitate a durerii coloanei vertebrale (scala analog vizuala 0-100 mm), comparativ cu mentinerea dozei zilnice de 60 mg, cu o imbunatatire medie de -2,70 mm (II 95%: -4,88 mm; -0,52 mm).
Intr-un studiu clinic care a evaluat durerile dentare aparute dupa interventii chirurgicale, etoricoxib 90 mg a fost administrat o data pe zi timp de pana la 3 zile. Intr-un subgrup al pacientilor cu durere initiala moderata, administrarea dozei de etoricoxib 90 mg a demonstrat un efect analgezic similar cu cel al dozei de ibuprofen 600 mg (16,11 comparativ cu 16,39; P=0,722) si mai mare decat cel observat in cazul utilizarii combinatiei paracetamol/codeina 600 mg/60 mg (11,00; P mai mic de 0,001) si placebo (6,84; P mai mic de 0,001); efectul analgezic a fost evaluat ca ameliorarea totala a durerii dupa primele 6 ore (TOPAR6). Proportia pacientilor care au raportat utilizarea medicatiei de urgenta a fost de 40,8% in grupul de tratament cu doza de etoricoxib 90 mg in primele 24 de ore de la administrarea dozei, de 25,5% in grupul de tratament cu doza de ibuprofen 600 mg in primele 6 ore de la administrarea dozei si de 46,7% in grupul de tratament cu combinatia paracetamol/codeina 600 mg/60 mg in primele 6 ore de la administrarea dozei, comparativ cu 76,2% in grupul la care s-a administrat placebo. In acest studiu, timpul mediu de debut al actiunii (perceput ca ameliorarea durerii) pentru etoricoxib 90 mg a fost de 28 minute de la administrarea dozei.
Siguranta
Programul MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term)
Programul MEDAL a fost un program cu protocol prospectiv, de urmarire a profilului de siguranta cardiovasculara (CV), cu date colectate din trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu comparator activ, studiile clinice MEDAL, EDGE II si EDGE.
Studiul clinic MEDAL a fost un studiu cu criteriul final de evaluare bazat pe evenimentele CV, efectuat la 17804 pacienti cu BA si 5700 pacienti cu PR tratati cu etoricoxib 60 mg (BA) sau 90 mg (BA sau PR) sau cu diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioada medie de 20,3 luni (maximum 42,3 luni, mediana 21,3 luni). In acest studiu clinic au fost inregistrate doar reactiile adverse grave si intreruperile tratamentului datorate oricarei reactii adverse.
Studiile clinice EDGE si EDGE II au comparat tolerabilitatea gastro-intestinala a etoricoxibului comparativ cu cea a diclofenacului. Studiul clinic EDGE a inclus 7111 pacienti cu A, tratati cu o doza de 90 mg etoricoxib zilnic (de 1,5 ori doza recomandata in A) sau diclofenac 150 mg zilnic pe o perioada medie de 9,1 luni (maximum 16,6 luni, mediana 11,4 luni). Studiul clinic EDGE II a inclus 4086 pacienti cu PR tratati cu etoricoxib 90 mg zilnic sau diclofenac 150 mg zilnic pe o perioada medie de 19,2 luni (maximum 33,1 luni, mediana 24 luni).
In Programul MEDAL de colectare a datelor au fost tratati 34701 pacienti cu A sau PR pe o durata medie de 17,9 luni (maximum 42,3 luni, mediana 16,3 luni), aproximativ 12800 pacienti urmand tratament mai mult de 24 luni. Pacientii inrolati in program au avut la momentul includerii o gama larga de factori de risc cardiovasculari si gastro-intestinali. Au fost exclusi pacientii cu un istoric recent de infarct miocardic, grefare bypass de artera coronariana sau interventie coronariana percutanata in timpul celor 6 luni precedand inrolarea. In studii a fost permisa utilizarea medicamentelor gastroprotectoare si a dozelor mici de acid acetil salicilic.
Siguranta generala:
Nu a fost observata nicio diferenta semnificativa intre etoricoxib si diclofenac in ceea ce priveste frecventa evenimentelor cardiovasculare de tip trombotic. Evenimentele adverse cardio-renale au fost observate mai frecvent cu etoricoxib decat cu diclofenac, iar acest efect a fost dependent de doza (vezi mai jos rezultate specifice). Evenimentele adverse gastro-intestinale si hepatice au fost observate semnificativ mai frecvent cu diclofenac decat cu etoricoxib. Incidenta reactiilor adverse in EDGE si EDGE II si a reactiilor adverse considerate grave sau avand ca rezultat intreruperea tratamentului in studiul clinic MEDAL a fost mai mare cu etoricoxib decat cu diclofenac.
Rezultate privind siguranta la nivel cardiovascular:
Frecventa evenimentelor adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate (constand in evenimente cardiace, cerebrovasculare si vasculare periferice) a fost comparabila intre etoricoxib si diclofenac, iar datele sunt sumarizate in tabelul de mai jos. In toate subgrupurile analizate, incluzand toate categoriile de pacienti din intervalul de risc cardiovascular initial, nu a fost observata nicio diferenta semnificativa statistic intre etoricoxib si diclofenac in ceea ce priveste frecventa evenimentelor de tip trombotic. Analizate separat, riscurile relative pentru evenimentele adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate au fost similare cu etoricoxib 60 mg sau 90 mg comparativ cu diclofenac 150 mg.
| Tabelul 2: Ratele evenimentelor CV de tip trombotic confirmate (Programul MEDAL de colectare a datelor) | |||
| (N | Etoricoxib=16819)25836 ani-pacient | Diclofenac (N=16483)24766 ani-pacient | Comparaţie între tratamente |
| Ra | tㆠ(IΠ95%) | Ratㆠ(IΠ95%) | Risc relativ (IΠ95%) |
| Evenimente adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate | |||
| Per-protocol | 1,24 (1,11, 1,38) | 1,30 (1,17, 1,45) | 0,95 (0,81, 1,11) |
| Intenţie detratament | 1,25 (1,14, 1,36) | 1,19 (1,08, 1,30) | 1,05 (0,93, 1,19) |
| Evenimente cardiace confirmate | |||
| Per-protocol | 0,71 (0,61, 0,82) | 0,78 (0,68, 0,90) | 0,90 (0,74, 1,10) |
| Intenţie detratament | 0,69 (0,61, 0,78) | 0,70 (0,62, 0,79) | 0,99 (0,84, 1,17) |
| Evenimente cerebrovasculare confirmate | |||
| Per-protocol | 0,34 (0,28, 0,42) | 0,32 (0,25, 0,40) | 1,08 (0,80, 1,46) |
| Intenţie detratament | 0,33 (0,28, 0,39) | 0,29 (0,24, 0,35) | 1,12 (0,87, 1,44) |
| Evenimente vasculare periferice confirmate | |||
| Per-protocol | 0,20 (0,15, 0,27) | 0,22 (0,17, 0,29) | 0,92 (0,63, 1,35) |
| Intenţie detratament | 0,24 (0,20, 0,30) | 0,23 (0,18, 0,28) | 1,08 (0,81, 1,44) |
Evenimente la 100 ani-pacient; II=interval de incredere N=numar total de pacienti inclusi in populatia per-protocol
Per-protocol: toate evenimentele aparute la medicatia din studiu sau timp de 14 zile de la intreruperea tratamentului (au fost exclusi: pacientii care au utilizat mai mic de 75% din medicatia din studiu sau au utilizat AINS din afara studiului mai mare de 10% din timp)
Intentie de tratament: toate evenimentele confirmate pana la terminarea studiului clinic (au fost inclusi pacientii potential expusi la interventii din afara studiului, dupa intreruperea medicatiei din studiu). Numarul total de pacienti randomizati, n=17412 cu etoricoxib si 17289 cu diclofenac.
Mortalitatea CV, ca si mortalitatea generala, a fost similara intre grupurile de tratament cu etoricoxib si diclofenac.
Evenimente cardio-renale:
Aproximativ 50% dintre pacientii inrolati in studiul clinic MEDAL au avut un istoric de hipertensiune arteriala la includerea in studiu. In studiul clinic, incidenta intreruperilor tratamentului ca urmare a reactiilor adverse legate de hipertensiunea arteriala a fost semnificativ statistic mai mare pentru etoricoxib decat pentru diclofenac. Incidenta reactiilor adverse de tip insuficienta cardiaca congestiva (intreruperi ale tratamentului si evenimente grave) a avut rate similare pentru etoricoxib 60 mg comparativ cu diclofenac 150 mg, dar a fost mai mare pentru etoricoxib 90 mg comparativ cu diclofenac 150 mg (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg comparativ cu diclofenac 150 mg in grupul BA al studiului clinic MEDAL). Incidenta evenimentelor adverse de tip insuficienta cardiaca congestiva confirmata (evenimente care au fost grave si au determinat spitalizare sau o vizita la un departament de urgenta) a fost nesemnificativ mai mare cu etoricoxib decat cu diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doza. Incidenta intreruperilor de tratament datorate evenimentelor adverse legate de aparitia edemelor a fost mai mare pentru etoricoxib decat pentru diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doza (semnificativ statistic pentru etoricoxib 90 mg, dar nu pentru etoricoxib 60 mg).
Rezultatele la nivel cardio-renal pentru EDGE si EDGE II au fost concordante cu cele descrise pentru studiul clinic MEDAL.
In cadrul studiilor clinice individuale ale Programului MEDAL, pentru etoricoxib (60 mg sau 90 mg), incidenta absoluta a intreruperilor tratamentului in oricare grup de tratament a fost de pana la 2,6% pentru hipertensiune arteriala, pana la 1,9% pentru edeme si pana la 1,1% pentru insuficienta cardiaca congestiva, cu rate mai mari ale intreruperilor de tratament observate cu etoricoxib 90 mg decat cu etoricoxib 60 mg.
Rezultatele Programului MEDAL privind tolerabilitatea gastro-intestinala:
O rata semnificativ mai mica a intreruperilor de tratament pentru orice eveniment advers clinic GI (de exemplu dispepsie, durere abdominala, ulcer) a fost observata cu etoricoxib comparativ cu diclofenac in cadrul fiecaruia dintre cele trei studii clinice componente ale Programului MEDAL. Ratele intreruperilor tratamentului datorita evenimentelor adverse clinice GI, la o suta ani-pacient, pe intreaga perioada a studiului clinic, au fost urmatoarele: 3,23 pentru etoricoxib si 4,96 pentru diclofenac in studiul clinic MEDAL; 9,12 cu etoricoxib si 12,28 cu diclofenac in studiul clinic EDGE; si 3,71 cu etoricoxib si 4,81 cu diclofenac in studiul clinic EDGE II.
Rezultatele Programului MEDAL privind siguranta gastro-intestinala:
Evenimentele totale la nivelul tractului GI superior au fost definite ca perforatii, ulceratii si sangerari. Subgrupul evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior considerate complicate a inclus perforatii, obstructii si sangerari complicate; subgrupul evenimentelor la nivelul tractului GI superior considerate necomplicate a inclus sangerari necomplicate si ulceratii necomplicate. O rata semnificativ mai mica a evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior a fost observata cu etoricoxib comparativ cu diclofenac. Nu a fost observata nicio diferenta semnificativa intre etoricoxib si diclofenac in ceea ce priveste rata evenimentelor complicate. Nu a fost observata nicio diferenta semnificativa intre etoricoxib si diclofenac pentru subgrupul evenimentelor hemoragice la nivelul
tractului GI superior (combinat, complicate si necomplicate). Beneficiul la nivelul tractului GI superior pentru etoricoxib comparativ cu diclofenac nu a fost semnificativ statistic la pacientii ce utilizau concomitent acid acetilsalicilic in doza mica (aproximativ 33% dintre pacienti).
Ratele la o suta pacienti-an pentru evenimentele clinice la nivelul tractului GI superior confirmate, complicate si necomplicate (perforatii, ulceratii si sangerari) au fost de 0,67 (II 95% 0,57, 0,77) in cazul administrarii de etoricoxib si de 0,97 (II 95% 0,85, 1,10) in cazul administrarii de diclofenac, cu un risc relativ de 0,69 (II 95% 0,57, 0,83).
A fost evaluata rata pentru evenimentele la nivelul tractului GI superior confirmate la pacienti varstnici, iar cea mai mare reducere a fost observata la pacientii cu varsta 75 ani (1,35 [II 95% 0,94, 1,87] comparativ cu 2,78 [II 95% 2,14, 3,56] evenimente la o suta pacienti-an pentru etoricoxib si, respectiv, diclofenac).
Ratele evenimentelor clinice la nivelul tractului GI inferior confirmate (perforatie intestinala mica sau mare, obstructie sau hemoragie) nu au fost semnificativ diferite intre etoricoxib si diclofenac.
Rezultate Programului MEDAL privind siguranta la nivel hepatic:
Comparativ cu diclofenacul, etoricoxibul s-a asociat cu o rata semnificativ statistic mai mica a intreruperilor tratamentului datorita reactiilor adverse la nivel hepatic. In Programul MEDAL de colectare a datelor 0,3% dintre pacientii cu etoricoxib si 2,7 % dintre pacientii cu diclofenac au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse la nivel hepatic. Rata la o suta pacienti-an a fost de 0,22 pentru etoricoxib si de 1,84 pentru diclofenac (valoarea p a fost mai mic de 0,001 pentru etoricoxib, comparativ cu diclofenac). Cu toate acestea, cele mai multe reactii adverse hepatice din cadrul Programului MEDAL nu au fost grave.
Date suplimentare de siguranta privind evenimentele cardiovasculare de tip trombotic:
In studii clinice, excluzand studiile clinice ale Programului MEDAL, aproximativ 3100 pacienti au fost tratati cu etoricoxib 60 mg zilnic timp de 12 saptamani sau mai mult. Nu s-a observat nicio diferenta sesizabila in ceea ce priveste rata evenimentelor grave cardiovasculare de tip trombotic confirmate intre pacientii la care s-a administrat etoricoxib 60 mg, placebo, sau AINS, exclusiv naproxen. Cu toate acestea, rata acestor evenimente a fost mai mare la pacientii tratati cu etoricoxib, comparativ cu cei tratati cu naproxen 500 mg de doua ori pe zi. Diferenta de activitate antiplachetara intre unii AINS inhibitori de COX-1 si inhibitorii selectivi de COX-2 poate fi semnificativa clinic la pacientii cu risc de evenimente tromboembolice. Inhibitorii selectivi de COX-2 reduc formarea sistemica de prostaciclina (ca urmare, posibil si cea endoteliala), fara afectarea tromboxanului plachetar. Nu a fost stabilita relevanta clinica a acestor observatii.
Date suplimentare privind siguranta la nivel gastro-intestinal
In doua studii de evaluare endoscopica, dublu orb, cu durata de 12 saptamani, incidenta cumulata a ulceratiilor gastro-duodenale a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu etoricoxib 120 mg o data pe zi decat la pacientii tratati fie cu naproxen 500 mg de doua ori pe zi, fie cu ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi. In comparatie cu placebo, etoricoxib a prezentat o incidenta mai mare a ulceratiilor.
Studiu clinic cu privire la functia renala efectuat la varstnici
Un studiu randomizat, dublu orb, cu control placebo, cu grupuri paralele a urmarit efectele a 15 zile de tratament cu etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg de doua ori pe zi), naproxen (500 mg de doua ori pe zi) si administrarea de placebo in ceea ce priveste excretia urinara de sodiu, tensiunea arteriala si alti parametri ai functiei renale la subiecti cu varsta cuprinsa intre 60 si 85 ani, urmand o dieta cu 200 mEq sodiu pe zi. Etoricoxib, celecoxib si naproxen au avut efecte similare privind excretia urinara de sodiu pe durata celor 2 saptamani de tratament. Toate substantele active comparate au aratat o crestere relativa fata de placebo in ceea ce priveste tensiunea arteriala sistolica; cu toate acestea, la compararea cu celecoxib si naproxen, etoricoxib s-a asociat cu o crestere semnificativa statistic a tensiunii arteriale sistolice in ziua a 14-a (modificarea medie fata de valorile initiale ale tensiunii arteriale sistolice: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrare orala etoricoxibul este bine absorbit. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 100%. La adulti, dupa administrarea in conditii de repaus alimentar a unei doze de 120 mg o data pe zi, la starea de echilibru, concentratia plasmatica maxima (media geometrica a Cmax=3,6 µg/ml) a fost realizata dupa aproximativ 1 ora (Tmax). Media geometrica a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC0-24ore ) a fost de 37,8 µgore/ml. Farmacocinetica etoricoxibului este liniara pentru tot intervalul dozelor clinice.
Administrarea impreuna cu alimente (un pranz bogat in lipide) a unei doze de 120 mg nu a avut efect asupra proportiei absorbtiei etoricoxibului. Viteza absorbtiei a fost influentata, ducand la scaderea cu 36% a Cmax si la cresterea cu 2 ore a Tmax. Aceste date nu sunt considérate semnificative clinic. In studiile clinice, etoricoxibul a fost administrat indiferent de momentul alimentatiei.
Distributie
La om, etoricoxib, in concentratii plasmatice de la 0,05 la 5 µg/ml, se leaga in proportie de aproximativ 92% de proteinele plasmatice. La starea de echilibru volumul aparent de distributie la om (Vdss ) a fost de aproximativ 120 l.
La sobolan si iepure etoricoxibul traverseaza bariera feto-placentara, iar la sobolan traverseaza si bariera hematoencefalica.
Metabolizare
Etoricoxibul se metabolizeaza in proportie mare, mai mic de 1% dintr-o doza regasidu-se in urina sub forma netransformata. Calea metabolica principala pentru formarea 6-hidroximetil derivatului este catalizata de enzimele CYP. In vivo, la metabolizarea etoricoxibului pare sa participe CYP3A4. Studiile in vitro demonstreaza ca CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 si CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea metabolica principala, dar rolul lor cantitativ nu a fost studiat in vivo.
La om au fost identificati cinci metaboliti. Metabolitul principal este acidul 6-carboxilic derivat al etoricoxibului, format din oxidarea ulterioara a derivatului 6-hidroximetilic. Acesti metaboliti principali fie nu prezinta activitate cuantificabila, fie sunt inhibitori slabi ai COX-2. Niciunul dintre acesti metaboliti nu inhiba COX-1.
Eliminare
Consecutiv administrarii intravenoase la subiecti sanatosi a unei doze unice de etoricoxib de 25 mg marcata radioactiv, 70% din radioactivitate a fost regasita in urina si 20% in materiile fecale, preponderent sub forma de metaboliti. Mai putin de 2% a fost regasita sub forma de medicament nemodificat.
Eliminarea etoricoxibului se face aproape exclusiv prin metabolizare, urmata de excretie renala. Concentratiile la starea de echilibru ale etoricoxibului sunt atinse in sapte zile de administrare o data pe zi a 120 mg, cu o rata de acumulare de aproximativ 2, corespunzator unui timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 22 ore. Clearance-ul plasmatic dupa o doza de 25 mg administrata intravenos este de aproximativ 50 ml/min.
Grupe speciale de pacienti
Pacienti varstnici: farmacocinetica la varstnici (65 ani sau peste) este similara celei de la tineri.
Sex: farmacocinetica etoricoxibului este similara la femei si barbati.
Insuficienta hepatica: pacientii cu disfunctie hepatica usoara (scor Child-Pugh 5-6) la care s-a administrat etoricoxib 60 mg o data pe zi au prezentat o ASC medie cu aproximativ 16% mai mare in comparatie cu subiectii sanatosi la care s-a administrat acelasi tratament. Pacientii cu disfunctie hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9) la care s-a administrat etoricoxib 60 mg la interval de 2 zile au prezentat o ASC medie similara cu subiectii sanatosi la care s-a administrat etoricoxib 60 mg o data pe zi; administrarea etoricoxibului 30 mg o data pe zi nu a fost studiata la acest grup de pacienti. Nu sunt disponibile date clinice sau farmacocinetice referitoare la pacienti cu disfunctie hepatica
severa (scor Child-Pugh 10) (vezi pct. 4.2 si 4.3).
Insuficienta renala: farmacocinetica unei doze unice de etoricoxib de 120 mg la pacienti cu insuficienta renala medie pana la severa si la pacienti cu boala renala terminala hemodializati nu a fost semnificativ diferita fata de cea a subiectilor sanatosi. Hemodializa are o contributie neglijabila la eliminare (clearance-ul in cazul dializei de aproximativ 50 ml/min) (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Copii si adolescenti: nu a fost studiata farmacocinetica etoricoxibului la copii (mai mici de 12 ani). Intr-un studiu de farmacocinetica (n=16) efectuat la adolescenti (cu varste intre 12 si 17 ani)
farmacocinetica la cei cu greutate corporala intre 40 si 60 kg la care s-a administrat etoricoxib 60 mg
o data pe zi si la cei mai mare de 60 kg la care s-a administrat etoricoxib 90 mg o data pe zi a fost similara cu cea de la adulti carora li s-a administrat etoricoxib 90 mg o data pe zi. Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii etoricoxibului la copii (vezi