Indicatii
Irbesartan Teva este indicat la adulti pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.
De asemenea, este indicat in tratamentul afectarii renale la pacientii adulti cu hipertensiune arteriala si diabet zaharat de tip 2, in cadrul unei scheme medicamentoase antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).
Dozaj
Doze
Doza uzuala initiala si de intretinere recomandata este de 150 mg irbesartan, administrata o data pe zi, cu sau fara alimente. In general, irbesartanul in doza de 150 mg o data pe zi asigura un control mai bun al tensiunii arteriale in intervalul de 24 ore, comparativ cu doza de 75 mg irbesartan. Cu toate acestea, se poate lua in considerare initierea tratamentului cu 75 mg irbesartan pe zi, in special la pacientii hemodializati si la pacientii cu varsta peste 75 ani.
La pacientii a caror afectiune este insuficient controlata cu 150 mg irbesartan administrat o data pe zi, doza de irbesartan poate fi crescuta la 300 mg irbesartan sau pot fi asociate alte antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1). In mod special, s-a demonstrat ca asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida, are un efect aditiv cu irbesartan (vezi pct. 4.5).
La pacientii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, tratamentul trebuie initiat cu doza de 150 mg irbesartan administrata o data pe zi, care se creste pana la 300 mg irbesartan o data pe zi, aceasta fiind doza de intretinere cea mai adecvata pentru tratamentul bolii renale.
Beneficiul la nivel renal pentru irbesartan la pacientii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 s-a demonstrat pe baza unor studii in care irbesartanul s-a asociat tratamentului cu alte medicamente antihipertensive, dupa cum a fost necesar, pentru a atinge tensiunea arteriala tinta (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala. La pacientii hemodializati trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica (75 mg irbesartan) (vezi pct. 4.4).
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu exista experienta clinica la pacienti cu insuficienta hepatica severa.
Varstnici
Cu toate ca la pacientii cu varsta peste 75 ani trebuie luata in considerare initierea tratamentului cu o doza de 75 mg pe zi, ajustarea dozei nu este, de obicei, necesara la persoanele varstnice.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Irbesartan Teva la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile pana in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrare
Pentru administrare orala.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Administrarea concomitenta a Irbesartan Teva cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Atentionari
Hipovolemie
In special dupa prima doza, poate aparea hipotensiune arteriala simptomatica la pacientii cu hipovolemie si/sau depletie de sodiu, consecutiv tratamentului intensiv cu diuretice, dietei hiposodate, diareei sau varsaturilor. Astfel de afectiuni trebuie corectate inaintea administrarii de irbesartan.
Hipertensiune arteriala renovasculara
In cazul in care pacientii cu stenoza bilaterala a arterelor renale sau stenoza a arterei renale pe rinichi unic functional sunt tratati cu medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina- aldosteron exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala. Cu toate ca acest risc nu a fost documentat pentru irbesartan, un efect similar trebuie anticipat dupa administrarea antagonistilor receptorilor pentru angiotensina II.
Insuficienta renala si transplant renal
Atunci cand irbesartanul este utilizat la pacienti cu insuficienta renala, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice ale potasiului si creatininei. Nu exista experienta privind administrarea irbesartanului la pacienti cu transplant renal recent.
Pacienti hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 si boala renala
Intr-o analiza a rezultatelor unui studiu efectuat la pacienti cu boala renala avansata, efectele irbesartanului, atat asupra evenimentelor renale cat si asupra celor cardiovasculare, nu au fost uniforme in toate subgrupurile. Efectele au aparut mai putin favorabile, in special, la femei si la subiectii de alta rasa decat cea alba (vezi pct. 5.1).
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Hiperkaliemie
Ca si in cazul altor medicamente care influenteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, hiperkaliemia poate sa apara in timpul tratamentului cu irbesartan, in special in prezenta insuficientei renale, proteinuriei cu semnificatie clinica datorata bolii renale diabetice si/sau insuficientei cardiace. Se recomanda monitorizarea atenta a kaliemiei la pacientii cu risc (vezi pct. 4.5).
Litiu
Nu este recomandata asocierea litiului cu irbesartan (vezi pct. 4.5).
Stenoza aortica si mitrala, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva
Ca si in cazul altor vasodilatatoare, se recomanda precautie speciala la pacientii cu stenoza aortica sau mitrala sau cu cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.
Hiperaldosteronism primar
In general, pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund la medicamentele antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. De aceea, nu se recomanda folosirea irbesartanului.
Generale
La pacientii la care tonusul vascular si functia renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu, pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau cu boala renala preexistenta, inclusiv stenoza a arterelor renale), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II, care afecteaza acest sistem, s-a asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau rareori, cu insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.5). Ca in cazul oricarui alt medicament antihipertensiv, scaderea pronuntata a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau cu boala cardiovasculara ischemica poate duce la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral.
Asa cum s-a observat si in cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, irbesartanul si ceilalti antagonisti ai angiotensinei par mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la persoanele de culoare, comparativ cu cei din alte rase, probabil datorita prevalentei mai mari a unor concentratii plasmatice mici de renina in populatia hipertensiva de culoare (vezi pct. 5.1).
Sarcina
Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (ARA II), nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care continuarea terapiei cu ARA II este considerata esentiala, tratamentul pacientelor care planifica sa ramana gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta stabilit pentru folosirea in sarcina. Atunci cand este constatata prezenta sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie inceputa terapia alternativa (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Copii si adolescenti
Irbesartanul a fost studiat la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 16 ani, dar pana cand vor fi disponibile date suplimentare, datele actuale sunt insuficiente pentru a sustine extinderea utilizarii la copii (vezi pct. 4.8, 5.1 si 5.2).
Excipient
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Diuretice si alte antihipertensive
Alte antihipertensive pot creste efectele hipotensive ale irbesartanului; cu toate acestea, irbesartanul a fost administrat in conditii de siguranta in asociere cu alte antihipertensive, cum sunt beta-blocantele, blocantele canalelor de calciu cu actiune de lunga durata si diureticele tiazidice. Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate provoca hipovolemie si risc de hipotensiune arteriala atunci cand se initiaza tratamentul cu irbesartan (vezi pct. 4.4).
Suplimente de potasiu si diuretice care economisesc potasiu
Pe baza experientei cu alte medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina, utilizarea concomitenta a diureticelor care economisesc potasiu, a suplimentelor de potasiu, a substituentilor de sare care contin potasiu sau a altor medicamente care pot creste kaliemia (de exemplu, heparina) poate duce la cresterea kaliemiei si, de aceea, nu este recomandata (vezi pct. 4.4).
Litiu
In timpul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, s-au raportat cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice si toxicitatii litiului. Pana in prezent, efecte similare s-au raportat foarte rar pentru irbesartan. De aceea, aceasta asociere nu este recomandata (vezi pct. 4.4). Daca asocierea se dovedeste necesara, se recomanda monitorizarea atenta a litemiei.
Antiinflamatoare nesteroidiene
Atunci cand se administreaza antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adica inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) si AINS neselective) poate sa apara scaderea efectului antihipertensiv.
Ca si in cazul inhibitorilor ECA, administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II cu antiinflamatoare nesteroidiene poate creste riscul de deteriorare a functiei renale, cu posibilitatea aparitiei insuficientei renale acute si a cresterii kaliemiei, in special la pacientii cu afectare prealabila a functiei renale. Aceasta asociere trebuie administrata cu prudenta, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie avuta in vedere monitorizarea functiei renale dupa initierea tratamentului asociat si, ulterior, periodic.
Informatii suplimentare privind interactiunile irbesartanului
In studiile clinice, farmacocinetica irbesartanului nu a fost influentata de administrarea
hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat in principal de catre CYP2C9 si in mai mica masura, prin glucuronoconjugare. Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative in cazul administrarii de irbesartan in asociere cu warfarina, un medicament metabolizat de CYP2C9. Nu s-au evaluat efectele inductorilor CYP2C9, cum este rifampicina, asupra farmacocineticii irbesartanului. Farmacocinetica digoxinei nu a fost modificata prin administrarea concomitenta a irbesartanului.
Medicamente care contin aliskiren sau inhibitori ECA
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Sarcina
Folosirea ARA II nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Folosirea ARA II este contraindicata in al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate dupa expunerea la inhibitori ECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; totusi, nu poate fi exclusa o crestere mica a riscului. Desi nu exista date epidemiologice controlate privind riscul tratamentului cu antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (ARA II), riscuri similare pot sa existe pentru aceasta clasa de medicamente. Cu exceptia cazului in care continuarea terapiei cu ARA II este considerata esentiala, tratamentul pacientelor care planifica sa ramana gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta stabilit pentru folosirea in sarcina. Atunci cand este constatata prezenta sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie inceputa terapia alternativa.
Este cunoscut faptul ca expunerea la terapia cu ARA II in al doilea si al treilea trimestru de sarcina induce fetotoxicitate la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, osificarea intarziata a craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Daca s-a produs expunerea la ARA II din al doilea trimestru de sarcina, se recomanda verificarea prin ecografie a functiei renale si a craniului.
Sugarii ai caror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizati pentru hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea irbesartanului in timpul alaptarii, nu se recomanda administrarea irbersartanului si sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite in timpul alaptarii, in special atunci cand sunt alaptati nou-nascuti sau sugari prematuri.
Nu se cunoaste daca irbesartanul sau metabolitii acestuia se excreta in laptele uman.
Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la sobolan au evidentiat excretia irbesartanului sau a metabolitilor acestuia in lapte (pentru informatii detaliate, vezi pct. 5.3).
Fertilitatea
Irbesartanul nu a avut niciun efect asupra fertilitatii la sobolanii tratati si nici asupra puilor acestora la doze pana la valori care determina primele semne de toxicitate la parinti (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Tinand cont de proprietatile sale farmacodinamice, este putin probabil ca irbesartanul sa afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie sa se ia in considerare ca, in timpul tratamentului, pot aparea ameteli sau oboseala.
Reactii adverse
In studiile clinice controlate cu placebo, la pacienti cu hipertensiune arteriala, incidenta totala a evenimentelor adverse nu a prezentat diferente intre grupul tratat cu irbesartan (56,2%) si grupul la care s-a administrat placebo (56,5%). Intreruperile tratamentului din cauza oricarui eveniment advers, clinic sau paraclinic, au fost mai putin frecvente la pacientii tratati cu irbesartan (3,3%) decat la cei la care s-a administrat placebo (4,5%). Incidenta evenimentelor adverse nu a fost dependenta de doza (in intervalul dozelor recomandate), de sex, varsta, rasa sau de durata tratamentului.
La pacientii hipertensivi diabetici cu microalbuminurie si functie renala normala, s-au raportat ameteli ortostatice si hipotensiune arteriala ortostatica la 0,5% din pacienti (adica mai putin frecvent), dar in plus fata de placebo.
Urmatorul tabel prezinta reactiile adverse care au fost raportate in studiile clinice controlate cu placebo, in cadrul carora s-a administrat irbesartan la 1965 pacienti hipertensivi. Termenii marcati cu asterisc (*) se refera la reactiile adverse care au fost raportate suplimentar fata de placebo la > 2% din pacientii hipertensivi diabetici cu insuficienta renala cronica si proteinurie cu semnificatie clinica.
Frecventa reactiilor adverse prezentate mai jos este definita conform urmatoarei conventii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Reactiile adverse raportate suplimentar dupa punerea pe piata a medicamentului sunt, de asemenea, enumerate. Aceste reactii provin din raportarile spontane.
Tulburari hematologice si limfatice
Cu frecventa necunoscuta: trombocitopenie
Tulburari ale sistemului imunitar
Cu frecventa necunoscuta: reactii de hipersensibilitate precum angioedem, eruptii cutanate,
urticarie, reactie anafilactica, soc anafilactic
Tulburari metabolice si de nutritie
Cu frecventa necunoscuta: hiperkaliemie
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: ameteli, ameteli ortostatice* Cu frecventa necunoscuta: vertij, cefalee
Tulburari acustice si vestibulare
Cu frecventa necunoscuta: tinitus
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: tahicardie
Tulburari vasculare
Frecvente: hipotensiune ortostatica*
Mai putin frecvente: hiperemie faciala
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Mai putin frecvente: tuse
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: greata/varsaturi
Mai putin frecvente: diaree, dispepsie/pirozis Cu frecventa necunoscuta: disgeuzie
Tulburari hepatobiliare
Mai putin frecvente: icter
Cu frecventa necunoscuta: hepatita, modificari ale functiei hepatice
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Cu frecventa necunoscuta: vasculita leucocitoclastica
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente: dureri musculo-scheletice*
Cu frecventa necunoscuta: artralgie, mialgie (in unele cazuri asociate cu cresterea concentratiilor
plasmatice de creatin-kinaza), crampe musculare
Tulburari renale si ale cailor urinare
Cu frecventa necunoscuta: alterarea functiei renale, inclusiv cazuri de insuficienta renala la pacientii cu risc (vezi pct. 4.4)
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Mai putin frecvente: disfunctie sexuala
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate
Mai putin frecvente: durere toracica
Investigatii diagnostice
Foarte frecvente: Hiperkaliemia* a aparut mai frecvent la pacientii diabetici tratati cu irbesartan, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. La pacientii hipertensivi diabetici cu microalbuminurie si functie renala normala, hiperkaliemia (≥5,5 mEq/l) a aparut la 29,4% din pacientii din grupul tratat cu irbesartan in doza de 300 mg si la 22% din pacientii din grupul la care s-a administrat placebo. La pacientii hipertensivi diabetici cu insuficienta renala cronica si proteinurie cu semnificatie clinica, hiperkaliemia (> 5,5 mEq/l) s-a
observat la 46,3% din pacientii din grupul tratat cu irbesartan si la 26,3% din pacientii din grupul la care s-a administrat placebo.
Frecvente: la subiectii tratati cu irbesartan, s-au observat frecvent (1,7%) cresteri semnificative ale creatin-kinazei plasmatice. Niciuna dintre aceste cresteri nu s-a asociat cu evenimente musculo-scheletice identificabile clinic.La 1,7% din pacientii hipertensivi cu nefropatie diabetica avansata, tratati cu irbesartan, s-a observat o scadere a valorilor hemoglobinei*, fara semnificatie clinica.
Copii si adolescenti
Intr-un studiu randomizat care a inclus 318 copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala, cu varsta cuprinsa intre 6 si 16 ani, in faza dublu-orb cu durata de 3 saptamani au aparut urmatoarele reactii adverse: cefalee (7,9%), hipotensiune arteriala (2,2%), ameteli (1,9%), tuse (0,9%). In perioada deschisa a acestui studiu, cu durata de 26 de saptamani, cele mai frecvent observate modificari ale testelor de laborator au fost cresterea valorilor creatininei (6,5%) si ale creatin-kinazei la 2% din copiii tratati.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
In urma expunerii adultilor la doze de pana la 900 mg irbesartan pe zi, timp de 8 saptamani, nu s-a evidentiat toxicitate. In caz de supradozaj, manifestarile cele mai probabile sunt hipotensiune arteriala si tahicardie; de asemenea, ca urmare a supradozajului poate sa apara si bradicardie. Nu sunt disponibile informatii specifice privind tratamentul supradozajului cu irbesartan. Pacientul trebuie supravegheat atent, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere. Masurile recomandate includ provocarea varsaturilor si/sau efectuarea lavajului gastric. Pentru tratamentul supradozajului se poate utiliza carbune activat. Irbesartanul nu se elimina prin hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II, codul ATC: C09CA04. Mecanism de actiune
Irbesartanul este un antagonist puternic si selectiv al receptorilor pentru angiotensina II (tip AT1), activ dupa administrare pe cale orala. Se considera ca blocheaza toate actiunile angiotensinei II mediate prin receptorul AT1, indiferent de originea sau de calea de sinteza a angiotensinei II. Antagonizarea selectiva a receptorilor pentru angiotensina II (AT1) determina cresterea concentratiilor plasmatice de renina si de angiotensina II si scaderea concentratiei plasmatice de aldosteron. Concentratiile plasmatice ale potasiului nu sunt afectate semnificativ de irbesartan administrat in monoterapie, la dozele recomandate. Irbesartanul nu inhiba enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), o enzima care genereaza formarea de angiotensina II si care metabolizeaza si bradikinina la metaboliti inactivi. Irbesartanul nu necesita activare metabolica pentru a-si exercita activitatea.
Eficacitate clinica
Hipertensiune arteriala
Irbesartanul scade tensiunea arteriala, cu modificarea minima a frecventei cardiace. Scaderea tensiunii arteriale este dependenta de doza, cu o tendinta de atingere a fazei de platou la doze peste 300 mg irbesartan, administrate in priza unica zilnica. Dozele cuprinse intre 150-300 mg irbesartan, o data pe zi, scad valorile tensiunii arteriale in clinostatism sau in pozitie sezanda, dupa 24 ore de la administrare (inaintea dozei urmatoare), in medie cu 8-13/5-8 mm Hg (sistolica/diastolica), scadere care este superioara celei observate dupa administrarea de placebo.
Reducerea maxima a tensiunii arteriale se obtine la 3-6 ore dupa administrare si efectul antihipertensiv se mentine timp de cel putin 24 ore. Dupa 24 ore, la dozele recomandate, scaderea tensiunii arteriale este inca de 60-70% din scaderea maxima a tensiunii arteriale diastolice si sistolice. O doza zilnica de 150 mg irbesartan, administrata in priza unica, produce efecte similare asupra tensiunii arteriale dupa 24 ore de la administrare (inaintea dozei urmatoare) si asupra tensiunii arteriale medii pe 24 ore similare cu cele produse de administrarea aceleiasi doze zilnice totale, fractionate in doua prize.
Efectul antihipertensiv al irbesartanului se manifesta in 1-2 saptamani, efectul maxim fiind observat la 4-6 saptamani de la initierea tratamentului. Efectele antihipertensive se mentin in timpul tratamentului de lunga durata. Dupa intreruperea tratamentului, tensiunea arteriala revine treptat la valorile initiale. Intreruperea tratamentului nu declanseaza hipertensiune arteriala de rebound.
Eficacitatea irbesartanului nu este influentata de varsta sau sex. Ca si in cazul altor medicamente care actioneaza asupra sistemul renina-angiotensina, pacientii hipertensivi de culoare prezinta un raspuns considerabil mai slab la irbesartan administrat in monoterapie. Nu exista niciun efect semnificativ clinic asupra uricemiei sau uricozuriei.
Copii si adolescenti
Scaderea tensiunii arteriale a fost evaluata prin dozarea controlata a irbesartanului cu 0,5 mg/kg (scazuta), 1,5 mg/kg (medie) si 4,5 mg/kg (ridicata), pe o perioada de 3 saptamani, la 318 pacienti hipertensivi sau la cei cu risc (diabet, antecedente familiale de hipertensiune), copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 16 ani. La sfarsitul celor trei saptamani, scaderea medie fata de valoarea initiala a variabilei principale de eficacitate, tensiunea arteriala sistolica in pozitie sezanda (SeSBP) inainte de administrarea dozei urmatoare, a fost de 11,7 mm Hg (doze scazute), 9,3 mm Hg (doze medii), 13,2 mm Hg (doze ridicate). Nu au aparut diferente semnificative intre aceste doze.
Modificarea medie ajustata a tensiunii arteriale diastolice in pozitie sezanda (SeDBP) inainte de administrarea dozei urmatoare, a fost urmatoarea: 3,8 mm Hg (doze scazute), 3,2 mm Hg (doze medii), 5,6 mm Hg (doze crescute). Dupa inca o perioada de doua saptamani, in care pacientii au fost randomizati din nou pentru a li se administra, fie substanta activa, fie placebo, pacientii la care s-a administrat placebo au prezentat o crestere de 2,4 si 2,0 mm Hg a SeSBP si SeDBP comparativ cu modificari de +0,1 si, respectiv, -0,3 mm Hg la pacientii tratati cu toate dozele de irbesartan (vezi pct. 4.2).
Hipertensiune arteriala si diabet zaharat de tip 2, cu boala renala
Studiul„Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)” evidentiaza ca irbesartanul incetineste progresia bolii renale la pacientii cu insuficienta renala cronica si proteinurie cu semnificatie clinica. IDNT a fost un studiu de morbiditate si mortalitate, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat irbesartan, amlodipina si placebo. Efectele irbesartanului pe termen lung (in medie 2,6 ani) asupra progresiei afectiunii renale si asupra mortalitatii de orice cauza au fost studiate la 1715 pacienti hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, proteinurie ≥ 900 mg/zi si creatininemie cuprinsa in intervalul 1,0-3,0 mg/dl. La pacienti s-au administrat doze progresive, in functie de tolerabilitate, incepand cu 75 mg irbesartan pana la o doza de intretinere de 300 mg irbesartan, de la 2,5 mg amlodipina pana la 10 mg amlodipina sau placebo. In toate grupurile de tratament, pacientilor li s-au administrat, in
general, 2 pana la 4 medicamente antihipertensive (de exemplu, diuretice, beta-blocante, alfa-blocante)
pentru a ajunge la tensiunea arteriala predefinita drept tinta, de ≤ 135/85 mm Hg sau la o scadere cu 10 mm Hg a tensiunii arteriale sistolice, daca valoarea initiala a acesteia era > 160 mm Hg. Saizeci la suta (60%) din pacientii din grupul placebo au atins aceasta valoare a tensiunii arteriale tinta, iar din grupurile irbesartan si amlodipina 76% si respectiv 78%. In obiectivul primar combinat, irbesartanul a redus semnificativ riscul relativ, constand in dublarea valorilor creatininemiei, stadiul final al nefropatiei (SFN) sau mortalitatea de orice cauza. Aproximativ 33% din pacientii din grupul cu irbesartan au atins obiectivul primar combinat renal, comparativ cu 39% si 41% in grupurile placebo si, respectiv, amlodipina [reducerea riscului relativ cu 20% comparativ cu placebo (p = 0,024) si reducerea riscului relativ cu 23% comparativ cu amlodipina (p = 0,006)]. La analiza componentelor individuale ale obiectivului primar, nu s-a observat niciun efect asupra mortalitatii de orice cauza, in timp ce s-a observat o tendinta pozitiva de reducere a SFN si o reducere semnificativa in ceea ce priveste dublarea valorii creatininemiei.
Efectul tratamentului a fost evaluat pentru subgrupuri care au tinut cont de sex, rasa, varsta, durata bolii diabetice, valorile initiale ale tensiunii arteriale, creatininemiei si albuminuriei. In subgrupurile alcatuite din femei si din pacienti de culoare, care au reprezentat 32% si, respectiv, 26% din populatia totala studiata, nu s-a evidentiat un beneficiu renal, cu toate ca intervalele de incredere nu l-au exclus. De asemenea, pentru obiectivul secundar, constituit din evenimente cardiovasculare letale si non- letale, nu au existat diferente intre cele trei grupuri din populatia totala studiata, cu toate ca s-a constatat o crestere a incidentei infarctului miocardic non-letal la femei si o scadere a incidentei infarctului miocardic non-letal la barbati, in grupul cu irbesartan, comparativ cu grupul cu placebo. La femeile din grupul cu irbesartan, comparativ cu grupul cu amlodipina, s-a observat o crestere a incidentei infarctului miocardic non-letal si a accidentului vascular cerebral, in timp ce spitalizarea impusa de insuficienta cardiaca a fost redusa in populatia totala studiata. Cu toate acestea, nu s-a stabilit nico explicatie adecvata pentru aceste constatari la femei.
Studiul„Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)” evidentiaza ca irbesartanul in doza de 300 mg intarzie progresia catre proteinurie cu semnificatie clinica la pacientii cu microalbuminurie. IRMA 2 a fost un studiu de morbiditate, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 590 pacienti cu diabet zaharat de tip 2, microalbuminurie (30-300 mg/zi) si functie renala normala (creatininemie ≤ 1,5 mg/dl la barbati si mai mic de 1,1 mg/dl la femei). Studiul a evaluat efectele irbesartanului pe termen lung (2 ani) asupra progresiei catre proteinurie cu semnificatie clinica - rata excretiei urinare a albuminei (REUA) > 300 mg/zi si o crestere a REUA cu cel putin 30% din valoarea initiala. Tensiunea arteriala predefinita drept tinta a fost ≤ 135/85 mm Hg. Daca a fost necesar, s-au adaugat medicamente antihipertensive suplimentare (excluzand inhibitori ai ECA, antagonistii receptorilor pentru angiotensina II si blocantele canalelor de calciu de tip dihidropiridinic), pentru a ajuta la atingerea tensiunii arteriale tinta. In timp ce, la toate grupurile de tratament, s-au atins valori similare ale tensiunii arteriale, mai putini au fost pacientii care au atins obiectivul final de proteinurie cu semnificatie clinica in grupul irbesartan 300 mg (5,2%) comparativ cu grupurile placebo (14,9%) sau irbesartan 150 mg (9,7%), demonstrandu-se astfel o reducere a riscului relativ cu 70% comparativ cu placebo (p = 0,0004) pentru doza mai mare. Pe parcursul primelor trei luni de tratament nu s-a observat o ameliorare concomitenta a ratei filtrarii glomerulare (RFG). Incetinirea progresiei catre proteinurie cu semnificatie clinica a fost evidenta inca din primele trei luni de tratament si a continuat pe parcursul perioadei de 2 ani. Revenirea la albuminurie normala (mai mic de 30 mg/zi) a fost mai frecventa in grupul cu irbesartan 300 mg (34%), comparativ cu grupul cu placebo (21%).
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.
Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Irbesartanul este bine absorbit dupa administrarea orala: studiile de biodisponibilitate absoluta au determinat valori de aproximativ 60-80%. Administrarea concomitenta cu alimentele nu influenteaza semnificativ biodisponibilitatea irbesartanului.
Distributie
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%, cu o legare neglijabila de componentele celulare sanguine. Volumul aparent de distributie este de 53-93 l.
Metabolizare
Dupa administrarea orala sau intravenoasa de irbesartan marcat cu 14C, 80-85% din radioactivitatea plasmei circulante poate fi atribuita irbesartanului nemodificat. Irbesartanul este metabolizat hepatic prin glucurono-conjugare si oxidare. Metabolitul circulant principal este glucuronatul de irbesartan (aproximativ 6%). Studiile in vitro au evidentiat ca irbesartanul este oxidat in principal de izoenzima CYP2C9 a citocromului P450, izoenzima CYP3A4 avand un efect neglijabil.
Liniaritate/non-liniaritate
Irbesartanul prezinta o farmacocinetica lineara proportionala cu doza, la doze cuprinse intre 10 mg si 600 mg. S-a observat o crestere mai mica decat cea proportionala a absorbtiei orale, la doze mai mari de 600 mg irbesartan (dublul dozei maxime recomandate); mecanismul acestui fenomen nu este cunoscut. Concentratiile plasmatice maxime se ating la 1,5-2 ore dupa administrarea orala. Clearance- ul total si cel renal sunt de 157-176 ml/minut si, respectiv, de 3-3,5 ml/minut. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al irbesartanului este de 11-15 ore. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru se ating in decurs de 3 zile de la initierea unei scheme de tratament cu administrare in priza unica, zilnica. Se observa o acumulare limitata a irbesartanului in plasma (mai putin de 20%) dupa administrari repetate de doze unice zilnice. Intr-un studiu, la femeile hipertensive, s-au observat concentratii plasmatice de irbesartan ceva mai mari. Cu toate acestea, nu au fost diferente in ceea ce priveste timpul de injumatatire plasmatica si acumularea irbesartanului. Nu este necesara ajustarea dozelor la
femei. Valorile ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) si ale concentratiei plasmatice maxime (Cmax) pentru irbesartan au fost ceva mai mari la pacientii varstnici (>65 de ani), comparativ cu subiectii tineri (18-40 de ani). Cu toate acestea, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare terminal nu a fost modificat semnificativ. Nu este necesara ajustarea dozelor la persoanele varstnice.
Eliminare
Irbesartanul si metabolitii sai sunt eliminati pe cale biliara si renala. Dupa administrarea orala sau intravenoasa de irbesartan marcat cu 14C, aproximativ 20% din radioactivitate se regaseste in urina iar restul in materiile fecale. Mai putin de 2% din doza se excreta in urina, sub forma de irbesartan nemodificat.
Copii si adolescenti
Farmacocinetica irbesartanului s-a evaluat la 23 de copii hipertensivi, dupa administrarea unor doze zilnice unice si multiple (2 mg irbesartan/kg), pana la doza maxima zilnica de 150 mg irbesartan timp de patru saptamani. Dintre cei 23 de copii, 21 au fost evaluati prin comparatie cu farmacocinetica de la adult (doisprezece copii peste 12 ani, noua copii cu varsta intre 6 si 12 ani). Rezultatele au evidentiat ca Cmax, ASC si vitezele clearence-ului au fost comparabile cu cele observate la pacientii adulti la care s-a administrat 150 mg irbesartan zilnic. O acumulare limitata de irbesartan (18%) in plasma s-a observat in urma administrarii repetate in doze unice zilnice.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala sau la cei care efectueaza hemodializa, parametrii farmacocinetici ai
irbesartanului nu sunt modificati semnificativ. Irbesartanul nu se elimina prin hemodializa. Insuficienta hepatica
La pacientii cu ciroza usoara pana la moderata, parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt
modificati semnificativ. Nu s-au efectuat studii la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Date preclinice de siguranta
La dozele relevante clinic nu s-a evidentiat toxicitate anormala sistemica sau toxicitate de organ tinta. In studiile non-clinice de siguranta, dozele mari de irbesartan (≥250 mg/kg si zi la sobolan si
≥100 mg/kg si zi la maimuta Macaccus) au produs o scadere a parametrilor eritrocitari (numar de eritrocite, hemoglobina, hematocrit). La doze foarte mari (≥500 mg/kg si zi), administrate la sobolan si la maimuta Macaccus, irbesartanul a indus modificari degenerative ale rinichiului (cum sunt nefrita interstitiala, distensie tubulara, bazofilie tubulara, cresterea concentratiilor plasmatice ale ureei si creatininei) modificari considerate secundare efectelor hipotensive ale medicamentului, care duc la scaderea perfuziei renale. In plus, irbesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare (la sobolan la doze ≥90 mg/kg si zi, la maimuta Macaccus la doze ≥10 mg/kg si zi). Toate aceste modificari au fost considerate ca fiind produse prin actiunea farmacologica a irbesartanului. La om, la doze terapeutice de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par sa aiba nicio relevanta.
Pentru irbesartan nu s-a evidentiat mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.
Fertilitatea si performantele privind functia de reproducere nu au fost afectate in studiile clinice la masculii si femelele de sobolan, chiar la doze orale de irbesartan care provoaca un grad de toxicitate la parinti (de la 50 pana la 650 mg/kg si zi), inclusiv mortalitate la doza cea mai mare. Nu au fost observate efecte semnificative in ceea ce priveste numarul de corpi luteali, nidari sau feti vii.
Irbesartanul nu a afectat supravietuirea, dezvoltarea sau reproducerea puilor. Studiile la animale indica faptul ca irbesartanul marcat radioactiv este detectat la fetii de sobolan si iepure. Irbesartanul se excreta in laptele femelelor de sobolan.
Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidentiat efecte toxice tranzitorii la fatul de sobolan (formarea frecventa de cavitati la nivelul pelvisului renal, hidroureter sau edeme subcutanate), care s- au remis dupa nastere. La iepure, s-a observat avort sau resorbtie embrionara precoce, la doze care au provocat toxicitate materna semnificativa, inclusiv mortalitate. Nu s-au observat efecte teratogene la sobolan sau iepure.