Prospect Imesol 60mg, 14 comprimate filmate, Terapia

Indicatii
Imesol este indicat la adulti si adolescenti cu varsta de 16 ani si peste, pentru tratamentul simptomatic al artrozei (A), poliartritei reumatoide (PR), spondilitei anchilozante si al durerii si semnelor de inflamatie asociate cu artrita gutoasa acuta.

Imesol este indicat la adulti si adolescenti cu varsta de 16 ani si peste, pentru tratamentul de scurta durata al durerii de intensitate moderata asociata interventiilor chirurgicale dentare.

Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv de COX-2 trebuie sa se bazeze pe o evaluare a riscurilor individuale totale ale pacientului (vezi pct. 4.3, 4.4).

Dozaj
Doze

Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creste cu doza si cu durata expunerii, trebuie utilizate cea mai scurta durata posibila si cea mai mica doza zilnica eficace. Necesitatea administrarii medicamentului pentru ameliorarea simptomelor si raspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, in special la pacientii cu artroza (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 si 5.1).

Artroza

Doza recomandata este de 30 mg, o data pe zi. La unii pacienti cu o ameliorare insuficienta a simptomelor, cresterea dozei la 60 mg o data pe zi poate creste eficacitatea medicamentului. In absenta unei cresteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate in considerare alte optiuni terapeutice.

Poliartrita reumatoida

Doza recomandata este de 60 mg o data pe zi. La unii pacienti cu o ameliorare insuficienta a simptomelor, cresterea dozei la 90 mg o data pe zi poate creste eficacitatea medicamentului. Odata ce pacientul este clinic stabilizat, poate fi adecvata scaderea treptata a dozei pana la o doza de 60 mg o data pe zi. In absenta unei cresteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate in considerare alte optiuni terapeutice.

Spondilita anchilozanta

Doza recomandata este de 60 mg o data pe zi. La unii pacienti cu o ameliorare insuficienta a simptomelor, cresterea dozei la 90 mg o data pe zi poate creste eficacitatea medicamentului. Odata ce pacientul este clinic stabilizat, poate fi adecvata scaderea treptata a dozei pana la o doza de 60 mg o data pe zi. In absenta unei cresteri a beneficiului terapeutic, trebuie luate in considerare alte optiuni terapeutice.

Afectiuni dureroase acute

In afectiunile dureroase acute, etoricoxibul trebuie utilizat doar pentru perioada simptomatica acuta.

Artrita gutoasa acuta

Doza recomandata este de 120 mg o data pe zi. In studiile clinice privind artrita gutoasa acuta, etoricoxibul a fost administrat timp de 8 zile.

Dureri dupa interventii chirurgicale dentare

Doza recomandata este de 90 mg o data pe zi, limitata la o perioada maxima de 3 zile. Unii pacienti ar putea necesita alta analgezie post-operatorie in plus fata de Imesol in timpul perioadei de tratament de trei zile.

Dozele mai mari decat cele recomandate pentru fiecare indicatie in parte, fie nu au demonstrat eficacitate suplimentara, fie nu au fost studiate. Ca urmare:

• Doza pentru artroza nu trebuie sa depaseasca 60 mg pe zi.
• Doza pentru poliartrita reumatoida si spondilita anchilozanta nu trebuie sa depaseasca 90 mg pe zi.
• Doza pentru artrita gutoasa acuta nu trebuie sa depaseasca 120 mg pe zi si durata tratamentului trebuie sa fie de maximum 8 zile.
• Doza pentru durerile aparute in urma interventiilor chirurgicale dentare nu trebuie sa depaseasca 90 mg pe zi, limitata la o perioada maxima de 3 zile de tratament.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu este necesara o ajustare a dozelor la pacientii varstnici. Similar altor medicamente, este necesara prudenta la pacientii varstnici (vezi pct. 4.4).

Insuficienta hepatica

Indiferent de indicatie, la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (scor 5-6 in clasificarea Child-Pugh) nu trebuie administrata o doza mai mare de 60 mg o data pe zi. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor 7-9 in clasificarea Child-Pugh), indiferent de indicatie, nu trebuie administrata o doza mai mare de 30 mg o data pe zi.

Experienta clinica este limitata mai ales la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, de aceea se recomanda prudenta. Nu exista experienta clinica la pacientii cu insuficienta hepatica severa (scor 10 in clasificarea Child-Pugh); de aceea, este contraindicata administrarea medicamentului la acest grup de pacienti (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).

insuficienta renala

Nu este necesara o ajustare a dozei la pacientii cu un clearance al creatininei 30 ml/min (vezi pct. 5.2). Administrarea etoricoxibului la pacientii cu clearance al creatininei mai putin de 30 ml/min este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Copii si adolescenti

Etoricoxibul este contraindicat la copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani (vezi pct. 4.3).

Mod de administrare

Imesol se administreaza pe cale orala si poate fi luat cu sau fara alimente. Efectul medicamentului poate avea un debut mai rapid atunci cand Imesol este administrat fara alimente. Acest lucru trebuie avut in vedere atunci cand este necesara ameliorarea rapida a simptomelor.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Ulcer gastro-duodenal activ sau hemoragie gastro-intestinala (GI) activa.

Pacienti care, in urma administrarii acidului acetilsalicilic sau a altor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori de COX-2 (ciclooxigenaza 2), au prezentat bronhospasm, rinita acuta, polipi nazali, angioedem, urticarie sau reactii de tip alergic.

Sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6 si 5.3).

Insuficienta hepatica severa (albuminemie mai putin de 25 g/l sau scor Child-Pugh 10).

Clearance renal al creatininei estimat mai mic de 30 ml/min.

Copii si adolescenti cu varsta sub 16 ani.

Boala intestinala inflamatorie.

Insuficienta cardiaca congestiva (clasa II-IV NYHA).

Pacienti cu hipertensiune arteriala, la care tensiunea arteriala este persistent crescuta peste valoarea de 140/90 mmHg si nu este controlata adecvat.

- Diagnostic de boala cardiaca ischemica, boala arteriala periferica si/sau boala cerebrala vasculara.

Atentionari
Efecte gastrointestinale

La pacientii tratati cu etoricoxib au aparut complicatii la nivelul tractului gastrointestinal superior [perforatii, ulcere sau hemoragii (PUH)], unele letale.

Se recomanda prudenta in tratamentul pacientilor cu risc maxim de a dezvolta complicatii gastrointestinale in cazul administrarii AINS; in tratamentul varstnicilor, al pacientilor care utilizeaza concomitent orice alt AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacientii cu antecedente de boala gastrointestinala, cum sunt ulceratii si hemoragii gastrointestinale.

Atunci cand etoricoxib este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar si in doze mici), exista o crestere suplimentara a riscului de aparitie a reactiilor adverse gastro-intestinale (ulceratii gastrointestinale sau alte complicatii gastrointestinale). In studiile clinice pe termen lung nu s-a

demonstrat o diferenta semnificativa in profilul de siguranta la nivel gastro-intestinal intre administrarea asocierii de inhibitori selectivi de COX-2 si acid acetilsalicilic si administrarea asocierii de AINS si acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).

Efecte cardiovasculare

Studiile clinice indica faptul ca, in comparatie cu placebo si cu unele AINS, clasa de medicamente reprezentata de inhibitorii selectivi de COX-2 poate fi asociata cu risc de evenimente trombotice (in special infarct miocardic (IM) si accident vascular cerebral). Deoarece riscurile cardiovasculare ale etoricoxibului pot creste cu doza si cu durata expunerii, trebuie utilizate cea mai scurta durata posibila si cea mai mica doza zilnica eficace. Necesitatea administrarii medicamentului pentru ameliorarea simptomelor si raspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, in special la pacientii cu artroza (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 si 5.1).

Pacientii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arteriala, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie tratati cu etoricoxib numai dupa o evaluare atenta (vezi pct. 5.1).

Inhibitorii selectivi de COX-2 nu sunt substituenti ai acidului acetilsalicilic in profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare deoarece nu au efect antiagregant plachetar. De aceea, tratamentul antiagregant plachetar nu trebuie intrerupt (vezi pct. 4.5 si 5.1 de mai sus).

Efecte renale

Prostaglandinele renale pot juca un rol compensator in mentinerea perfuziei renale. De aceea, in cazul in care perfuzia renala este disfunctionala, administrarea de etoricoxib poate determina scaderea formarii de prostaglandine si, ulterior, reducerea fluxului sanguin renal, astfel putand modifica functia renala. Riscul cel mai mare pentru un asemenea raspuns clinic il prezinta pacientii care, anterior tratamentului, aveau insuficienta renala semnificativa, insuficienta cardiaca decompensata sau ciroza hepatica. La acesti pacienti trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale.

Retentie de lichide, edeme si hipertensiune arteriala

Similar altor medicamente care inhiba sinteza de prostaglandine, la pacientii tratati cu etoricoxib au fost observate retentie de lichide, edeme si hipertensiune arteriala. Toate medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv etoricoxib, se pot asocia cu insuficienta cardiaca congestiva nou aparuta sau recurenta. Pentru informatii privind raspunsul la etoricoxib in functie de doza, vezi pct. 5.1. Este necesara precautie la pacientii cu antecedente de insuficienta cardiaca, insuficienta ventriculara stanga sau hipertensiune arteriala, precum si la cei care prezentau edeme anterior inceperii tratamentului, indiferent de cauza acestora. Daca la acesti pacienti apar semne evidente de deteriorare a starii clinice, trebuie luate in considerare masuri adecvate, inclusiv intreruperea tratamentului cu etoricoxib.

Administrarea de etoricoxib, in special in doze mari, se poate asocia mai frecvent cu hipertensiune arteriala care poate fi severa, comparativ cu cea indusa de alte AINS si alti inhibitorii selectivi de COX-2. De aceea, hipertensiunea arteriala trebuie controlata inaintea tratamentului cu etoricoxib (vezi pct. 4.3), iar in timpul tratamentului cu etoricoxib trebuie acordata o atentie speciala monitorizarii tensiunii arteriale. Este necesara monitorizarea tensiunii arteriale pe parcursul a doua saptamani dupa initierea tratamentului si in mod periodic dupa aceea. In cazul in care tensiunea arteriala creste semnificativ, trebuie luat in considerare un tratament alternativ.

Efecte hepatice

In studiile clinice, la aproximativ 1% dintre pacientii tratati cu etoricoxib in doze de 30 mg, 60 mg si 90 mg zilnic, timp de pana la un an, s-au raportat cresteri ale valorilor serice ale alanin-amino- transferazei (ALT) si/sau aspartat-amino-transferazei (AST) (de aproximativ trei ori sau mai mult fata de limita superioara a valorilor normale).

Se recomanda monitorizarea oricarui pacient care prezinta simptome si/sau semne sugestive de disfunctie hepatica sau la care testele hepatice indica o disfunctie. Daca apar semne de insuficienta hepatica, sau daca testele functionale hepatice au valori persistent crescute (de trei ori peste limita superioara a valorilor normale), tratamentul cu etoricoxib trebuie intrerupt.

Generale

Daca in timpul tratamentului apare o disfunctie a oricarui organ sau aparat descris mai sus, se vor lua masuri adecvate si se va lua in considerare intreruperea tratamentului cu etoricoxib. Pacientii varstnici, cei cu tulburari ale functiei renale, hepatice sau cardiace trebuie tinuti sub observatie medicala adecvata in timpul tratamentului cu etoricoxib.

Se impune prudenta atunci cand se incepe tratamentul cu etoricoxib la pacienti cu deshidratare. Se recomanda rehidratarea pacientilor inainte de inceperea tratamentului cu etoricoxib.

In timpul urmaririi dupa punerea pe piata au fost raportate foarte rar reactii adverse cutanate grave, unele dintre acestea fiind letale, inclusiv dermatita exfoliativa, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica, din cauza utilizarii AINS si a unor inhibitori selectivi de COX-2 (vezi pct. 4.8). Se pare ca pacientii prezinta cel mai mare risc pentru aceste reactii la inceputul perioadei de tratament, in majoritatea cazurilor debutul reactiei fiind in cursul primei luni de tratament. La pacientii tratati cu etoricoxib au fost raportate reactii de hipersensibilitate severe (cum sunt anafilaxie si angioedem) (vezi pct. 4.8). Unii inhibitori selectivi de COX-2 au fost asociati cu un risc crescut de reactii cutanate la pacienti cu antecedente de alergie medicamentoasa de orice tip. Administrarea de etoricoxib trebuie intrerupta la prima aparitie a eruptiilor cutanate tranzitorii, a leziunilor mucoase sau a oricarui alt semn de hipersensibilitate.

Etoricoxib poate masca febra si alte semne de inflamatie.

Se recomanda prudenta in administrarea etoricoxibului concomitent cu warfarina sau cu alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).

Nu se recomanda administrarea de etoricoxib, ca de altfel a oricarui medicament despre care se cunoaste faptul ca inhiba ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor, la femei care incearca sa ramana gravide (vezi pct. 4.6, 5.1 si 5.3).

Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice

Anticoagulante orale: La subiectii cu status clinic stabilizat in cadrul tratamentului cronic cu warfarina, administrarea de etoricoxib 120 mg zilnic a fost asociata cu cresterea cu aproximativ 13% a timpului de protrombina International Normalised Ratio (INR). De aceea, la pacientii tratati cu anticoagulante orale trebuie monitorizat cu atentie timpul de protrombina INR, mai ales in primele cateva zile de la inceperea tratamentului cu etoricoxib sau atunci cand doza de etoricoxib este modificata (vezi pct. 4.4).

Diuretice, inhibitori ai ECA si antagonosti ai receptorilor angiotensinei II: AINS pot reduce efectul diureticelor si al altor medicamente antihipertensive. La unii pacienti care prezinta disfunctie renala (de exemplu, pacienti deshidratati sau pacienti varstnici cu disfunctie renala) administrarea concomitenta a unui inhibitor ECA sau a unui antagonist al receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhiba ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea suplimentara a functiei renale, inclusiv posibila insuficienta renala acuta, care este de obicei reversibila. Aceste interactiuni trebuie luate in considerare la pacienti tratati cu etoricoxib concomitent cu inhibitori ai ECA sau cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, administrarea concomitenta trebuie efectuata cu precautie, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie avuta in vedere monitorizarea functiei renale dupa inceperea unui tratament concomitent si periodic dupa aceea.

Acid acetilsalicilic: Ȋn cadrul unui studiu la care au participat subiecti sanatosi, dupa atingerea starii de echilibru, doza de etoricoxib 120 mg, administrata o data pe zi, nu a prezentat niciun efect asupra actiunii anti-agregante plachetare a acidului acetilsalicilic (81 mg o data pe zi). Etoricoxibul poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic utilizat in dozele indicate pentru profilaxia cardiovasculara (doze mici de acid acetilsalicilic). Cu toate acestea, administrarea concomitenta de doze mici de acid acetilsalicilic cu etoricoxib poate duce la cresterea frecventei ulceratiilor gastrointestinale sau a altor complicatii, comparativ cu administrarea de etoricoxib in monoterapie. Nu este recomandata administrarea concomitenta a etoricoxibului cu doze de acid acetilsalicilic mai mari decat cele utilizate in profilaxia cardiovasculara sau cu alte AINS (vezi pct. 5.1 si 4.4).

Ciclosporina si tacrolimus: Cu toate ca aceasta interactiune nu a fost studiata pentru etoricoxib, administrarea concomitenta de ciclosporina sau de tacrolimus cu orice AINS poate amplifica efectul nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Functia renala trebuie monitorizata atunci cand etoricoxibul se administreaza concomitent cu oricare dintre aceste medicamente.

Interactiuni farmacocinetice

Efectul etoricoxibului asupra farmacocineticii altor medicamente

Litiu: AINS reduc excretia renala de litiu, crescand astfel litemia. Daca este necesar, se recomanda monitorizarea atenta a litemiei si ajustarea dozei de litiu pe durata tratamentului concomitent si la intreruperea administrarii de AINS.

Metotrexat: Doua studii au investigat efectele administrarii dozelor de etoricoxib 60 mg, 90 mg sau 120 mg o data pe zi, timp de sapte zile, la pacienti tratati o data pe saptamana cu metotrexat, in doze cuprinse intre 7,5 mg si 20 mg, pentru poliartrita reumatoida. Administrarea de etoricoxib in doze de 60 mg si 90 mg nu a prezentat niciun efect asupra concentratiilor plasmatice sau clearance-ului renal ale metotrexatului. Intr-unul dintre studii, administrarea dozei de etoricoxib 120 mg nu a prezentat efect, dar in celalalt studiu, utilizarea dozei de etoricoxib 120 mg a dus la cresterea concentratiilor plasmatice ale metotrexatului cu 28% si la reducerea clearance-ului renal al metotrexatului cu 13%. Atunci cand etoricoxibul se administreaza concomitent cu metotrexat, se recomanda monitorizarea corespunzatoare a toxicitatii legate de administrarea metotrexatului.

Contraceptive orale: Administrarea concomitenta de etoricoxib 60 mg cu un contraceptiv oral care contine 35 micrograme etinilestradiol (EE) si 0,5 pana la 1 mg noretindrona timp de 21 zile a dus la cresterea, la starea de echilibru, a ASC0-24 ore a EE cu 37%. Administrarea concomitenta a dozei de etoricoxib 120 mg cu acelasi contraceptiv oral, fie in acelasi timp, fie la interval de 12 ore unul fata de celalalt, a dus la cresterea la starea de echilibru a ASC0-24ore a EE cu 50-60%. Aceasta crestere a concentratiilor EE trebuie luata in considerare atunci cand se alege un contraceptiv oral in cazul administrarii concomitente cu etoricoxib. O crestere a expunerii la EE poate determina cresterea frecventei reactiilor adverse asociate cu contraceptive orale (de exemplu evenimente trombo-embolice venoase la femei cu risc).

Terapie de substitutie hormonala (TSH): Administrarea concomitenta a dozei de etoricoxib 120 mg cu terapia de substitutie hormonala care contine estrogeni conjugati (0,625 mg estrogeni conjugati), timp de 28 zile, a dus la cresterea, la starea de echilibru, a ASC0-24 ore medie de estrona neconjugata (41%), estrogeni equini conjugati (76%) si 17-β-estradiol (22%). Nu s-a studiat efectul dozelor de etoricoxib recomandate pentru tratament cronic (30 mg, 60 mg si 90 mg). Efectele administrarii concomitente a dozei de etoricoxib 120 mg asupra expunerii (ASC0-24 ore) la aceste componente estrogenice ale estrogenilor conjugati au fost mai mici decat jumatatea celor observate atunci cand estrogenii conjugati au fost administrati in monoterapie si doza a fost crescuta de la 0,625 mg la 1,25 mg. Semnificatia clinica a acestor cresteri nu este cunoscuta si nu au fost studiate efectele administrarii concomitente a etoricoxibului cu doze mai mari de estrogeni conjugati.. Aceste cresteri ale concentratiilor estrogenice trebuie luate in considerare atunci cand se alege terapia hormonala post- menopauzala in cazul administrarii concomitente cu etoricoxib, deoarece cresterea expunerii la estrogen poate determina cresterea riscului reactiilor adverse asociate cu terapia de substitutie hormonala.

Prednison/prednisolon: Ȋn studiile privind interactiunile medicamentoase, etoricoxibul nu a prezentat efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii prednisonului/prednisolonului.

Digoxina: Doza de etoricoxib 120 mg administrata o data pe zi, timp de 10 zile, la voluntari sanatosi, nu a modificat ASC0-24 ore plasmatica la starea de echilibru sau eliminarea renala a digoxinei. S-a constatat cresterea Cmax a digoxinei (cu aproximativ 33%). In general, la majoritatea pacientilor, aceasta crestere nu este importanta. Cu toate acestea, pacientii cu risc crescut de toxicitate indusa de digoxina trebuie monitorizati din acest punct de vedere, atunci cand se administreaza concomitent etoricoxib si digoxina.

Efectele etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de sulfotransferaze

Etoricoxibul este un inhibitor al activitatii sulfotransferazelor umane, in mod special al SULT1E1 si s- a demonstrat ca duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale etinilestradiolului. Intrucat cunostintele referitoare la efectele numeroaselor sulfotransferaze sunt in prezent limitate, iar consecintele clinice pentru numeroase medicamente sunt inca in studiu, se recomanda prudenta atunci cand etoricoxibul se administreaza concomitent cu alte medicamente metabolizate in principal de sulfotransferazele umane (de exemplu, salbutamol administrat oral si minoxidil).

Efectul etoricoxibului asupra medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP

Pe baza studiilor in vitro, nu este de asteptat ca etoricoxib sa inhibe izoenzimele citocromului P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. In cadrul unui studiu la care au participat subiecti sanatosi, administrarea zilnica a dozei de etoricoxib 120 mg nu a influentat activitatea CYP3A4 la nivel hepatic, asa cum a fost confirmat de testul respirator cu eritromicina.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii etoricoxibului

Calea principala de metabolizare a etoricoxibului este dependenta de izoenzimele CYP. CYP3A4 pare sa contribuie la metabolizarea etoricoxibului in vivo. Studiile in vitro au aratat ca CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 si CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea metabolica principala, insa rolul lor cantitativ nu a fost studiat in vivo.

Ketoconazol: Ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, administrat in doza de 400 mg o data pe zi, timp de 11 zile, la voluntari sanatosi, nu a prezentat niciun efect clinic important asupra farmacocineticii etoricoxibului administrat in doza unica de 60 mg (crestere cu 43% a ASC).

Voriconazol si miconazol: Administrarea concomitenta de etoricoxib fie cu voriconazol administrat pe cale orala, fie cu miconazol gel oral administrat local, ambii inhibitori puternici ai CYP3A4, a provocat o usoara crestere a expunerii la etoricoxib, dar aceasta nu este considerata a fi semnificativa din punct de vedere clinic, pe baza datelor publicate.

Rifampicina: Administrarea concomitenta de etoricoxib cu rifampicina, un inductor puternic al enzimelor CYP, a dus la scaderea cu 65% a concentratiilor plasmatice de etoricoxib. Aceasta interactiune poate duce la recurenta simptomelor atunci cand etoricoxibul se administreaza concomitent cu rifampicina. Cu toate ca aceasta informatie ar putea sugera cresterea dozei, utilizarea unor doze de etoricoxib mai mari decat cele stabilite pentru fiecare indicatie nu a fost studiata in cazul administrarii concomitente cu rifampicina si, de aceea, nu este recomandata (vezi pct. 4.2).

Antiacide: Antiacidele nu influenteaza farmacocinetica etoricoxibului in mod relevant clinic.

Sarcina
Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu etoricoxib in timpul sarcinii. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om in ceea ce priveste sarcina nu este cunoscut. Etoricoxibul, similar altor medicamente care inhiba sinteza prostaglandinelor, poate determina atonie uterina si inchidere prematura a canalului arterial in timpul ultimului trimestru de sarcina. Etoricoxibul este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Daca o femeie ramane gravida in timpul tratamentului cu etoricoxib, tratamentul trebuie intrerupt.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca etoricoxibul se excreta in laptele uman. Etoricoxibul este excretat in laptele femelelor de sobolan. Femeile tratate cu etoricoxib nu trebuie sa alapteze (vezi pct. 4.3 si 5.3).

Fertilitatea

Administrarea etoricoxibului, similar oricaror medicamente cunoscute ca fiind inhibitori de COX-2, nu este recomandata la femeile care incearca sa ramana gravide.

Condus auto
Pacientii care prezinta ameteli, vertij sau somnolenta in timpul tratamentului cu etoricoxib nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

In studiile clinice, siguranta etoricoxibului a fost evaluata la 9295 subiecti, incluzand 6757 pacienti cu artroza, PR (poliartrita reumatoida), dureri lombare cronice sau spondilita anchilozanta (aproximativ 600 pacienti cu artroza sau PR au fost tratati timp de un an sau mai mult).

In studiile clinice, profilul reactiilor adverse a fost similar la pacientii cu artroza sau PR tratati cu etoricoxib timp de un an sau mai mult.

Intr-un studiu clinic efectuat pentru indicatia de artrita gutoasa acuta, pacientii au fost tratati cu etoricoxib 120 mg o data pe zi, timp de opt zile. In acest studiu, profilul reactiilor adverse a fost, in general, similar celui raportat in studiile combinate pentru artroza, PR si dureri lombare cronice.

In cadrul unui program de urmarire a profilului de siguranta cardiovasculara, cu date colectate din trei studii clinice controlate cu comparator activ, 17412 pacienti cu artroza sau PR au fost tratati cu etoricoxib (60 mg sau 90 mg) pe o durata medie de aproximativ 18 luni. Datele privind siguranta si detaliile acestui program sunt prezentate la pct. 5.1.

In studiile clinice efectuate la 614 pacienti tratati cu etoricoxib (90 mg sau 120 mg) pentru durerile acute aparute dupa interventii chirurgicale dentare, profilul reactiilor adverse aparute a fost, in general, similar celor raportate in studiile clinice combinate efectuate pentru artroza, PR si durerile lombare cronice.

Lista in format tabelar a reactiilor adverse

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in studiile clinice cu o incidenta mai mare comparativ cu placebo, la pacienti cu artroza, PR, dureri lombare cronice sau spondilita anchilozanta, tratati cu doze de etoricoxib de 30 mg, 60 mg sau 90 mg pana la doza recomandata, timp de pana la 12 saptamani; in studiile Programului MEDAL, timp de pana la 3½ ani; in studiile clinice de scurta durata, efectuate pentru durerea acuta, timp de pana la 7 zile; sau in experienta de dupa punerea pe piata (vezi tabelul 1):

Tabelul 1:

* Categorie de frecventa: definita pentru fiecare termen specific reactiilor adverse prin

incidenta raportata in baza de date a studiilor clinice: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente ( 1/1000 si mai putin de 1/100), rare ( 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000).

Aceasta reactie adversa a fost identificata in cadrul actiunii de urmarire dupa punerea pe piata. Frecventa raportata a fost estimata pe baza celei mai mari frecvente observate in datele extrase din studiile clinice, in functie de indicatie si de doza aprobata.

Categoria de frecventa Rare a fost definita conform Rezumatului Caracteristicilor Produsului (RCP) (rev. 2, Sept 2009) pe baza unei limite superioare estimate a intervalului de incredere 95% pentru 0 evenimente atribuite numarului de subiecti tratati cu etoricoxib, din analiza datelor extrase din studiul clinic de faza III, in functie de doza si indicatie (n=15470).

β Hipersensibilitatea include termenii alergie, alergie indusa de administrarea medicamentului, hipersensibilitate la medicament, hipersensibilitate, alte tipuri de hipersensibilitate nespecificate anterior, reactie de hipersensibilitate si alergie nespecifica.

§Pe baza analizelor studiilor clinice de lunga durata, controlate fata de placebo si cu comparator activ, inhibitorii selectivi de COX-2 au fost asociati cu un risc crescut de evenimente trombotice arteriale grave, inclusiv infarct miocardic si accident vascular cerebral. Cresterea riscului total pentru astfel de evenimente este putin probabil sa depaseasca 1% per an (mai putin frecvente), pe baza datelor existente.

Urmatoarele reactii adverse grave au fost raportate in legatura cu administrarea de AINS si nu pot fi excluse pentru etoricoxib: nefrotoxicitate, inclusiv nefrita interstitiala si sindrom nefrotic.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania: Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
In studiile clinice, administrarea de doze unice de etoricoxib de pana la 500 mg si de doze repetate de pana la 150 mg pe zi, timp de 21 zile, nu a determinat efecte toxice semnificative. Au fost raportate cazuri de supradozaj acut cu etoricoxib, cu toate ca in majoritatea cazurilor nu au fost raportate reactii adverse. Cel mai frecvent observate reactii adverse au fost concordante cu profilul de siguranta pentru etoricoxib (de exemplu evenimente gastrointestinale, evenimente cardio-renale).

In caz de supradozaj se vor aplica masuri obisnuite de sustinere, de exemplu, indepartarea continutului neabsorbit din tractul gastrointestinal, instituirea monitorizarii clinice si, daca este necesar, tratament de sustinere a functiilor vitale.

Etoricoxibul nu se elimina prin hemodializa; nu se cunoaste daca etoricoxibul se elimina prin dializa peritoneala.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiinflamatoare si antireumatice nesteroidiene, coxibi, codul ATC: M01AH05.

Mecanism de actiune

La dozele terapeutice folosite in practica clinica, etoricoxibul este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei 2 (COX-2), administrat pe cale orala.

Pe parcursul studiilor de farmacologie clinica, la doze de pana la 150 mg administrate zilnic, etoricoxibul a determinat inhibare dependenta de doza a COX-2, fara inhibarea COX-1. Etoricoxibul nu a inhibat sinteza gastrica a prostaglandinelor si nu a avut efect asupra functiei plachetare.

Ciclooxigenaza este responsabila de producerea de prostaglandine. Au fost identificate doua izoforme, COX-1 si COX-2. COX-2 este izoforma enzimei despre care s-a demonstrat ca este indusa de stimuli proinflamatori si este considerata ca fiind, in primul rand, responsabila de sinteza de mediatori prostanoizi ai durerii, inflamatiei si febrei. De asemenea, COX-2 este implicata in ovulatie, implantare si inchidere a canalului arterial, in reglarea functiei renale si a functiilor sistemului nervos central (inducerea febrei, perceptia durerii si functia cognitiva). De asemenea, aceasta ar putea avea un rol in vindecarea ulcerului. COX-2 a fost identificata in tesutul care inconjura ulcerele gastrice la om, dar nu a fost stabilita relevanta in ceea ce priveste vindecarea acestora.

Eficacitate clinica si siguranta

Eficacitate

La pacientii cu artroza (A), administrarea dozei de etoricoxib 60 mg o data pe zi a dus la ameliorarea semnificativa a durerii si a evaluarii de catre pacient a evolutiei bolii. Aceste efecte favorabile au fost observate deja din a doua zi de tratament si s-au mentinut o perioada de pana la 52 saptamani. Studiile efectuate cu doza de etoricoxib 30 mg administrata o data pe zi au demonstrat eficacitate superioara comparativ cu placebo, pe durata a 12 saptamani de tratament (utilizand evaluari similare cu cele ale studiilor de mai sus). Intr-un studiu cu doze variabile, administrarea dozei de etoricoxib 60 mg, comparativ cu doza de 30 mg, a demonstrat o imbunatatire semnificativ mai mare a tuturor celor 3 criterii de evaluare finale principale, pe durata a 6 saptamani de tratament. Doza de 30 mg nu a fost studiata in artroza mainilor.

La pacientii cu poliartrita reumatoida (PR), administrarea dozelor de etoricoxib de 60 mg si de 90 mg o data pe zi a dus la ameliorarea semnificativa a durerii, inflamatiei si mobilitatii. Ȋn studiile de evaluare a dozelor de 60 mg si de 90 mg, aceste efecte favorabile s-au mentinut pe durata de 12 saptamani de tratament. Intr-un studiu de evaluare a dozei de 60 mg, comparativ cu doza de 90 mg, etoricoxib 60 mg o data pe zi si 90 mg o data pe zi au fost ambele mai eficace decat placebo. Doza de 90 mg a fost superioara dozei de 60 mg ȋn evaluarea globala a durerii pentru pacient (scala 0-100 mm analogica vizuala), cu o ȋmbunatatire medie de -2,71 mm (II 95%: -4,98 mm, -0,45 mm).

La pacientii care prezentau pusee acute de artrita gutoasa, administrarea dozei de etoricoxib 120 mg o data pe zi, timp de opt zile, a dus la ameliorarea durerilor articulare cu intensitate moderata pana la extrema si a inflamatiei la un nivel comparabil cu administrarea de indometacin 50 mg de trei ori pe zi. Ameliorarea durerii a fost observata la doar patru ore de la inceperea tratamentului.

La pacientii cu spondilita anchilozanta, administrarea dozei de etoricoxib 90 mg o data pe zi a determinat ameliorari semnificative ale durerii, inflamatiei, rigiditatii si functionalitatii la nivelul coloanei vertebrale. Beneficiul clinic al administrarii de etoricoxib a fost observat inca din a doua zi de tratament si s-a mentinut pe intreaga perioada de tratament de 52 saptamani.

Intr-un al doilea studiu de evaluare a dozei de 60 mg, comparativ cu doza de 90 mg, dozele de etoricoxib 60 mg pe zi si 90 mg pe zi au demonstrat o eficacitate similara comparativ cu doza de naproxen 1000 mg pe zi. In cazul raspunsului inadecvat la doza de 60 mg pe zi, administrata timp de 6 saptamani, cresterea dozei la 90 mg pe zi, a ȋmbunatatit scorul intensitatii durerii spinale (0-100 mm scala vizuala analoga), comparativ cu continuarea cu tratamentului cu doza de 60 mg pe zi, cu o ameliorare medie de -2,70 mm (II 95%: -4,88 mm, -0,52 mm).

Intr-un studiu clinic care a evaluat durerile dentare aparute dupa interventii chirurgicale, doza de etoricoxib 90 mg a fost administrata o data pe zi, timp de pana la 3 zile. Intr-un subgrup al pacientilor cu durere initiala moderata, doza de etoricoxib 90 mg a demonstrat un efect analgezic similar cu cel al dozei de ibuprofen 600 mg (16,11 comparativ 16,39; P=0,722) si superior celui observat in cazul administrarii asocierii paracetamol/codeina 600 mg/60 mg (11,00; P mai putin de 0,001) si placebo (6,84; P mai putin de 0,001) masurat prin ameliorarea totala a durerii pe durata primelor 6 ore (TOPAR6). Procentul pacientilor care au raportat utilizarea medicatiei de urgenta in primele 24 ore de tratament a fost de 40,8% in grupul de tratament cu doza de etoricoxib 90 mg, de 25,5% in grupul de tratament cu doza de ibuprofen 600 mg cu administrare la interval de 6 ore si de 46,7% in grupul de tratament cu asocierea paracetamol/codeina 600 mg/60 mg, cu administrare la interval de 6 ore, comparativ cu 76,2% in grupul la care s-a administrat placebo. In acest studiu, timpul median de debut al actiunii (perceput ca ameliorare a durerii) pentru etoricoxib 90 mg a fost de 28 minute de la administrarea dozei.

Siguranta

Programul MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term)

Programul MEDAL a fost un program cu protocol prospectiv, de urmarire a profilului de siguranta cardiovasculara (CV), cu date colectate din trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu comparator activ, studiile clinice MEDAL, EDGE II si EDGE.

Studiul clinic MEDAL a fost un studiu cu criteriul final de evaluare bazat pe evenimentele CV, efectuat la 17804 pacienti cu artroza si 5700 pacienti cu PR tratati cu etoricoxib 60 mg (artroza) sau 90 mg (artroza si PR) sau cu diclofenac 150 mg zilnic, pe o perioada medie de 20,3 luni (maximum 42,3 luni, mediana 21,3 luni). In acest studiu clinic au fost inregistrate doar reactiile adverse grave si intreruperile tratamentului determinate de orice reactie adversa.

Studiile clinice EDGE si EDGE II au comparat tolerabilitatea gastrointestinala a etoricoxibului cu cea a diclofenacului. Studiul clinic EDGE a inclus 7111 pacienti cu artroza, tratati cu o doza de 90 mg etoricoxib zilnic (de 1,5 ori doza recomandata pentru artroza) sau cu diclofenac 150 mg zilnic pe o perioada medie de 9,1 luni (maximum 16,6 luni, mediana 11,4 luni). Studiul clinic EDGE II a inclus 4086 pacienti cu PR, tratati cu o doza de 90 mg etoricoxib zilnic sau cu diclofenac 150 mg zilnic pe o perioada medie de 19,2 luni (maximum 33,1 luni, mediana 24 luni).

In Programul MEDAL de colectare a datelor au fost tratati 34701 pacienti cu artroza sau PR pe o durata medie de 17,9 luni (maximum 42,3 luni, mediana 16,3 luni), aproximativ 12800 pacienti urmand tratament mai mult de 24 luni. Pacientii inrolati in program au avut la momentul includerii o gama larga de factori de risc cardiovasculari si gastro-intestinali. Au fost exclusi pacientii cu un istoric recent de infarct miocardic, grefare bypass de artera coronariana sau interventie coronariana percutanata in timpul celor 6 luni precedand includerea in studiu. In studii a fost permisa utilizarea medicamentelor gastro-protectoare si a dozelor mici de acid acetilsalicilic.

Siguranta generala:

Nu a fost observata nicio diferenta semnificativa intre etoricoxib si diclofenac in ceea ce priveste frecventa evenimentelor cardiovasculare de tip trombotic. Evenimentele adverse cardio-renale au fost observate mai frecvent in cazul administrarii de etoricoxib, comparativ cu utilizarea de diclofenac, iar acest efect a fost dependent de doza (vezi mai jos rezultatele specifice). Evenimentele adverse gastro- intestinale si hepatice au fost observate semnificativ mai frecvent in cazul administrarii de diclofenac, comparativ cu utilizarea de etoricoxib. Incidenta reactiilor adverse in EDGE si EDGE II si a reactiilor adverse considerate grave sau avand ca rezultat intreruperea tratamentului in studiul clinic MEDAL a fost mai mare in cazul administrarii de etoricoxib, comparativ cu utilizarea de diclofenac.

Rezultate privind siguranta la nivel cardiovascular:

Frecventa evenimentelor adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate (constand in evenimente cardiace, cerebrovasculare si vasculare periferice) a fost comparabila intre etoricoxib si diclofenac, iar datele sunt sumarizate in tabelul de mai jos. In toate subgrupurile analizate, incluzand toate categoriile de pacienti din intervalul de risc cardiovascular initial, nu a fost observata nicio diferenta semnificativa statistic intre etoricoxib si diclofenac in ceea ce priveste frecventa evenimentelor de tip trombotic. Analizate separat, riscurile relative pentru evenimentele adverse cardiovasculare de tip trombotic grave confirmate au fost similare in cazul administrarii dozelor de etoricoxib 60 mg sau 90 mg, comparativ cu utilizarea de diclofenac 150 mg.

Mortalitatea CV, ca si mortalitatea generala, a fost similara intre grupurile de tratament cu etoricoxib si diclofenac.

Evenimente cardio-renale

Aproximativ 50% dintre pacientii inrolati in studiul clinic MEDAL au avut antecedente de hipertensiune arteriala la includerea in studiu. In studiul clinic, incidenta intreruperilor de tratament induse de reactiile adverse legate de hipertensiunea arteriala a fost mai mare, in mod semnificativ din punct de vedere statistic, in cazul administrarii de etoricoxib comparativ cu utilizarea de diclofenac. Frecventa reactiilor adverse de tip insuficienta cardiaca congestiva (intreruperi ale tratamentului si evenimente grave) a fost similara pentru doza de etoricoxib 60 mg si doza de diclofenac 150 mg, dar a fost mai mare pentru doza de etoricoxib 90 mg decat pentru doza de diclofenac 150 mg (semnificativ statistic pentru doza de etoricoxib 90 mg, comparativ cu doza de diclofenac 150 mg in grupul de cohorta cu artoza in cadrul studiului clinic MEDAL). Incidenta evenimentelor adverse de tip insuficienta cardiaca congestiva confirmata (evenimente care au fost grave si au determinat spitalizare sau o vizita la un serviciu de urgente medicale) a fost nesemnificativ mai mare in cazul administrarii de etoricoxib, comparativ cu utilizarea dozei de diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doza. Incidenta intreruperilor tratamentului determinate de evenimentele adverse legate de aparitia edemelor a fost mai mare in cazul administrarii de etoricoxib, comparativ cu utilizarea dozei de diclofenac 150 mg, iar acest efect a fost dependent de doza (semnificativ statistic pentru doza de etoricoxib 90 mg, dar nu si pentru doza de etoricoxib 60 mg).

Rezultatele la nivel cardio-renal pentru EDGE si EDGE II au fost concordante cu cele descrise pentru studiul clinic MEDAL.

In cadrul studiilor clinice individuale ale Programului MEDAL, in cazul administrarii de etoricoxib (60 mg sau 90 mg), incidenta absoluta a intreruperilor tratamentului in oricare grup de tratament a fost de pana la 2,6% pentru hipertensiune arteriala, de pana la 1,9% pentru edeme si de pana la 1,1% pentru insuficienta cardiaca congestiva, cu incidente mai mari ale intreruperilor tratamentului observate in cazul administrarii dozei de etoricoxib 90 mg comparativ cu doza de etoricoxib 60 mg.

Rezultatele Programului MEDAL privind tolerabilitatea gastrointestinala:

O incidenta semnificativ mai mica a intreruperilor tratamentului din cauza oricarui eveniment advers GI cu manifestare clinica (de exemplu dispepsie, durere abdominala, ulcer) a fost observata in grupul de tratament cu etoricoxib, comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac, in cadrul fiecaruia dintre cele trei studii clinice componente ale Programului MEDAL. Incidentele intreruperilor tratamentului din cauza evenimentelor adverse cu manifestare clinica GI per o suta ani-pacient, pe intreaga perioada a studiului clinic, au fost urmatoarele: 3,23 pentru etoricoxib si 4,96 pentru diclofenac in studiul clinic MEDAL; 9,12 pentru etoricoxib si 12,28 pentru diclofenac in studiul clinic EDGE; si 3,71 pentru etoricoxib si 4,81 pentru diclofenac in studiul clinic EDGE II.

Rezultatele Programului MEDAL privind siguranta gastrointestinala:

Evenimentele totale la nivelul tractului GI superior au fost definite ca perforatii, ulceratii si hemoragii. Subgrupul evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior, considerate complicate, a inclus perforatii, obstructii si hemoragii complicate; subgrupul evenimentelor la nivelul tractului GI superior considerate necomplicate a inclus hemoragii necomplicate si ulceratii necomplicate. O incidenta semnificativ mai mica a evenimentelor totale la nivelul tractului GI superior a fost observata in grupul de tratament cu etoricoxib, comparativ cu grupul de tratament cu diclofenac. Nu a fost observata nicio diferenta semnificativa intre etoricoxib si diclofenac in ceea ce priveste incidenta evenimentelor complicate. Nu a fost observata nicio diferenta semnificativa intre etoricoxib si diclofenac pentru subgrupul evenimentelor hemoragice la nivelul tractului GI superior (combinat, complicate si necomplicate). Beneficiul la nivelul tractului GI superior pentru etoricoxib, comparativ cu diclofenac nu a fost semnificativ statistic la pacientii care utilizau concomitent acid acetilsalicilic in doza mica (aproximativ 33% dintre pacienti).

Incidentele la o suta ani-pacient pentru evenimentele clinice la nivelul tractului GI superior confirmate, complicate si necomplicate (perforatii, ulceratii si hemoragii) au fost de 0,67 (II 95% 0,57, 0,77) pentru etoricoxib si de 0,97 (II 95% 0,85, 1,10) pentru diclofenac, cu un risc relativ de 0,69 (II 95% 0,57, 0,83).

A fost evaluata incidenta pentru evenimentele la nivelul tractului GI superior confirmate la pacienti varstnici, iar cea mai mare reducere a fost observata la pacientii cu varsta 75 ani (1,35 [II 95% 0,94, 1,87] comparativ cu 2,78 [II 95% 2,14, 3,56] evenimente per o suta ani-pacient pentru etoricoxib si, respectiv, diclofenac).

Incidentele evenimentelor clinice la nivelul tractului GI inferior confirmate (perforatie la nivelul intestinului subtire sau gros, obstructie sau hemoragie) nu au fost semnificativ diferite intre etoricoxib si diclofenac.

Rezultate Programului MEDAL privind siguranta la nivel hepatic:

Comparativ cu diclofenacul, etoricoxibul s-a asociat cu o incidenta mai mica, semnificativa din punct de vedere statistic, a intreruperilor tratamentului din cauza reactiilor adverse la nivel hepatic. In Programul MEDAL de colectare a datelor, 0,3% dintre pacientii tratati cu etoricoxib si 2,7% dintre pacientii tratati cu diclofenac au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse la nivel hepatic. Incidenta per o suta ani-pacient a fost de 0,22 pentru etoricoxib si de 1,84 pentru diclofenac (valoarea p a fost mai mic de 0,001 pentru etoricoxib, comparativ cu diclofenac). Cu toate acestea, cele mai multe reactii adverse hepatice din cadrul Programului MEDAL nu au fost grave.

Date suplimentare de siguranta privind evenimentele cardiovasculare de tip trombotic

In studii clinice, excluzand studiile clinice ale Programului MEDAL, aproximativ 3100 pacienti au fost tratati cu etoricoxib 60 mg zilnic, timp de 12 saptamani sau mai mult. Nu s-a observat nicio diferenta sesizabila in ceea ce priveste incidenta evenimentelor grave cardiovasculare de tip trombotic confirmate intre pacientii la care s-a administrat etoricoxib 60 mg, placebo, sau AINS, exclusiv naproxen. Cu toate acestea, incidenta acestor evenimente a fost mai mare la pacientii tratati cu etoricoxib, comparativ cu cei tratati cu naproxen 500 mg de doua ori pe zi. Diferenta de activitate antiplachetara intre unii AINS inhibitori de COX-1 si inhibitorii selectivi de COX-2 poate fi semnificativa clinic la pacientii cu risc de evenimente tromboembolice. Inhibitorii selectivi de COX-2 reduc formarea sistemica de prostaciclina (ca urmare, posibil si cea endoteliala) fara a influenta tromboxanul plachetar. Nu a fost stabilita relevanta clinica a acestor observatii.

Date suplimentare privind siguranta la nivel gastrointestinal

In doua studii de evaluare endoscopica, in regim dublu-orb, cu durata de 12 saptamani, incidenta cumulata a ulceratiilor gastroduodenale a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu etoricoxib 120 mg o data pe zi decat la pacientii tratati fie cu naproxen 500 mg de doua ori pe zi, fie cu ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi. In comparatie cu placebo, etoricoxib a prezentat o incidenta mai mare a ulceratiilor.

Studiu clinic la varstnici asupra functiei renale

Un studiu randomizat, in regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, a urmarit efectele unui tratament cu etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg de doua ori pe zi), naproxen (500 mg de doua ori pe zi) si administrarea de placebo, cu durata de 15 zile, in ceea ce priveste excretia urinara de sodiu, tensiunea arteriala si alti parametri ai functiei renale, la subiecti cu varsta cuprinsa intre 60 si 85 ani, care urmau o dieta cu 200 mEq sodiu pe zi. Etoricoxib, celecoxib si naproxen au avut efecte similare in ceea ce priveste excretia urinara de sodiu pe durata celor 2 saptamani de tratament. Toti comparatorii activi au aratat o crestere relativa fata de placebo in ceea ce priveste tensiunea arteriala sistolica; cu toate acestea, comparativ cu celecoxib si naproxen, etoricoxibul a fost asociat cu o crestere semnificativa statistic a acesteia in ziua a 14-a (modificarea medie fata de valorile initiale ale tensiunii arteriale sistolice: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrare orala, etoricoxibul este bine absorbit. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 100%. Dupa administrarea unei doze de 120 mg o data pe zi, la starea de echilibru, concentratia plasmatica maxima (media geometrica a Cmax = 3,6 μg/ml) a fost obtinuta dupa aproximativ 1 ora (Tmax), dupa administrarea la adulti, in conditii de repaus alimentar. Media geometrica a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC0-24 ore) a fost de 37,8 μgore/ml. Farmacocinetica etoricoxibului este liniara pentru intregul interval al dozelor clinice.

Administrarea impreuna cu alimente (o masa cu continut lipidic bogat) a unei doze de 120 mg nu a avut efect asupra proportiei absorbtiei etoricoxibului. Viteza absorbtiei a fost modificata, ducand la scaderea cu 36% a Cmax si la cresterea cu 2 ore a Tmax. Aceste date nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. In studiile clinice, etoricoxibul a fost administrat indiferent de momentul alimentatiei.

Distributie

La om, etoricoxibul la concentratii plasmatice cuprinse intre 0,05 si 5 μg/ml, se leaga in proportie de aproximativ 92% de proteinele plasmatice. La starea de echilibru, volumul aparent de distributie la om (Vdse) a fost de aproximativ 1,20 l.

La sobolan si iepure, etoricoxibul traverseaza bariera feto-placentara, iar la sobolan traverseaza si bariera hematoencefalica.

Metabolizare

Etoricoxibul se metabolizeaza in proportie mare, mai mic de 1% dintr-o doza regasindu-se in urina sub forma netransformata. Calea metabolica principala pentru formarea 6-hidroximetil derivatului este catalizata de enzimele CYP. In conditii in vivo, CYP3A4 pare sa contribuie la metabolizarea etoricoxibului. Studiile in vitro au aratat faptul ca CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 si CYP2C19 pot, de asemenea, cataliza calea metabolica principala, insa rolul lor cantitativ nu a fost studiat in vivo.

La om au fost identificati cinci metaboliti. Metabolitul principal este acidul 6-carboxilic derivat al etoricoxibului, format prin oxidarea ulterioara a derivatului 6-hidroximetilic. Acesti metaboliti principali fie nu prezinta activitate cuantificabila, fie sunt inhibitori slabi de COX-2. Niciunul dintre acesti metaboliti nu inhiba COX-1.

Eliminare

Consecutiv administrarii intravenoase la subiecti sanatosi a unei doze unice de etoricoxib de 25 mg marcata radioactiv, 70% din radioactivitate a fost regasita in urina si 20% in materiile fecale, preponderent sub forma de metaboliti. Mai putin de 2% a fost regasita sub forma de medicament nemodificat.

Eliminarea etoricoxibului se face aproape exclusiv prin metabolizare, urmata de excretie renala. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru ale etoricoxibului sunt atinse in sapte zile de administrare o data pe zi a dozei 120 mg, cu o rata de acumulare de aproximativ 2, corespunzator unui timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 22 ore. Clearance-ul plasmatic dupa o doza de 25 mg administrata intravenos este de aproximativ 50 ml/min.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici: Farmacocinetica la varstnici (65 ani sau peste) este similara celei de la tineri.

Sex: Farmacocinetica etoricoxibului este similara la femei si barbati.

Insuficienta hepatica: Pacientii cu insuficienta hepatica usoara (scor 5-6 conform clasificarii Child- Pugh), carora li s-a administrat etoricoxib 60 mg o data pe zi, au prezentat o ASC medie cu aproximativ 16% mai mare in comparatie cu subiectii sanatosi la care s-a administrat aceeasi schema terapeutica. Pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor 7-9 conform clasificarii Child-Pugh), carora li s-a administrat etoricoxib 60 mg la interval de 2 zile, au prezentat o ASC medie similara cu subiectii sanatosi la care s-a administrat etoricoxib 60 mg o data pe zi; administrarea etoricoxibului 30 mg o data pe zi nu a fost studiata la acest grup de pacienti. Nu sunt disponibile date clinice sau farmacocinetice referitoare la pacienti cu insuficienta hepatica severa (scor 10 conform clasificarii Child-Pugh) (vezi pct. 4.2 si 4.3).

Insuficienta renala: Farmacocinetica unei doze unice de etoricoxib de 120 mg la pacienti cu insuficienta renala medie pana la severa si la pacienti cu boala renala in stadiul terminal care efectueaza sedinte de hemodializa nu a fost semnificativ diferita fata de cea observata la subiectii sana