Imbruvica 560, 30 comprimate filmate, Janssen

Indicatii
IMBRUVICA este indicat ca monoterapie in tratamentul pacientilor adulti cu limfom cu celule de manta (LCM) recidivant sau refractar.

IMBRUVICA este indicat ca monoterapie sau in asociere cu rituximab sau obinutuzumab sau venetoclax in tratamentul pacientilor adulti cu leucemie limfocitara cronica (LLC) netratati anterior (vezi pct. 5.1).

IMBRUVICA este indicat ca monoterapie sau in asociere cu bendamustina si rituximab (BR) in tratamentul pacientilor adulti cu LLC carora li s-a administrat cel putin o terapie anterioara.

IMBRUVICA este indicat ca monoterapie in tratamentul pacientilor adulti cu macroglobulinemie Waldenström (MW) carora li s-a administrat cel putin o terapie anterioara sau ca terapie de linia intai la pacientii care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie. IMBRUVICA in asociere cu rituximab este indicat in tratamentul pacientilor adulti cu MW.
Dozaj
Tratamentul cu acest medicament trebuie initiat si supravegheat de un medic cu experienta in utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze
LCM
Doza recomandata in tratamentul LCM este de 560 mg o data pe zi.

LLC si MW
Doza recomandata in tratamentul LLC sau MW, fie ca monoterapie, fie in asociere, este de 420 mg o data pe zi (pentru detalii despre schemele de asociere, vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu IMBRUVICA trebuie continuat pana la progresia bolii sau pana cand nu mai este tolerat de catre pacient. in tratamentul LLC, in asociere cu venetoclax, IMBRUVICA trebuie administrat in monoterapie timp de 3 cicluri (1 ciclu cuprinde 28 zile), urmat de 12 cicluri de IMBRUVICA plus venetoclax. Pentru informatii complete in ceea ce priveste dozele de venetoclax, consultati Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) al venetoclax.

in cazul utilizarii IMBRUVICA in asociere cu terapie anti-CD20, se recomanda ca IMBRUVICA sa fie administrat inainte de terapia anti-CD20 daca administrarea are loc in aceeasi zi.

Ajustarea dozei
Inhibitorii moderati si puternici ai CYP3A4 cresc expunerea la ibrutinib (vezi pct. 4.4 si 4.5).

in cazul utilizarii concomitente cu inhibitori moderati ai CYP3A4, doza de ibrutinib trebuie scazuta la 280 mg o data pe zi.

in cazul utilizarii concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, doza de ibrutinib trebuie scazuta la 140 mg o data pe zi sau tratamentul trebuie intrerupt timp de pana la 7 zile.

Terapia cu IMBRUVICA trebuie intrerupta in cazul aparitiei insuficientei cardiace nou instalate sau agravate de grad 2, aritmiilor cardiace de grad 3, in caz de toxicitati non-hematologice de grad ≥ 3, in caz de neutropenie de grad ≥ 3 insotita de infectie sau febra, sau hemotoxicitate de grad 4. Dupa ce simptomele induse de toxicitate s-au remis pana la gradul 1 sau valoarea initiala (de recuperare), se reia terapia cu IMBRUVICA la doza recomandata conform tabelelor de mai jos.

Modificarile de doza recomandate pentru evenimente adverse non-cardiace sunt descrise mai jos:

* La reinceperea tratamentului, se reia administrarea cu aceeasi doza sau cu o doza mai mica pe baza evaluarii raportului beneficiu-risc. Daca toxicitatea reapare, se reduce doza zilnica cu 140 mg.

Modificarile de doza recomandate pentru evenimente adverse de insuficienta cardiaca sau aritmii cardiace sunt descrise mai jos:

† Se evalueaza raportul beneficiu-risc inainte de reluarea tratamentului

Omiterea dozei
in cazul in care se omite administrarea dozei de IMBRUVICA la ora programata, aceasta se poate administra cat mai curand posibil in aceeasi zi, revenind la programul normal in ziua urmatoare. Pacientul nu trebuie sa administreze comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisa.

Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Nu este necesara ajustarea specifica a dozei la pacientii varstnici (cu varsta ≥ 65 ani).

Insuficienta renala
Nu au fost efectuate studii clinice specifice la pacientii cu insuficienta renala. Pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata au fost tratati in cadrul studiilor clinice cu IMBRUVICA. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata (clearance-ul creatininei peste 30 ml/min). Trebuie asigurata hidratarea, iar valoarea creatininei serice trebuie monitorizata periodic.
La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 30 ml/min) IMBRUVICA se va administra numai daca beneficiile depasesc riscurile, iar pacientii trebuie monitorizati indeaproape pentru semne de toxicitate. Nu sunt disponibile date la pacientii cu insuficienta renala severa sau la pacientii la care se efectueaza dializa (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica
Ibrutinib este metabolizat la nivel hepatic. intr-un studiu la pacienti cu insuficienta hepatica, datele au aratat o crestere a expunerii la ibrutinib (vezi pct. 5.2). Pentru pacientii cu insuficienta hepatica usoara (Child-Pugh clasa A), doza recomandata este de 280 mg zilnic. Pentru pacientii cu insuficienta hepatica moderata (Child-Pugh clasa B), doza recomandata este de 140 mg zilnic. Pacientii trebuie monitorizati pentru semne de toxicitate la terapia cu IMBRUVICA si trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei dupa caz. Nu se recomanda administrarea IMBRUVICA la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa Child-Pugh C).

Boala cardiaca severa
Pacientii cu boli cardiovasculare severe au fost exclusi din studiile clinice cu IMBRUVICA.

Copii si adolescenti
Nu se recomanda administrarea IMBRUVICA copiilor si adolescentilor cu varsta cuprinsa intre 0 si 18 ani intrucat eficacitatea nu a fost stabilita. Datele existente la momentul actual pentru pacientii cu limfom non-Hodgkin cu celule B mature sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2.

Mod de administrare
IMBRUVICA trebuie administrat pe cale orala, o data pe zi, cu un pahar cu apa, la aproximativ aceeasi ora in fiecare zi. Comprimatele trebuie inghitite intregi cu apa si nu trebuie sparte sau mestecate. IMBRUVICA nu trebuie administrat cu suc de grepfrut sau portocale de Sevilia (vezi pct. 4.5).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

La pacientii tratati cu IMBRUVICA este contraindicata utilizarea preparatelor pe baza de plante ce contin sunatoare.
Atentionari
Evenimente hemoragice

La pacientii tratati cu IMBRUVICA au fost raportate cazuri de evenimente de sangerare, insotite sau nu de trombocitopenie. Acestea includ evenimente de sangerare minore, cum ar fi contuzii, epistaxis si petesii; si evenimente de sangerare majore, unele letale, inclusiv sangerare gastro-intestinala, hemoragie intracraniana si hematurie.

Warfarina sau alti antagonisti ai vitaminei K nu trebuie administrati concomitent cu IMBRUVICA.

Utilizarea fie a agentilor anticoagulanti, fie a medicamentelor care inhiba functia trombocitara (agenti antitrombocitari) concomitent cu IMBRUVICA creste riscul de sangerare majora. Un risc mai mare de sangerare majora a fost observat la administrarea de medicamente anticoagulante comparativ cu agentii antitrombocitari. Trebuie evaluate riscurile si beneficiile administrarii concomitente a medicamentelor anticoagulante sau a tratamentului antitrombocitar cu IMBRUVICA. Se va monitoriza pentru semne si simptome de sangerare.

Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de peste si preparatele cu vitamina E.

Tratamentul cu IMBRUVICA ar trebui intrerupt timp de minimum 3 pana la 7 zile pre- si post- operator, in functie de tipul interventiei chirurgicale si riscul hemoragic.

Mecanismul evenimentelor asociate hemoragiei nu este pe deplin inteles. Nu s-au realizat studii la pacienti cu diateza hemoragica congenitala.

Leucostaza

La pacientii tratati cu IMBRUVICA au fost raportate cazuri de leucostaza. Numarul mare de limfocite circulante (mai mare 400000/mcl) poate conferi un risc crescut. Se va avea in vedere suspendarea temporara a tratamentului cu IMBRUVICA. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie. Se va administra tratament suportiv, inclusiv hidratare si/sau citoreductie, dupa caz.

Ruptura splenica

in urma intreruperii tratamentului cu IMBRUVICA au fost raportate cazuri de ruptura splenica. Status- ul bolii si dimensiunile splinei trebuie monitorizate cu atentie (de exemplu, prin examinari clinice, ultrasunete) atunci cand tratamentul cu IMBRUVICA este intrerupt sau oprit. Pacientii care prezinta durere in abdomenul superior stang sau durere iradiata la nivelul umarului trebuie evaluati si trebuie luat in considerare un diagnostic de ruptura de splenica.

Infectii

La pacientii tratati cu IMBRUVICA au fost observate infectii (inclusiv sepsis, sepsis neutropenic, infectii bacteriene, virale sau fungice). Unele dintre aceste infectii au fost asociate cu spitalizare si deces. Majoritatea pacientilor cu infectii letale prezentau si neutropenie. Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia febrei, neutropeniei si infectiilor, precum si in caz de valori anormale ale functiei hepatice, si trebuie instituita terapia antiinfectioasa adecvata, dupa caz. La pacientii care prezinta un risc crescut de infectii oportuniste trebuie luata in considerare profilaxia in concordanta cu standardul de ingrijire.

Au fost raportate cazuri de infectii fungice invazive, inclusiv cazuri de aspergiloza, criptococoza şi infectii cu Pneumocystis jiroveci, in urma utilizarii ibrutinib. Cazurile raportate de infectii fungice invazive au fost asociate cu evolutie letala.

Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP), inclusiv cazuri letale, in urma utilizarii ibrutinib in contextul unei terapii imunosupresoare anterioare sau concomitente.

Medicii trebuie sa aiba in vedere LMP ca parte a diagnosticului diferential la pacienti cu semne sau simptome neurologice, cognitive sau comportamentale nou instalate sau agravate. Daca se suspecteaza LMP trebuie efectuate evaluari diagnostice adecvate, iar tratamentul trebuie suspendat pana la excluderea LMP. Daca exista incertitudini, trebuie avute in vedere consultul neurologic si masuri adecvate pentru diagnosticul LMP, inclusiv explorare IRM, de preferinta cu substanta de contrast, analiza lichidului cefalorahidian (LCR) pentru depistarea ADN ul virusului JC si repetarea evaluarilor neurologice.

Evenimente hepatice

La pacientii tratati cu IMBRUVICA au aparut cazuri de hepatotoxicitate, reactivare a hepatitei B si cazuri de hepatita E, care pot fi cronice. Insuficienta hepatica, inclusiv evenimente letale, a aparut la pacientii tratati cu IMBRUVICA. Functia hepatica si statusul hepatitei virale trebuie evaluate inainte de initierea tratamentului cu IMBRUVICA. Pacientii trebuie monitorizati periodic pentru modificari ale parametrilor functiei hepatice in timpul tratamentului. Asa cum este indicat clinic, incarcatura virala si testele serologice pentru hepatita infectioasa trebuie efectuate conform ghidurilor medicale locale. Pentru pacientii diagnosticati cu evenimente hepatice, se va lua in considerare consultarea unui specialist in boli hepatice.

Citopenii

La pacientii tratati cu IMBRUVICA au fost raportate citopenii de grad de 3 sau 4 (neutropenie, trombocitopenie si anemie) aparute in urma tratamentului. Se va monitoriza lunar hemoleucograma completa.

Boala pulmonara interstitiala (BPI)

La pacientii tratati cu IMBRUVICA au fost raportate cazuri de BPI. Se recomanda monitorizarea pacientilor pentru simptome pulmonare sugestive de BPI. in prezenta simptomelor, se va intrerupe tratamentul cu IMBRUVICA si BPI se va trata corespunzator. Daca simptomele persista, se vor lua in considerare riscurile si beneficiile tratamentului cu IMBRUVICA si se vor respecta ghidurile de modificare a dozei.

Aritmii cardiace si insuficienta cardiaca

Cazuri grave si letale de aritmii cardiace si insuficienta cardiaca au survenit in cazul unor pacienti tratati cu IMBRUVICA. Pacientii cu varsta inaintata, cu status de performanta ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2 sau cu comorbiditati cardiace ar putea avea un risc mai mare de evenimente adverse printre care evenimente adverse cardiace letale. Au fost raportate fibrilatie atriala, flutter atrial, tahiartimie ventriculara si insuficienta cardiaca, indeosebi in cazul pacientilor cu infectii acute sau care asociau factori de risc ce includeau hipertensiune arteriala, diabet zaharat sau istoric anterior de aritmie cardiaca.

O evaluare clinica adecvata a istoricului de afectiuni cardiace si a functiei cardiace trebuie efectuata inainte de initierea tratamentului cu IMBRUVICA. Pacientii trebuie monitorizati atent pe perioada tratamentului pentru semne de deteriorare a functiei cardiace, care trebuie gestionate din punct de vedere clinic. Se va lua in considerare completarea investigatiilor (de exemplu, ECG, ecografie cardiaca), in functie de recomandari, la pacientii la care exista suspiciuni de afectiuni cardiovasculare.

in cazul pacientilor cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiace, evaluati cu atentie balanta riscuri/beneficii inainte de initierea tratamentului cu IMBRUVICA; pot fi luate in considerare alte optiuni terapeutice.

La pacientii care dezvolta semne si/sau simptome de tahiaritmie ventriculara, administrarea IMBRUVICA trebuie intrerupta temporar si trebuie efectuata o evaluare aprofundata a raportului beneficiu clinic/risc inainte de eventuala reinitiere a tratamentului.

La pacientii cu fibrilatie anterioara preexistenta ce necesita terapie anticoagulanta, trebuie luate in considerare optiuni terapeutice alternative la tratamentul cu IMBRUVICA. La pacientii care dezvolta fibrilatie atriala in timpul tratamentului cu IMBRUVICA trebuie efectuata o evaluare completa a riscului de evenimente tromboembolice. La pacientii cu risc crescut si in cazul in care alternativele la tratamentul cu IMBRUVICA nu sunt adecvate, trebuie avuta in vedere administrarea unui tratament anticoagulant strict controlat.

Pacientii trebuie monitorizati pentru a depista semnele si simptomele unei insuficiente cardiace in timpul tratamentului cu IMBRUVICA. in unele dintre aceste cazuri, insuficienta cardiaca a disparut sau s-a imbunatatit dupa intreruperea tratamentului sau reducerea dozei de IMBRUVICA.

Accidente vasculare cerebrale

Au fost raportate cazuri de accidente vasculare cerebrale, de accidente vasculare ischemice tranzitorii si de accidente vasculare cerebrale ischemice, inclusiv cazuri cu evolutie letala, la pacienti tratati cu IMBRUVICA, cu sau fara fibrilatie atriala si/sau hipertensiune arteriala concomitenta. Printre cazurile cu latenta raportate, de la initierea tratamentului cu IMBRUVICA si pana la debutul afectiunilor vasculare ischemice ale sistemului nervos central au trecut, in cele mai multe cazuri, de cateva luni (mai mult de 1 luna in 78 % din cazuri si mai mult de 6 luni in 44 % din cazuri) evidentiind necesitatea monitorizarii regulate a pacientilor (vezi pct. 4.4 Aritmie cardiaca si Hipertensiune arteriala si pct. 4.8).

Sindromul de liza tumorala

in urma terapiei cu IMBRUVICA a fost raportat sindromul de liza tumorala (SLT). Pacientii care prezinta volum tumoral crescut inainte de tratament prezinta riscul aparitiei sindromului de liza tumorala. Se recomanda monitorizarea cu atentie a pacientilor si adoptarea masurilor corespunzatoare.

Cancerul cutanat de tip non-melanom

in studiile agregate de faza 3, randomizate, comparative, cancerele cutanate de tip non-melanom au fost raportate mai frecvent la pacientii tratati cu IMBRUVICA decat la pacientii tratati cu comparatori. Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia cancerului cutanat de tip non-melanom.

Hipertensiune arteriala

Hipertensiunea arteriala a aparut la pacientii tratati cu IMBRUVICA (vezi pct 4.8). La pacientii carora li se administreaza IMBRUVICA se monitorizeaza periodic valorile tensiunii arteriale si se initiaza sau se ajusteaza corespunzator medicatia antihipertensiva pe toata durata tratamentului cu IMBRUVICA.

Limfohistiocitoza hemofagocitara (HLH Haemophagocytic lymphohistiocytosis)

Au fost raportate cazuri de HLH (inclusiv cazuri letale) la pacientii tratati cu IMBRUVICA. HLH este un sindrom care pune in pericol viata, cu activare imuna patologica, caracterizat prin semne si simptome clinice de inflamatie sistemica extrema. HLH se caracterizeaza prin febra, hepato- splenomegalie, hipertrigliceridemie, valori crescute ale feritinei serice si citopenie. Pacientii trebuie informati cu privire la simptomele HLH. Pacientii care prezinta manifestari precoce ale activarii imune patologice trebuie evaluati imediat si se va lua in considerare diagnosticul de HLH.

Interactiuni medicamentoase

Administrarea inhibitorilor putenici sau moderati ai CYP3A4 concomitent cu IMBRUVICA poate determina cresterea expunerii la ibrutinib si in consecinta aparitia unui risc crescut de toxicitate.

Dimpotriva, administrarea concomitenta a inductorilor CYP3A4 poate determina scaderea expunerii la IMBRUVICA si in consecinta aparitia unui risc de lipsa a eficacitatii. Prin urmare, atunci cand este posibil, trebuie evitata utilizarea concomitenta a IMBRUVICA cu inhibitori puternici si inductori puternici sau moderati ai CYP3A4, iar administrarea concomitenta trebuie luata in considerare doar atunci cand eventualele beneficii depasesc clar riscurile posibile. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru semne de toxicitate in urma tratamentului cu IMBRUVICA, in cazul in care trebuie utilizat un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.2 si 4.5). Daca trebuie utilizat un inductor al CYP3A4, pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru semne de lipsa de eficacitate a tratamentului cu IMBRUVICA.

Femei aflate la varsta fertila

in timpul tratamentului cu IMBRUVICA, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze o metoda contraceptiva foarte eficienta (vezi pct. 4.6).

Excipienti cu efect cunoscut

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie de glucoza-galactoza, nu ar trebui sa utilizeze acest medicament.

Fiecare comprimat contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg), adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Ibrutinib este metabolizat in principal de enzima 3A4 (CYP3A4) a citocromului P450. Medicamente care pot creste concentratiile plasmatice ale ibrutinib

Utilizarea IMBRUVICA concomitent cu medicamente care inhiba puternic sau moderat CYP3A4 poate creste expunerea la ibrutinib si trebuie evitati inhibitorii puternici ai CYP3A4.

Inhibitori puternici ai CYP3A4

Administrarea concomitenta de ketoconazol, un inhibitor foarte puternic al CYP3A4, la 18 subiecti sanatosi in repaus alimentar a crescut expunerea (Cmax si ASC) la ibrutinib de 29 si respectiv 24 de ori. Simularile ce au utilizat conditii de repaus alimentar au sugerat ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 precum claritromicina pot creste ASC a ibrutinib de 14 ori. La pacientii cu afectiuni maligne ale limfocitelor B la care se administreaza IMBRUVICA impreuna cu alimente, administrarea concomitenta a voriconazol, inhibitor puternic al CYP3A4, a crescut Cmax de 6,7 ori si ASC de 5,7 ori. Trebuie evitati inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol, nefazadona, cobicistat, voriconazol si posaconazol). Daca beneficiile depasesc riscurile si trebuie utilizat si un inhibitor puternic al CYP3A4, se va scadea doza de IMBRUVICA la 140 mg pe durata administrarii inhibitorului sau tratamentul cu

IMBRUVICA se va intrerupe temporar (timp de 7 zile sau mai putin). Pacientul trebuie monitorizat cu atentie pentru aparitia fenomenelor de toxicitate si vor fi urmate ghidurile de modificare a dozei, dupa caz (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Inhibitori moderati ai CYP3A4

La pacientii cu afectiuni maligne ale limfocitelor B la care se administreaza IMBRUVICA impreuna cu alimente, administrarea concomitenta a eritromicinei, inhibitor al CYP3A4, a crescut Cmax de 3,4 ori si ASC de 3,0 ori. Daca este indicat un inhibitor moderat al CYP3A4 (de exemplu, fluconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarona si dronedarona), a se reduce doza de IMBRUVICA la 280 mg pe durata administrarii inhibitorului. Pacientul trebuie monitorizat cu atentie pentru aparitia fenomenelor de toxicitate si vor fi urmate ghidurile de modificare a dozei, dupa caz (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Inhibitori slabi ai CYP3A4

Simularile ce au utilizat conditii de repaus alimentar au sugerat ca inhibitorii slabi ai CYP3A4 precum azitromicina si fluvoxamina pot creste ASC a ibrutinib cu pana la 2 ori. Nu este necesara ajustarea dozei in asociere cu inhibitori slabi. Pacientul trebuie monitorizat cu atentie pentru aparitia fenomenelor de toxicitate si vor fi urmate ghidurile de modificare a dozei, dupa caz.

Administrarea concomitenta cu suc de grepfrut ce contine inhibitori ai CYP3A4 la opt subiecti sanatosi a crescut expunerea la ibrutinib (Cmax si ASC) de aproximativ 4 si, respectiv 2 ori. Consumul de grepfrut si portocale de Sevilia trebuie evitat in timpul tratamentului cu IMBRUVICA, deoarece acestea contin inhibitori moderati ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 ).

Medicamente care pot scadea concentratiile plasmatice ale ibrutinib

Administrarea IMBRUVICA in asociere cu inductori ai CYP3A4 poate scadea concentratiile plasmatice ale ibrutinib.

Administrarea concomitenta cu rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4, la 18 subiecti sanatosi in repaus alimentar a scazut expunerea (Cmax si ASC) la ibrutinib cu 92% si, respectiv 90%. Evitati utilizarea concomitenta de inductori puternici sau moderati ai CYP3A4 (de exemplu carbamazepina, rifampicina, fenitoina). Preparatele pe baza de plante ce contin sunatoare sunt contraindicate in timpul tratamentului cu IMBRUVICA deoarece pot scadea eficacitatea. Trebuie luata in considerare utilizarea unor substante terapeutice alternative, cu o capacitate inferioara de inducere a izoenzimei CYP3A4. in cazul in care beneficiile depasesc riscurile si trebuie utilizat un inductor puternic sau moderat al CYP3A4, pacientul trebuie monitorizat cu atentie pentru lipsa eficacitatii (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Inductorii slabi pot fi utilizati concomitent cu IMBRUVICA, cu toate acestea pacientii trebuie monitorizati pentru o eventuala lipsa de eficacitate.

Ibrutinib prezinta o solubilitate dependenta de pH, solubilitatea fiind mai redusa la un pH mai mare. Un Cmax mai redus al ibrutinib s-a observat la pacientii sanatosi in conditii de repaus alimentar carora li s-a administrat o doza unica de 560 mg ibrutinib dupa administrarea de omeprazol in doza de 40 mg o data pe zi timp de 5 zile (vezi pct. 5.2). Nu exista dovezi ca Cmax mai redus ar avea semnificatie clinica, iar medicamentele care cresc pH-ul gastric (de exemplu inhibitori ai pompei de protoni) au fost utilizati fara restrictii in studiile clinice pivot.

Medicamente ale caror concentratii plasmatice pot fi modificate de ibrutinib

Studiile in vitro au indicat ca ibrutinib este un inhibitor al gp-P si al proteinei de rezistenta in cancerul mamar (BCRP). Deoarece nu sunt disponibile date clinice privind aceasta interactiune, nu se poate exclude posibilitatea inhibarii de catre ibrutinib a gp-P si a BCRP la nivel intestinal in urma unei doze terapeutice. Pentru a reduce la minimum potentialul de interactiuni la nivelul tractului gastro- intestinal, substraturile gp-P sau BCRP cu un indice terapeutic oral ingust, cum sunt digoxina sau metotrexat, trebuie administrate la un interval de cel putin 6 ore inainte sau dupa IMBRUVICA. De asemenea, ibrutinib poate inhiba BCRP la nivel hepatic si poate creste expunerea la medicamente supuse efluxului hepatic mediat de BCRP, cum este rosuvastatina.

in studii cu ibrutinib (420 mg) in asociere cu venetoclax (400 mg) administrate pacientilor cu LLC, s-a observat o crestere a expunerii la venetoclax (de aproximativ 1,8 ori conform ASC) in comparatie cu datele obtinute in urma administrarii venetoclax in monoterapie.

intr-un studiu privind interactiunea medicamentoasa la pacientii cu celule maligne de tip B, o singura doza de ibrutinib de 560 mg nu a avut un efect clinic semnificativ asupra expunerii midazolamului substratului CYP3A4. in acelasi studiu, 2 saptamani de tratament cu o doza zilnica de 560 mg ibrutinib nu au avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii contraceptivelor orale (etinilestradiol si levonorgestrel), substratului CYP3A4 midazolam si nici asupra substratului CYP2B6 bupropion.
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila/Contraceptia la femei

Pe baza rezultatelor obtinute la animale, IMBRUVICA poate dauna fatului daca este administrat femeilor gravide. Femeile trebuie sa evite sarcina pe perioada tratamentului cu IMBRUVICA si timp de pana la 3 luni dupa incheierea tratamentului. Prin urmare, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive foarte eficiente in timpul tratamentului cu IMBRUVICA si inca trei luni dupa incheierea tratamentului.

Sarcina

IMBRUVICA nu trebuie utilizat in timpul sarcinii. Nu exista date privind utilizarea IMBRUVICA la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca ibrutinib sau metabolitii acestuia se excreta in laptele matern. Nu se poate exclude riscul pentru copiii alaptati. Alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu IMBRUVICA.

Fertilitatea

Nu au fost observate efecte asupra fertilitatii sau a capacitatii de reproducere la sobolani masculi sau femele pana la doza maxima testata, 100 mg/kg/zi (doza echivalenta la om [HED] 16 mg/kg/zi) (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date privind efectul ibrutinib asupra fertilitatii la om.
Condus auto
IMBRUVICA are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

La unii pacienti tratati cu IMBRUVICA au fost raportate fatigabilitate, ameteli si astenie si acestea trebuie avute in vedere atunci cand se evalueaza capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse (≥ 20%) au fost diaree, neutropenie, dureri musculo-scheletice, hemoragie (de exemplu, echimoze), eruptii cutanate tranzitorii, greata, trombocitopenie, artralgie si infectii ale tractului respirator superior. Cele mai frecvente reactii adverse de grad 3/4 (≥ 5%) au fost neutropenia, limfocitoza, trombocitopenia, hipertensiunea arteriala si pneumonia.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Profilul de siguranta are la baza date agregate de la un numar de 1981 de pacienti tratati cu IMBRUVICA in cadrul a patru studii clinice de faza 2 si a opt studii randomizate de faza 3 si din experienta dupa punerea pe piata. Pacientilor tratati in studiile clinice pentru LCM li s-a administrat IMBRUVICA in doza de 560 mg o data pe zi, iar pacientilor tratati in studiile clinice pentru LLC si MW li s-a administrat IMBRUVICA in doza de 420 mg o data pe zi. Tuturor pacientilor din studiile

clinice li s-a administrat IMBRUVICA pana la progresia bolii sau instalarea intolerantei cu exceptia studiilor in cadrul carora s-a administrat IMBRUVICA in asociere cu venetoclax in care pacientii au primit tratament cu durata fixa (studiile CLL3011 si PCYC-1141-CA). Durata mediana a tratamentului cu IMBRUVICA in setul de date colectat a fost de 14,7 luni. Durata mediana a tratamentului pentru LLC/LLCM a fost de 14,7 luni (pana la 52 de luni); LCM a fost de 11,7 luni (pana la 28 de luni); MW a fost de 21,6 luni (pana la 37 de luni).

Reactiile adverse la pacientii tratati cu ibrutinib pentru afectiuni maligne cu celule B si dupa punerea pe piata sunt enumerate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme si organe si sunt grupate in functie de frecventa. Frecventele sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente

(≥ 1/100 pana la mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 pana la mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 pana la

mai putin de 1/1000), cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile). in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1: Reactii adverse raportate in studiile clinice sau in perioada de urmarire de dupa punerea pe piata la pacientii cu diferite afectiuni maligne cu celule B†

† Frecventele sunt rotunjite la cel mai apropiat numar intreg.

* Include termeni multipli privind reactiile adverse.

‡ in unele cazuri asociate cu pierderea vederii.

# Include evenimentele cu evolutie letala.

@ Pentru selectie a fost utilizat termenul de nivel inferior (LLT).

Descrierea reactiilor adverse selectate

intreruperea tratamentului si scaderea dozei din cauza reactiilor adverse

Dintre cei 1981 de pacienti tratati cu IMBRUVICA pentru afectiuni maligne cu celule B, 6% au intrerupt tratamentul in principal datorita reactiilor adverse. Acestea au inclus pneumonie, fibrilatie atriala, neutropenie, eruptie cutanata tranzitorie, trombocitopenie si hemoragii. La aproximativ 8% dintre pacienti au aparut reactii adverse care au condus la scaderea dozei.

Varstnici

Dintre cei 1981 de pacienti tratati cu IMBRUVICA, 50% aveau varsta de 65 de ani sau peste. Cazurile de pneumonie de grad 3 sau peste (11% dintre pacientii cu varsta ≥ 65 versus 4% dintre pacientii cu varsta mai putin de 65 de ani) si trombocitopenie (11% dintre pacientii cu varsta ≥ 65 versus 5% dintre pacientii cu varsta mai putin de 65 de ani) au aparut mai frecvent la pacientii varstnici tratati cu IMBRUVICA.

Siguranta pe termen lung

Au fost analizate datele privind siguranta pe termen lung pe o perioada de 5 ani colectate de la 1284 de pacienti tratati cu IMBRUVICA (netratati anterior LLC/LLCM n = 162, LLC/LLCM recidivant/refractar n = 646, LCM recidivant/refractar n = 370 si MW n = 106). Durata mediana a tratamentului pentru LLC/LLCM a fost de 51 de luni (interval 0,2 pana la 98 de luni), 70% si 52% dintre pacienti fiind tratati timp de peste 2 ani, respectiv 4 ani. Durata mediana a tratamentului pentru

LCM a fost de 11 luni (interval, 0 pana la 87 de luni), 31% si 17% dintre pacienti fiind tratati timp de peste 2 ani, respectiv 4 ani. Durata mediana a tratamentului pentru MW a fost de 47 de luni (interval, 0,3 pana la 61 de luni), cu 78% si 46% dintre pacienti tratati mai mult de 2 ani si respectiv 4 ani.

Profilul global cunoscut de siguranta al pacientilor expusi la IMBRUVICA a ramas constant, exceptand o prevalenta in crestere a hipertensiunii, nefiind identificate probleme noi de siguranta. Prevalenta cazurilor de hipertensiune arteriala de grad 3 sau mai mare a fost de 4% (anul 0-1), 7% (anul 1-2), 9% (anul 2-3), 9% (anul 3-4) si 9% (anul 4-5); incidenta globala pentru perioada de 5 ani a

fost de 11%.

Copii si adolescenti

Evaluarea privind siguranta se bazeaza pe datele dintr-un studiu de faza 3 cu IMBRUVICA in asociere fie cu o schema de administrare cu rituximab, ifosfamida, carboplatina, etoposida si dexametazona (RICE), fie cu o schema de administrare cu rituximab, vincristina, ifosfamida, carboplatina, idarubicina si dexametazona (RVICI), ca tratament de fond sau monoterapie de fond la pacientii copii si adulti tineri (cu varsta intre 3 si 19 ani), cu limfom non-Hodgkin cu celule B mature recidivat sau refractar (vezi pct. 5.1). Nu au fost observate reactii adverse noi in cadrul acestui studiu.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
 
Supradozaj
Exista date limitate cu privire la efectele supradozajului cu IMBRUVICA. in studiul de faza I in care pacientilor li s-au administrat doze de pana la 12,5 mg/kg/zi (1400 mg/zi) nu s-a atins doza maxima tolerata. intr-un studiu separat, un subiect sanatos care a primit o doza de 1680 mg a prezentat cresteri reversibile de grad 4 ale enzimelor hepatice [aspartat aminotransferaza (AST) si alanin aminotransferaza (ALT)]. Nu exista un antidot specific pentru IMBRUVICA. Pacientii care au ingerat mai mult decat doza recomandata trebuie monitorizati indeaproape si li se va administra tratamentul de sustinere adecvat.
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: agenti antineoplazici, inhibitori de protein kinaza, codul ATC: L01EL01. Mecanism de actiune

Ibrutinib este un inhibitor potent cu molecula mica, al tirozin kinazei Bruton (BTK). Ibrutinib formeaza o legatura covalenta cu un reziduu de cisteina (Cys- 481) in situsul activ al BTK, ceea ce conduce la inhibarea sustinuta a activitatii enzimatice a BTK. BTK, un membru al familiei Tec kinazelor, este o importanta molecula de semnalizare a cailor receptorului pentru antigen al celulelor B (BCR) si ale receptorilor citokinici. Calea BCR este implicata in patogenia mai multor afectiuni maligne ale celulelor B, inclusiv in LCM, limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL), limfomul folicular, si LLC. BTK are un rol esential in semnalizarea prin intermediul receptorilor de suprafata ai celulelor B avand ca rezultat activarea cailor necesare pentru traficul celulelor B, chemotaxie si adeziune. Studiile preclinice au demonstrat ca ibrutinib inhiba eficient proliferarea celulelor B maligne si supravietuirea in vivo, precum si migrarea celulelor si adeziunea substratului in vitro.

in cadrul modelelor tumorale preclinice, asocierea de ibrutinib si venetoclax a avut ca rezultat intensificarea procesului de apoptoza celulara si a activitatii anti-tumorale in comparatie cu oricare dintre aceste medicamente administrate in monoterapie. Inhibarea activitatii enzimatice a BTK de catre ibrutinib are ca efect dependenta celulelor din LLC de BCL-2, o cale de supravietuire celulara, in timp ce venetoclax inhiba calea BCL-2, declansand astfel procesul de apoptoza.

Limfocitoza

Dupa initierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacientii cu LLC tratati cu IMBRUVICA, s-a observat o crestere reversibila a numarului de limfocite (de exemplu o crestere de

≥ 50% fata de valoarea initiala si un numar absolut mai mare 5000/mcl), deseori asociata cu reducerea limfadenopatiei. Acest efect a fost de asemenea observat la aproximativ o treime dintre pacientii cu LCM recidivant sau refractar care au fost tratati cu IMBRUVICA. Aceasta limfocitoza observata reprezinta un efect farmacodinamic si nu trebuie considerata boala progresiva, in absenta altor constatari clinice. in ambele tipuri de boala, limfocitoza apare de obicei in primele luni de tratament cu IMBRUVICA si de obicei dispare intr-un interval median de timp de 8,0 saptamani la pacientii cu LCM si de 14 saptamani la pacientii cu LLC. La unii pacienti a fost observata o crestere foarte mare a numarului de limfocite circulante (de exemplu, mai mare 400000/mcl).

Limfocitoza nu a fost observata la pacientii cu MW tratati cu IMBRUVICA. Agregarea plachetara in vitro

in cadrul unui studiu in vitro, ibrutinib a demonstrat inhibitia agregarii plachetare indusa de colagen. Ibrutinib nu a prezentat o inhibitie semnificativa a agregarii plachetare in conditiile utilizarii altor agonisti ai agregarii plachetare.

Efectul asupra intervalului QT/QTc si electrofiziologiei cardiace

Efectul administrarii ibrutinib asupra intervalului QTc a fost evaluat la 20 de subiecti sanatosi, de sex masculin si feminin, in cadrul unui studiu aprofundat privind intervalul QT, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo si cu tratamente testate anterior. La utilizarea unei doze supraterapeutice de 1.680 mg, ibrutinib nu a prelungit intervalul QTc intr-o masura relevanta din punct de vedere clinic. Limita superioara maxima a intervalului de incredere 90% bidirectional, pentru diferentele medii ajustate la momentul initial dintre ibrutinib si placebo, s-a situat sub valoarea de 10 ms. in cadrul aceluiasi studiu, s-a observat o scurtare a duratei intervalului QTc dependenta de concentratie (-5,3 ms [Ii 90%: -9,4, -1,1] la o Cmax de 719 ng/ml, dupa administrarea dozei supra-terapeutice de 1.680 mg).

Eficacitate si siguranta clinica

LCM

Siguranta si eficacitatea IMBRUVICA la pacientii cu LCM recidivant sau refractar au fost evaluate in cadrul unui studiu de faza II, deschis, multicentric (PCYC-1104-CA) desfasurat la 111 pacienti. Varsta mediana a fost de 68 ani (interval: 40-84 ani), 77% pacienti apartineau sexului masculin, iar 92% apartineau rasei albe. Pacientii cu status de performanta ECOG 3 sau peste au fost exclusi din studiu. Mediana intervalului de timp de la diagnostic a fost de 42 luni, iar numarul mediu de tratamente anterioare a fost de 3 (interval: 1-5 tratamente), inclusiv 35% cu chimioterapie anterioara cu doze mari, 43% cu terapie anterioara cu bortezomib, 24% cu lenalidomida, iar 11% cu transplant anterior de celule stem autolog sau alogen. La momentul initial, 39% dintre pacienti prezentau incarcatura tumorala ridicata (≥ 5 cm), 49% aveau un scor de risc ridicat calculat prin Indicele de Prognostic International simplificat pentru LCM (MIPI), iar 72% aveau boala avansata (implicare extraganglionara si/sau afectare a maduvei osoase) la selectie.

IMBRUVICA a fost administrat pe cale orala, la doza de 560 mg o data pe zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila. Raspunsul tumoral a fost evaluat in conformitate cu criteriile revizuite ale Grupului de Lucru International (IWG) pentru limfom non-Hodgkin (LNH). Obiectivul primar in acest studiu a fost rata raspunsului global (RRG) evaluata de investigator. Raspunsurile la IMBRUVICA sunt prezentate in tabelul 2.

Tabelul 2: RRG si DR la pacientii cu LCM recidivant sau refractar (studiul PCYC-1104-CA)

Ii = interval de incredere; RC = raspuns complet; DR = durata raspunsului; RRG = rata raspunsului global; RP = raspuns partial; NR = raspunsul nu a fost atins

Datele privind eficacitatea au fost evaluate suplimentar de catre o Comisie Independenta de Evaluare (IRC) demonstrand o RRG de 69%, cu o rata de 21% a RC si o rata de 48% a RP. Comisia a estimat mediana DR la 19,6 luni.

Raspunsul global la tratamentul cu IMBRUVICA a fost independent de tratamentul anterior inclusiv bortezomib si lenalidomida sau de factorii subiacenti de risc /prognostic, incarcatura tumorala ridicata, sex sau varsta.

Siguranta si eficacitatea tratamentului cu IMBRUVICA au fost demonstrate in cadrul unui studiu de faza 3, randomizat, deschis, multicentric, ce 

a inrolat 280 pacienti cu LCM care au primit cel putin un tratament anterior (Studiul MCL3001). Pacientii au fost randomizati in raport de 1:1 sa primeasca tratament fie cu IMBRUVICA pe cale orala la doza de 560 mg o data pe zi timp de 21 zile, fie cu temsirolimus intravenos la doza de 175 mg in zilele 1, 8, 15 din primul ciclu, urmat de 75 mg in zilele 1, 8, 15 ale fiecarui ciclu ulterior de 21 zile. Tratamentul in ambele brate a continuat pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila. Varsta mediana a fost de 68 ani (interval, 34; 88 ani), 74% dintre pacienti apartineau sexului masculin, iar 87% dintre pacienti apartineau rasei albe. Timpul median de la diagnosticare a fost de 43 de luni, iar mediana numarului de tratamente anterioare a fost 2 (interval: 1 pana la 9 tratamente), inclusiv 51% cu chimioterapie anterioara in doze mari, 18% cu tratament anterior cu bortezomib, 5% cu tratament anterior cu lenalidomida si 24% cu transplant anterior de celule stem. La momentul initial, 53% dintre pacienti prezentau incarcatura tumorala ridicata (≥ 5 cm), 21% aveau scor de risc ridicat calculat prin MIPI simplificat, 60% aveau afectiune extraganglionara si 54% prezentau afectarea maduvei osoase la selectie.

Supravietuirea fara progresia bolii (SFP) a fost evaluata de IRC in conformitate cu criteriile revizuite ale Grupului de Lucru International (IWG) pentru limfom non-Hodgkin (LNH). Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul MCL3001 sunt prezentate in tabelul 3 si curba Kaplan Meier pentru SFP in Figura 1.

Tabelul 3: Rezultatele privind eficacitatea la pacientii cu LCM recidivant sau refractar (Studiul MCL3001)

NE = nu poate fi estimata; RR = risc relativ; Ii = interval de incredere; RRG = rata raspunsului global; SFP = supravieţuire fara progresia bolii

a Evaluata de IRC.

O proportie mai mica dintre pacientii tratati cu ibrutinib au prezentat o agravare clinic semnificativa a simptomelor de limfom comparativ cu cei tratati cu temsirolimus (27% comparativ cu 52%) si

agravarea simptomelor a intervenit mai lent la pacientii tratati cu ibrutinib comparativ cu cei tratati cu temsirolimus (RR 0,27, p mai mic 0,0001).

Subiecti la risc

Luni

% supravietuitori fara progresia bolii

Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (populatia ITT) in Studiul MCL3001

LLC

Pacienti netratati anterior pentru LLC Monoterapie

Un studiu de faza 3, randomizat, multicentric, deschis (PCYC-1115-CA) pentru evaluarea tratamentului cu IMBRUVICA comparativ cu clorambucil a fost efectuat la pacienti cu LLC netratati anterior, cu varsta de 65 de ani sau peste. La pacientii cu varsta intre 65 si 70 de ani trebuia sa fie prezenta cel putin o comorbiditate care sa excluda utilizarea chimio-imunoterapiei de prima linie cu fludarabina, ciclofosfamida si rituximab. Pacientii (n = 269) au fost randomizati in raport de 1: 1 pentru a primi fie IMBRUVICA 420 mg pe zi, pana la progresia bolii sau aparitia unei toxicitati inacceptabile, fie clorambucil la o doza initiala de 0,5 mg/kg in zilele 1 si 15 ale fiecarui ciclu de 28 zile timp de maxim 12 cicluri, fiind permise cresteri individuale ale dozei pana la 0,8 mg/kg, in functie de tolerabilitatea fiecarui pacient. Dupa confirmarea progresiei bolii, pacientii tratati cu clorambucil puteau sa treaca la tratamentul cu ibrutinib.

Varsta mediana a fost de 73 de ani (interval, 65 pana la 90 de ani), 63% au fost pacienti de sex masculin, iar 91% erau caucazieni. Nouazeci si unu la suta dintre pacienti au avut un status de performanta ECOG de 0 sau 1 la momentul initial, iar 9% au avut un status de performanta ECOG de

2. Studiul a inclus 269 pacienti cu LLC. La momentul initial, 45% aveau un stadiu clinic avansat (Stadiul Rai III sau IV), 35% dintre pacienti aveau cel putin o tumora ≥ 5 cm, 39% prezentau anemie la momentul initial, 23% prezentau trombocitopenie la momentul initial, 65% aveau valori crescute ale β2 microglobulinei mai mare 3500 mcg/l, 47% aveau un ClCr mai mic 60 ml/min, 20% dintre pacienti prezentau del11q, 6% dintre pacienti prezentau deletia 17p/mutatia proteinei tumorale 53 (TP53), iar 44% dintre pacienti aveau regiunea variabila a lantului greu de imunoglobulina (IGHV) fara mutatii.

Supravietuirea fara progresia bolii (SFP), evaluata de o comisie independenta de evaluare (IRC) conform criteriilor International Workshop on CLL (IWCLL) a indicat o reducere statistic semnificativa cu 84% a riscului de deces sau de progresie a bolii in bratul de tratament cu IMBRUVICA. Analiza supravietuirii globale (SG) a demonstrat, de asemenea, o reducere statistic semnificativa cu 84% a riscului de deces pentru pacientii din bratul de tratament cu IMBRUVICA. Rezultatele privind eficacitatea in studiul PCYC-1115-CA sunt prezentate in Tabelul 4, iar curbele Kaplan-Meier pentru SFP si SG sunt prezentate in figurile 2 si, respectiv 3.

La populatia ITT s-a observat o imbunatatire constanta, statistic semnificativa a valorii trombocitelor sau hemoglobinei in favoarea ibrutinib comparativ cu clorambucil. La pacientii cu citopenii initiale, imbunatatirea hematologica de durata a fost astfel: trombocite 77,1% comparativ cu 42,9%; hemoglobina 84,3% comparativ cu 45,5% pentru ibrutinib si, respectiv, clorambucil.

Tabelul 4: Rezultate privind eficacitatea in Studiul PCYC-1115-CA

Ii = interval de incredere; RR = risc relativ; RC = raspuns complet; RRG = rata raspunsului global; SG = supravieţuirea globala; SFP = supravieţuire fara progresia bolii; RP = raspuns partial

Evaluata de IRC, mediana perioadei de urmarire 18,4 luni;
Mediana SG nu a fost atinsa in niciunul din bratele de tratament. p mai mic 0,005 pentru SG.
Figura 2: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (Populatia ITT) in studiul PCYC-1115-CA

Figura 3: Curba Kaplan-Meier pentru SG (Populatia ITT) in studiul PCYC-1115-CA

Perioada de urmarire de 48 de luni

Cu un timp median de urmarire in cadrul studiului de 48 de luni in studiul PCYC-1115-CA si studiul de extensie, s-a observat o reducere cu 86% a riscului de deces sau progresie a bolii conform evaluarii medicului investigator pentru pacientii din bratul de tratament cu IMBRUVICA. Mediana SFP evaluata de medicul investigator nu a fost atinsa in bratul de tratament cu IMBRUVICA si a fost de

15 luni [Ii 95% (10,22, 19,35)] in bratul de tratament cu clorambucil; (RR=0,14 [Ii 95% (0,09, 0,21)]). SFP estimata pe o perioada de 4 ani a fost 73,9% in bratul de tratament cu IMBRUVICA si, respectiv, 15,5% in bratul de tratament cu clorambucil. Curba Kaplan-Meier actualizata pentru SFP este prezentata in Figura 4. RRG evaluata de medicul investigator a fost de 91,2% in bratul de tratament cu IMBRUVICA in comparatie cu 36,8% in bratul de tratament cu clorambucil. Rata raspunsului complet conform criteriilor IWCLL a fost de 16,2% in bratul de tratament cu IMBRUVICA comparativ cu 3,0% in bratul de tratament cu clorambucil. La momentul urmaririi pe termen lung, un numar total de 73 de subiecti (54,9%) randomizati initial in bratul de tratament cu clorambucil au fost trecuti ulterior la tratamentul cu ibrutinib. Estimarea de referinta Kaplan-Meier pentru SG la 48 de luni a fost 85,5% in bratul tratat cu IMBRUVICA.

Efectul terapeutic al ibrutinib in studiul PCYC-1115-CA a fost constant la toti pacientii de mare risc cu del17p/ mutatia TP53, del 11q si/sau cu IGHV fara mutatii.

Figura 4: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (Populatia ITT) in Studiul PCYC-1115-CA cu o urmarire de 48 de luni

Tratamentul asociat

Siguranta si eficacitatea IMBRUVICA la pacientii cu LLC/LLS netratata anterior au fost evaluate suplimentar in cadrul unui studiu de faza 3, randomizat, deschis, multicentric (PCYC-1130-CA) referitor la IMBRUVICA in asociere cu obinutuzumab comparativ cu clorambucil in asociere cu obinutuzumab. in studiu au fost inrolati pacienti cu varsta de 65 de ani sau peste sau cu varsta mai mica de 65 de ani, cu afectiuni medicale concomitente, functie renala afectata stabilita pe baza nivelului clearance-ului creatininei mai mic 70 ml/min, sau prezenta mutatiei del17p/TP53. Pacientii (n=229) au fost randomizati in raport de 1:1 pentru a li se administra fie IMBRUVICA 420 mg in fiecare zi pana la progresia bolii sau aparitia unei toxicitati inaceptabile fie clorambucil in doza de 0,5 mg/kg in Zilele 1 si 15 din fiecare ciclu de 28 de zile timp de 6 cicluri. in ambele brate, pacientii au primit 1000 mg de obinutuzumab in Zilele 1, 8 si 15 din primul ciclu, urmat de tratament in prima zi a urmatoarelor 5 cicluri (in total 6 cicluri, fiecare avand 28 de zile). Prima doza de obinutuzumab a fost impartita intre ziua 1 (100 mg) si ziua 2 (900 mg).

Varsta mediana a fost 71 de ani (interval: 40 - 87 de ani), 64% erau barbati, iar 96% erau caucazieni. Toti pacientii aveau un status al performantei ECOG 0 (48%) sau 1-2 (52%) la momentul initial. La momentul initial, 52% dintre pacienti aveau un stadiu clinic avansat (Stadiul Rai III sau IV), 32% dintre pacienti aveau cel putin o tumora (≥ 5 cm), 44% prezentau anemie la momentul initial, 22% prezentau trombocitopenie la momentul initial, 28% aveau un ClCr mai mic 60 ml/min, iar valoarea mediana a Scorului mediu de evaluare a comorbiditaţii in geriatrie (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics, CIRS-G) a fost 4 (interval: 0-12). La momentul initial, 65% dintre pacienti prezentau LLC/LLS cu factori de risc ridicat [del17p/mutaţia TP53 (18%), del11q (15%) sau IGHV fara mutatii (54%)].

Supravietuirea fara progresia bolii (SFP), evaluata de o comisie independenta de evaluare (IRC) conform criteriilor International Workshop on CLL (IWCLL) a indicat o reducere statistic semnificativa cu 77% a riscului de deces sau de progresie a bolii in bratul de tratament cu

IMBRUVICA. Cu un timp median de urmarire in cadrul studiului de 31 de luni, valoarea mediana a SFP nu a fost atinsa in braţul de tratament cu IMBRUVICA+obinutuzumab şi a fost de 19 luni in braţul de tratament cu clorambucil+obinutuzumab. Rezultatele privind eficacitatea in studiul PCYC- 1130-CA sunt prezentate in Tabelul 5, iar curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentata in Figura 5.

Tabelul 5: Rezultate privind eficacitatea in Studiul PCYC-1130-CA

Rata de risc are la baza o analiza nestratificata

Reacţii legate de perfuzie de orice grad au fost observate la 25% dintre pacientii tratati cu IMBRUVICA+obinutuzumab si la 58% dintre pacientii tratati cu clorambucil+obinutuzumab. Reactii legate de perfuzie de grad 3 sau mai mare sau grave au fost observate la 3% dintre pacientii tratati cu IMBRUVICA+obinutuzumab si 9% si pacienti tratati cu clorambucil+obinutuzumab.

Siguranta si eficacitatea IMBRUVICA la pacientii cu CLL sau SLL netratate anterior au fost evaluate in continuare in cadrul unui studiu randomizat, multicentric, deschis, de faza 3 (E1912) al IMBRUVICA in combinatie cu rituximab (IR) versus fludarabina standard, ciclofosfamida, si chimio- imunoterapie rituximab (FCR). Studiul a inclus pacienti netratati anterior cu CLL sau SLL care aveau 70 de ani sau mai putin. Pacientii cu del17p au fost exclusi din studiu. Pacientii (n = 529) au fost randomizati 2: 1 pentru a primi fie IR sau FCR. IMBRUVICA a fost administrat in doza de 420 mg pe zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila. Fludarabina a fost administrata la o doza de 25 mg/m2, iar ciclofosfamida a fost administrata in doza de 250 mg/m2, ambele in zilele 1, 2 si 3 ale ciclurilor 1-6. Rituximab a fost initiat in ciclul 2 pentru bratul IR si in ciclul 1 pentru bratul FCR si a fost administrat in doza de 50 mg/m2 in ziua 1 a primului ciclu, 325 mg/m2 in ziua 2 a primului ciclu si 500 mg/m2 in prima zi din 5 cicluri ulterioare, pentru un total de 6 cicluri. Fiecare ciclu a fost de 28 de zile.

Varsta mediana a fost de 58 de ani (interval: 28-70 ani), 67% au fost barbati, iar 90% caucazieni. Toti pacientii au avut un nivel de performanta ECOG initial de 0 sau 1 (98%) sau 2 (2%). La momentul initial, 43% dintre pacientii erau Stadiul III sau IV Rai si 59% dintre pacientii care au prezentat CLL/SLL cu factori de risc ridicat (mutatie TP53 [6%], del11q [22%] sau IGHV fara mutatii [53%] ).

Cu o durata mediana a monitorizarii de 37 de luni, rezultatele privind eficacitatea pentru studiul E1912 sunt prezentate in tabelul 7. Curbele Kaplan-Meier pentru PFS, evaluate dupa criteriile IWCLL si OS sunt prezentate in Figurile 6 si, respectiv, 7.

Tabelul 7: Rezultate privind eficacitatea in Studiul E1912

Rata de risc are la baza o analiza nestratificata

Figura 7: Curba Kaplan-Meier pentru SG (populatia ITT) in Studiul E1912

Terapie combinata cu durata fixa

Siguranta si eficacitatea terapiei cu durata fixa cu IMBRUVICA in combinatie cu venetoclax versus clorambucil in combinatie cu obinutuzumab, la pacienti cu LLC carora nu li s-a administrat anterior un tratament, au fost evaluate intr-un studiu de faza 3, randomizat, deschis (CLL3011). Studiul a inrolat pacienti cu LLC care nu au primit anterior un tratament, cu varsta de cel putin 65 ani si pacienti adulti cu varsta mai mic 65 ani, cu scor CIRS (Scor mediu de evaluare a comorbiditaţii) mai mare6 si ClCr ≥30 ml/minut si

mai mic 70 ml/minut. Pacientii care prezentau deletie 17p sau mutatie TP53 cunoscuta au fost exclusi. Pacientii (n = 211) au fost randomizati in raport de 1:1 pentru a li se administra fie IMBRUVICA in asociere cu venetoclax, fie clorambucil in asociere cu obinutuzumab. Pacientilor din bratul cu IMBRUVICA plus venetoclax li s-a administrat IMBRUVICA in monoterapie timp de 3 cicluri, urmate ulterior de 12 cicluri de IMBRUVICA in asociere cu venetoclax (incluzand un program de titrare a dozei cu durata de 5 saptamani). Fiecare ciclu a fost de 28 de zile. IMBRUVICA a fost administrat in doza de 420 mg zilnic. Venetoclax a fost administrat zilnic, incepand cu doza de 20 mg timp de 1 saptamana, si continuand cu cate 1 saptamana cu doza de 50 mg, 100 mg si, respectiv, 200 mg, iar ulterior cu doza recomandata de 400 mg zilnic. Pacientilor randomizati in bratul cu clorambucil plus obinutuzumab li s-au administrat 6 cicluri de tratament. Obinutuzumab a fost administrat in doza de 1000 mg in Zilele 1, 8 si 15 din Ciclul 1. in Ciclurile 2-6, s-a administrat doza de 1000 mg obinutuzumab in Ziua 1. Clorambucil a fost administrat in doza de 0,5 mg/kgc in zilele 1 si 15 ale Ciclurilor 1-6. Pacientii cu progresie a bolii confirmata conform criteriilor IWCLL dupa incheierea oricareia dintre schemele cu durata fixa au putut fi tratati cu IMBRUVICA in monoterapie.

Varsta mediana a fost de 71 ani (interval: 47-93 ani), 58% dintre pacienti apartineau sexului masculin, iar 96% apartineau rasei albe. Toti pacientii aveau la momentul initial un status de performanta ECOG de 0 (35%), 1 (53%) sau 2 (12%). La momentul initial, 18% dintre pacienti prezentau LLC cu deletie 11q, iar 52% prezentau IGHV fara mutatii.

La evaluarea initiala a riscului de sindrom de liza tumorala, 25% dintre pacienti prezentau volum tumoral crescut. Dupa administrarea initiala de IMBRUVICA in monoterapie pe parcursul a 3 cicluri, 2% dintre pacienti prezentau volum tumoral crescut. Volumul tumoral crescut a fost definit ca fiind orice ganglion cu dimensiuni ≥10 cm sau orice ganglion cu dimensiuni ≥5 cm si limfocitoza in valoare absoluta ≥25×109/l.

Cu o durata medie a monitorizarii de 28 luni in cadrul studiului, rezultatele legate de eficacitate obtinute in Studiul CLL3011, evaluate de IRC conform criteriilor IWCLL, sunt prezentate in Tabelul 9, curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentata in Figura 8, iar ratele de negativare ale BRM (boala reziduala minima) sunt prezentate in Tabelul 10.

Tabelul 9: Rezultate privind eficacitatea in Studiul CLL3011

Pe baza evaluarii IRC
Valoarea p provine dintr-un test log-rank stratificat
Include 3 pacienti din bratul cu IMBRUVICA + venetoclax cu raspuns complet şi recuperare incompleta a maduvei osoase (CRi).
Valoarea p provine dintr-un test chi-square Cochran-Mantel-Haenszel
Raspuns global = RC+CRi+nRP+RP
RC = raspuns complet; CRi = raspuns complet şi recuperare incompleta a maduvei osoase; RR = risc relativ; NE = nu poate fi estimat; nRP = raspuns ganglionar partial; RP = raspuns partial.

Figura 8: Curba Kaplan-Meier a Supravietuirii fara progresia bolii (populatie ITT) la pacientii cu LLC in Studiul CLL3011

Efectele tratamentului cu IMBRUVICA plus venetoclax au fost constante in cadrul populatie cu LLC cu risc crescut (mutatie TP53, deletie 11q sau IGHV fara mutatii), cu RR al SFP de 0,23 [Ii

95% (0,13, 0,41)].

Datele legate de supravietuirea globala nu au fost definitive. Pe parcursul unei durate mediane a monitorizarii de 28 luni, nu au existat diferente semnificative intre bratele de tratament, cu un numar total de 23 decese: 11 (10,4%) in cadrul bratului cu IMBRUVICA plus venetoclax si 12 (11,4%) in cadrul bratului cu clorambucil plus obinutuzumab, cu RR al SG de 1,048 [Ii 95% (0,454, 2,419)].

Dupa o perioada suplimentara de 6 luni de urmarire, 11 (10,4%) si 16 (15,2%) decese au fost raportate in cadrul bratului cu IMBRUVICA plus venetoclax si, respectiv, al bratului cu clorambucil plus obinutuzumab, cu RR al SG de 0,760 [Ii 95% (0,352, 1,642)].

Tabelul 10: Ratele statusului negativ al Bolii reziduale minime in Studiul CLL3011

Valoarea p provine dintr-un test chi-square Cochran-Mantel-Haenszel. Valoarea p a ratei de negativare a BRM la nivelul maduvei osoase evaluata prin NGS a constituit analiza primara a BRM.

Pe baza unei valori prag de 10-4 utilizand teste de secventiere de generatie noua (clonoSEQ)
BRM a fost evaluata prin intermediul citometriei in flux din sange periferic sau din maduva osoasa in laboratorul central.
Statusul negativ a fost definit ca mai mic 1 celula LLC la 10.000 leucocite (mai mic 1×104).

Ii = interval de incredere; NGS = secventiere de generatie noua

La 12 luni de la incheierea tratamentului, rata de negativare a BRM la nivelul sangelui periferic a fost de 49,1% (52/106) evaluata prin test NGS si, respectiv, 54,7% (58/106) evaluata prin citometrie in flux, la pacientii carora li s-a administrat IMBRUVICA in asociere cu venetoclax, iar la momentul temporal echivalent, a fost de 12,4% (13/105) evaluata prin test NGS si de 16,2% (17/105) evaluata prin citometrie in flux, la pacientii carora li s-a administrat clorambucil plus obinutuzumab.

S-a raportat prezenta SLT in cazul a 6 pacienti carora li s-a administrat clorambucil plus obinutuzumab si nu au fost raportate cazuri de SLT la pacientii carora li s-a administrat IMBRUVICA in asociere cu venetoclax.

Siguranta si eficacitatea tratamentului cu durata fixa cu IMBRUVICA in asociere cu venetoclax, la pacienti cu LLC carora nu li se administrase anterior tratament, au fost evaluate suplimentar intr-o cohorta in cadrul unui studiului de faza 2, multicentric, cu 2 cohorte (PCYC-1142-CA). Studiul a inrolat pacienti cu LLC carora nu li s-a administrat anterior un tratament cu varsta ≤70 ani. Studiul a inrolat 323 pacienti, dintre care 159 pacienti au fost inrolati pentru a li se administra tratamentul cu durata fixa constand din 3 cicluri de IMBRUVICA in monoterapie, urmate de 12 cicluri de IMBRUVICA in asociere cu venetoclax (incluzand un program de titrare a dozei cu durata de 5 saptamani). Fiecare ciclu a cuprins 28 de zile. IMBRUVICA a fost administrat in doza de 420 mg zilnic. Venetoclax a fost administrat zilnic, incepand cu doza de 20 mg timp de 1 saptamana, si continuand cu cate 1 saptamana cu doza de 50 mg, 100 mg si, respectiv, 200 mg, iar ulterior cu doza recomandata de 400 mg zilnic. Pacientii cu progresie a bolii confirmata conform criteriilor IWCLL dupa incheierea schemei de tratament cu durata fixa au putut fi tratati din nou cu IMBRUVICA in monoterapie.

Varsta mediana a fost de 60 ani (interval: 33-71 ani), 67% dintre pacienti apartineau sexului masculin, iar 92% apartineau rasei albe. Toti pacientii aveau la momentul initial un status de performanta ECOG de 0 (69%) sau 1 (31%). La momentul initial, 13% dintre pacienti prezentau deletie 17p, 18% deletie 11q, 17% deletie 17p/mutatie TP53, 56% IGHV fara mutatii, iar 19% cariotip complex. La evaluarea initiala a riscului de sindrom de liza tumorala, 21% dintre pacienti prezentau volum tumoral crescut.

Dupa administrarea initiala de IMBRUVICA in monoterapie pe parcursul a 3 cicluri, 1% dintre pacienti prezentau volum tumoral crescut. Volumul tumoral crescut a fost definit ca fiind orice ganglion cu dimensiuni ≥10 cm sau orice ganglion cu dimensiuni ≥5 cm si limfocitoza in valoare absoluta ≥25×109/l.

Cu o durata medie a monitorizarii de 28 luni in cadrul studiului, rezultatele legate de eficacitate obtinute in Studiul PCYC-1142-CA, evaluate de IRC conform criteriilor IWCLL, sunt prezentate in Tabelul 11, iar ratele de negativare ale BRM (boala reziduala minima) sunt prezentate in Tabelul 12.

Tabelul 11: Rezultate privind eficacitatea in Studiul PCYC 1142-CA (Cohorta cu durata fixa)

Pe baza evaluarii IRC
Raspuns global = RC+CRi+nRP+RP
Include 3 pacienti cu raspuns complet şi recuperare incompleta a maduvei osoase (CRi).
Semnul grafic ‘+’ reprezinta o observatie cenzurata
RC = raspuns complet; CRi = raspuns complet şi recuperare incompleta a maduvei osoase; RR = risc relativ; NE = nu poate fi estimat; nRP = raspuns ganglionar partial; RP = raspuns partial.

Tabelul 12: Ratele de negativare ale Bolii reziduale minime in Studiul PCYC 1142-CA (Cohorta cu durata fixa)

BRM a fost evaluata prin intermediul citometriei in flux din sange periferic sau din maduva osoasa in laboratorul central. Statusul negativ a fost definit ca mai mic 1 celula LLC la 10.000 leucocite (mai mic 1×104).

Ii = interval de incredere

La pacientii cu deletie 17p/mutatie TP53 (n=27) din studiul PCYC-1142-CA, rata raspunsului global pe baza evaluarii IRC a fost de 96,3%; rata raspunsului complet a fost de 55,6%, iar durata mediana a raspunsului complet nu a fost indeplinita (interval: 4,3-22,6 luni). Rata de negativare a BRM la pacientii cu deletie 17p/mutatie TP53, la 3 luni de la incheierea tratamentului, la nivelul maduvei osoase si in sangele periferic a fost de 40,7% si, respectiv, 59,3%.

Nu a fost raportate cazuri de SLT la pacientii carora li s-a administrat IMBRUVICA in asociere cu venetoclax.

Pacienti cu LLC carora li s-a administrat cel putin o terapie anterioara Monoterapie

Siguranta si eficacitatea administrarii IMBRUVICA la pacienti cu LLC au fost demonstrate in cadrul unui studiu necontrolat si intr-un studiu randomizat, controlat. Studiul multicentric, deschis (PCYC- 1102-CA) a inclus 51 pacienti cu LLC recidivanta sau refractara, carora li s-a administrat 420 mg o data pe zi. IMBRUVICA a fost administrat pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila. Varsta mediana a fost de 68 ani (interval: 37-82 ani), mediana de timp de la diagnostic a fost de 80 luni, iar numarul median de tratamente anterioare a fost de 4 (interval: intre 1 si 12 tratamente), inclusiv 92,2% cu tratament anterior cu un analog nucleozidic, 98,0% cu terapie anterioara cu rituximab, 86,3% cu un agent alchilant, 39,2% cu terapie anterioara cu bendamustina si 19,6% cu ofatumumab. La momentul initial, 39,2% dintre pacienti erau Stadiul IV Rai, 45,1% prezentau incarcatura tumorala ridicata

(≥ 5 cm), 35,3% prezentau deletia 17p, iar 31,4% prezentau deletia 11q.

RRG a fost evaluata de investigatori si IRC conform criteriilor IWCLL 2008. Cu o durata mediana a urmaririi de 16,4 luni, RRG stabilita de IRC pentru cei 51 de pacienti recidivanti sau refractari a fost de 64,7% (Ii 95%: 50,1%; 77,6%), toate fiind raspunsuri partiale (RP). RRG inclusiv RP cu limfocitoza a fost de 70,6%. Durata mediana de timp pana la raspuns a fost de 1,9 luni. Durata raspunsului (DR) a variat intre 3,9 si 24,2+ luni. Mediana DR nu s-a atins.

Un studiu randomizat, multicentric, deschis, de faza III pentru evaluarea IMBRUVICA comparativ cu ofatumumab (PCYC-1112-CA) a fost efectuat la pacienti cu LLC recidivanta sau refractara. Pacientii (n = 391) au fost randomizati in raport de 1:1 sa li se administreze fie IMBRUVICA 420 mg pe zi, pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila, sau ofatumumab pana la 12 doze (300/2000 mg). in urma progresiei, cincizeci si sapte dintre pacientii randomizati pentru ofatumumab au trecut in bratul de tratament cu IMBRUVICA. Varsta mediana a fost de 67 ani (interval: 30-88 ani), 68% dintre pacienti apartineau sexului masculin, iar 90% apartineau rasei albe. Toti pacientii aveau la momentul initial un status de performanta ECOG de 0 sau 1. Durata mediana de timp de la diagnostic a fost de 91 luni, iar numarul median de tratamente anterioare a fost de 2 (interval: 1 la 13 tratamente). La momentul initial, 58% dintre pacienti aveau cel putin o formatiune tumorala ≥ 5 cm. Treizeci si doi la suta dintre pacienti prezentau deletia 17p (50% dintre pacienti avand deletia 17p/mutatia TP53), 24% prezentau deletia 11q, iar 47% prezentau IGHV fara mutatii.

Supravietuirea fara progresia bolii (SFP), evaluata de o comisie independenta de evaluare (IRC), conform criteriilor IWCLL a indicat o scadere semnificativa statistic de 78% a riscului de deces sau de progresie a bolii la pacientii din bratul de tratament cu IMBRUVICA. Analiza privind SG a demonstrat o scadere semnificativa statistic de 57% a riscului de deces pentru pacientii din bratul de tratament cu IMBRUVICA. Rezultatele privind eficacitatea din studiul PCYC-1112-CA sunt prezentate in Tabelul 13.

Tabelul 13: Rezultate privind eficacitatea la pacienti cu LLC (Studiul PCYC-1112-CA)

Curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentata in Figura 9.

Figura 9: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (populatia ITT) in Studiul PCYC-1112- CA

SFP (%)

Analiza finala pentru o perioada de urmarire de 65 de luni

Cu un timp median de urmarire in cadrul studiului de 65 de luni in studiul PCYC-1112-CA, s-a observat o reducere de 85% a riscului de deces sau progresie a bolii conform evaluarii medicului investigator pentru pacientii din bratul de tratament cu IMBRUVICA. Mediana SFP evaluata de medicul investigator pe baza criteriilor IWCLL a fost de 44,1 luni [Ii 95% (38, 47, 56,18)] in bratul de tratament cu IMBRUVICA si, respectiv, de 8,1 luni [Ii 95% (7,79, 8,25)] in bratul de tratament cu ofatumumab; RR=0,15 [Ii 95% (0,11, 0,20)]. Curba Kaplan-Meier actualizata pentru SFP este prezentata in Figura 10. RRG evaluata de medicul investigator a fost de 87,7% in bratul IMBRUVICA in comparatie cu 22,4% in bratul de tratament cu ofatumumab. La momentul analizei finale, 133 (67,9%) dintre cei 196 de subiecti randomizati initial in bratul de tratament cu ofatumumab au trecut la tratamentul cu ibrutinib. Evaluarea medicului investigator arata ca mediana SFP2 (timpul de la randomizare pana la SPF dupa prima terapie anti-neoplazica subsecventa) conform criteriilor IWCLL a fost de 65,4 luni [Ii 95% (51,61, ne-estimat)] in bratul de tratament cu IMBRUVICA si, respectiv, de 38,5 luni [Ii 95% (19,98, 47,24)] in bratul de tratament cu ofatumumab; RR = 0,54 [Ii 95% (0,41, 0,71)]. SG mediana a fost de 67,7 luni [Ii 95% (61,0, ne-estimat)] in bratul de tratament cu IMBRUVICA.

Efectul terapeutic al ibrutinib in studiul PCYC-1112-CA a fost constant la toti pacientii cu risc ridicat si cu del17p/ mutatia TP53, del 11q si/sau cu IGHV fara mutatii.

Figura 10: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (populatia ITT) in Studiul PCYC-1112- CA la analiza finala pentru o perioada de urmarire de 65 de Luni

Tratamentul asociat

Siguranta si eficacitatea tratamentului cu IMBRUVICA la pacientii tratati anterior pentru LLC au fost evaluate suplimentar in cadrul unui studiu de faza 3, randomizat, multicentric, dublu orb, pentru evaluarea tratamentului cu IMBRUVICA in asociere cu BR comparativ cu placebo + BR (Studiul CLL3001). Pacientii (n = 578) au fost randomizati in raport de 1:1 pentru a primi fie IMBRUVICA la doza de 420 mg pe zi, fie placebo in asociere cu BR pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila. Toti pacientii au primit BR timp de maximum sase cicluri de 28 zile. Doza de bendamustina a fost de 70 mg/m2 administrata prin perfuzie i.v. timp de 30 de minute in Ciclul 1, Zilele 2 si 3, si in Ciclurile 2-6, in Zilele 1 si 2 timp de pana la 6 cicluri. Rituximab a fost administrat in doza de 375 mg/m2, in primul ciclu, Ziua 1, si in doza de 500 mg/m2 in Ciclurile 2 pana la 6, in Ziua

1. Nouazeci de pacienti randomizati sa primeasca placebo + BR au fost trecuti pe tratament cu IMBRUVICA dupa confirmarea progresiei bolii de catre IRC. Varsta mediana a fost de 64 ani (interval, 31 - 86 de ani), 66% dintre pacienti apartineau sexului masculin si 91% dintre pacienti apartineau rasei albe. Toti pacientii aveau la momentul initial un status de performanta ECOG de 0 sau

1. Durata mediana de timp de la diagnostic a fost de 6 ani si numarul median de tratamente anterioare a fost de 2 (interval: 1 la 11 tratamente). La momentul initial, 56% dintre pacienti aveau cel putin o formatiune tumorala ≥ 5 cm, 26% dintre pacienti prezentau deletia 11q.

Supravietuirea fara progresia bolii (SFP) a fost evaluata de IRC conform criteriilor IWCLL. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul CLL3001 sunt prezentate in Tabelul 15.

Tabelul 15: Rezultatele privind eficacitatea la pacienti cu LLC (Studiul CLL3001)

RR = 0,628 [Ii 95%: 0,385, 1,024]

SGc

Ii = interval de incredere; RR = risc relativ; RRG = rata raspunsului global; SG = supravieţuirea globala; SFP = supravieţuire fara progresia bolii

Evaluata de IRC
Evaluata de IRC, RRG (raspuns complet, raspuns complet cu recuperare medulara incompleta, raspuns ganglionar partial, raspuns partial)
Mediana SG nu a fost atinsa in niciunul din brate.
MW

Monoterapie

Siguranta si eficacitatea IMBRUVICA in MW (limfom limfoplasmocitar secretor de IgM) au fost evaluate in cadrul unui studiu clinic deschis, multicentric, cu un singur brat de tratament, la 63 pacienti tratati anterior. Varsta mediana a fost 63 ani (interval: 44 - 86 ani), 76% au fost barbati, iar 95% au fost caucazieni. Toti pacientii au prezentat la momentul initial un status al performantei ECOG 0 sau

1. Timpul median de la stabilirea diagnosticului a fost 74 luni, iar numarul median de tratamente anterioare a fost 2 (interval: 1 - 11 tratamente). La momentul initial, valoarea mediana a IgM serice a fost 3,5 g/dl, iar 60% dintre pacienti prezentau anemie (hemoglobina ≤ 11 g/dl sau 6,8 mmol/l).

IMBRUVICA a fost administrata oral in doza de 420 mg o data pe zi pana la progresia bolii sau pana la aparitia toxicitatii inacceptabile. Obiectivul primar al acestui studiu a fost Rata raspunsului global RRG conform evaluarii medicului investigator. Rata raspunsului global (RRG) si Durata raspunsului DR au fost evaluate cu ajutorul criteriilor adoptate de Al treilea workshop international de MW. Raspunsurile la IMBRUVICA sunt prezentate in Tabelul 16.

Tabelul 16: RRG si DR la pacientii cu MW

Ii = interval de incredere; DR= durata raspunsului; NR = raspunsul nu a fost atins; RM = raspuns minor; RP = raspuns partial; RPFB = raspuns partial foarte bun; RRG = RM+RP+RPFB

Timpul median de urmarire in cadrul studiului = 14,8 luni

Timpul median pana la raspuns a fost 1,0 luna (interval: 0,7-13,4 luni).

Rezultatele de eficacitate au fost evaluate si de o IRC, demonstrand o RRG de 83%, cu o rata de 11% a RPFB si o rata de 51% a RP.

Tratamentul asociat

Siguranta si eficacitatea IMBRUVICA in MW au fost evaluate suplimentar la pacientii cu MW netratata anterior sau tratata anterior in cadrul unui studiu de faza 3, randomizat, multicentric, dublu orb referitor la IMBRUVICA in asociere cu rituximab comparativ cu placebo in asociere cu rituximab (PCYC-1127-CA). Pacientii (n=150) au fost randomizati in raport de 1:1 pentru a li se administra fie IMBRUVICA 420 mg in fiecare zi fie rituximab pana la progresia bolii sau pana la un nivel inacceptabil de toxicitate. Rituximab a fost administrat saptamanal in doza de 375 mg/m2 timp de 4 saptamani consecutive (saptamanile 1-4) urmat de o a doua cura de rituximab administrat saptamanal timp de 4 saptamani consecutive (saptamanile 17-20).

Varsta mediana a fost de 69 de ani (interval: 36 - 89 de ani), 66% au fost barbati si 79% au fost caucazieni. Nouazeci si trei la suta dintre pacienti au avut un status al performantei ECOG 0 sau 1 la momentul initial, iar 7% dintre pacienti au avut un status al performantei ECOG 2 la momentul initial. Patruzeci si cinci la suta dintre pacienti nu fusesera tratati anterior, iar 55% dintre pacienti fusesera tratati anterior. Timpul median de la stabilirea diagnosticului a fost de 52,6 luni (pacienti netratati anterior = 6,5 luni si pacienti tratati anterior = 94,3 luni). in randul pacientilor tratati anterior, numarul median al tratamentelor anterioare a fost de 2 (interval: 1-6 tratamente). La momentul initial, valoarea mediana a IgM serice a fost 3,2 g/dl (interval: 0,6 – 8,3 g/dl), 63% dintre pacienti prezentau anemie

(hemoglobina ≤ 11 g/dl sau 6,8 mmol/l), iar mutatiile MYD88 L265P erau prezente la 77% dintre pacienti, absente la 13% dintre pacienti, 9% dintre pacienti nefiind evaluabili pentru depistarea statusului mutatiilor.

La analiza primara, cu o urmarire mediana de 26,5 luni, o comisie independenta de evaluare (IRC) a evaluat valoarea riscului relativ de SFP la 0,20 [Ii 95% (0,11, 0,38)]. Valorile riscului relativ legate de SFP pentru pacientii netratati anterior, pacientii tratati anterior si pacientii cu sau fara mutatii MYD88 L265P au corespuns riscului relativ aferent SFP din populatia ITT.

Au fost observate reactii legate de perfuzie de grad 3 sau 4 la 1% dintre pacientii tratati cu IMBRUVICA+rituximab si la 16% dintre pacientii tratati cu placebo+rituximab.

Reactia de exacerbare tumorala sub forma cresterii IgM a aparut la 8,0% dintre subiectii din grupul tratat cu IMBRUVICA+rituximab si la 46,7% dintre subiectii din bratul tratat cu placebo+rituximab.

Analiza finala la urmarirea de 63 de luni

Cu o urmarire generala de 63 de luni, rezultatele eficacitatii, evaluate de un IRC in momentul analizei finale pentru PCYC-1127-CA sunt prezentate in Tabelul 17, iar curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentata in Figura 11. Raporturile riscului relativ de SPF pentru pacientii netratati anterior (0,31 [Ii 95% (0,14, 0,69)]) si pacientii tratati anterior (0,22 [Ii 95% (0,11, 0,43)]) au corespuns riscului relativ aferent SFP din populatia ITT.

Tabelul 17: Rezultatele privind eficacitatea in studiul PCYC-1127-CA (Analiza finala*)

Ii = interval de incredere; RC = raspuns complet; RR = risc relativ; RM = raspuns minor; RP = raspuns partial; R=Rituximab; RPFB = raspuns partial foarte bun

* Timpul median de urmarire in cadrul studiului = 49,7 luni.

Evaluata de IRC.
Estimarile SFP pe 4 ani au fost 70,6% [Ii 95% (58,1, 80,0)] in bratul IMBRUVICA + R comparativ cu 25,3% [Ii 95% (15,3, 36,6)] in bratul placebo + R
Valoarea p asociata cu rata raspunsului a fost mai mic 0,0001.
Rata de raspuns a fost de 76% fata de 41% la pacientii fara tratament si de 76% fata de 22% la pacientii tratati anterior pentru bratul IMBRUVICA + R comparativ cu bratul placebo + R.
Definita ca o crestere ≥2 g/dl peste valoarea initiala indiferent care a fost aceasta sau o crestere pana la mai mare11 g/dl cu o imbunatatire ≥0,5 g/dl daca valoarea initiala a fost ≤11 g/dl.
Figura 11: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (Populatia ITT) in studiul PCYC-1127-CA (Analiza finala)

Studiul PCYC-1127-CA a inclus un grup separat de monoterapie, care a cuprins 31 de pacienti cu MW tratata anterior, la care terapia cu rituximab a esuat anterior si carora li s-a administrat IMBRUVICA in monoterapie. Varsta mediana a fost de 67 (interval: 47 - 90 de ani). Optzeci si unu la suta dintre pacienti au avut un status al performantei ECOG 0 sau 1, iar 19% au avut un status al performantei ECOG 2 la momentul initial. Numarul median de tratamente anterioare a fost 4 (interval: 1 -

7 tratamente). Cu un timp median al urmaririi de 61 de luni in cadrul studiului, rata de raspuns observata in bratul cu monoterapie din studiul PCYC 1127 CA, conform evaluarii IRC, a fost de 77% (0% RC, 29% RPFB, 48% RP). Durata mediana a raspunsului a fost de 33 de luni (interval, 2,4 pana la 60,2 luni +). Rata de raspuns globala conform evaluarii IRC observata in bratul cu monoterapie a fost de 87% (0% CR, 29% RPFB, 48% RP, 10% RM). Durata medie a raspunsului general a fost de 39 de luni (interval, 2,07 pana la 60,2 luni +).

Copii si adolescenti

Siguranta, eficacitatea si farmacocinetica IMBRUVICA in cazul pacientilor copii si adulti tineri cu limfom non-Hodgkin cu celule B mature recidivat sau refractar au fost evaluate intr-un studiu de faza 3, cu doua parti, multicentric, in regim deschis (LYM3003) pentru IMBRUVICA in asociere fie cu o schema de administrare cu rituximab, ifosfamida, carboplatina, etoposida si dexametazona (RICE), fie

cu o schema de administrare cu rituximab, vincristina, ifosfamida, carboplatina, idarubicina si dexametazona (RVICI), ca tratament de fond.

Partea 1 a studiului (21 de pacienti cu varsta intre 3 si 17 ani) a evaluat doza care urma sa fie utilizata in partea a doua (51 de pacienti cu varsta intre 3 si 19 ani) (vezi pct. 5.2).

in partea a doua a studiului, pacientii au fost randomizati 2:1 pentru a primi fie IMBRUVICA

440 mg/m2 zilnic (pacientii cu varsta sub 12 ani) sau 329 mg/m2 (pacientii in varsta de 12 ani sau mai mult) cu tratament de fond, fie monoterapie de fond pana la finalizarea a 3 cicluri de tratament, transplant, progresia bolii sau pana la atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate. Obiectivul primar de superioritate pentru supravietuire fara evenimente (SFE) nu a fost atins, ceea ce sugereaza ca nu exista beneficii suplimentare ca urmare a adaugarii ibrutinib la RICE sau RVICI (vezi pct. 4.2).
 
Proprietati farmacocinetice
 
Absorbtie

in urma administrarii orale ibrutinib este absorbit rapid cu o medie a Tmax intre 1 si 2 ore. Biodisponibilitatea absoluta in conditii de repaus alimentar (n = 8) a fost de 2,9% (Ii 90% = 2,1 – 3,9) si s-a dublat in contextul asocierii cu alimente. Farmacocinetica ibrutinib nu difera semnificativ la pacientii cu diferite afectiuni maligne cu celule B. Expunerea la ibrutinib creste proportional cu doza pana la 840 mg. ASC la starea de echilibru observata la pacientii carora li s-a administrat o doza de 560 mg este (medie ± deviatia standard) 953 ± 705 ng∙h/ml. Administrarea ibrutinib in conditii de repaus alimentar a condus la o expunere de aproximativ 60% (ASCfinal) comparativ fie cu 30 de minute inainte sau 30 de minute dupa (in prezenta alimentelor) sau la 2 ore dupa un mic dejun hiperlipidic.

Ibrutinib prezinta o solubilitate dependenta de pH, solubilitatea fiind mai redusa la un pH mai ridicat. La subiectii sanatosi in stare de repaus alimentar carora li s-a administrat o doza de 560 mg de ibrutinib dupa administrarea de omeprazol in doza de 40 mg o data pe zi pe o perioada de 5 zile, comparativ cu ibrutinib administrat singur, media geometrica a rapoartele (Ii 90%) au fost de 83% (68-102%), 92% (78-110%) si 38% (26-53%) pentru ASC0-24, ASCfinal si, respectiv Cmax.

Distributie

Legarea reversibila a ibrutinib de proteinele plasmatice umane in vitro s-a realizat in proportie de 97,3%, indiferent de concentratie, in intervalul de 50 pana la 1000 ng/ml. Volumul aparent de distributie la starea de echilibru (Vd,ss/F) a fost de aproximativ 10000 l.

Metabolizare

Ibrutinib este metabolizat in principal de CYP3A4 rezultand un metabolit dihidrodiol cu o activitate inhibitorie fata de BTK de aproximativ 15 ori mai scazuta decat cea a ibrutinib. Implicarea CYP2D6 in metabolizarea ibrutinib este aparent minima.

Prin urmare, nu sunt necesare masuri de precautie la pacientii cu diferite genotipuri CYP2D6. Eliminare

Clearance-ul aparent (CL/F) este de aproximativ 1000 l/h. Timpul de injumatatire al ibrutinib este de 4

pana la 13 ore.

in urma administrarii la subiecti sanatosi a unei singure doze orale de [14C]-ibrutinib marcat radioactiv, aproximativ 90% din radioactivitate a fost excretata in decurs de 168 ore, majoritatea (80%) fiind excretata in fecale si mai mic 10% regasindu-se in urina. Ibrutinib nemodificat a reprezentat aproximativ 1% din produsul de excretie marcat radioactiv in materiile fecale si a fost absent in urina.

Categorii speciale de pacienti

Varstnici

Farmacocinetica populationala a indicat faptul ca varsta nu influenteaza semnificativ clearance-ul ibrutinib din circulatia plasmatica.

Copii si adolescenti

Datele farmacocinetice indica faptul ca expunerile la ibrutinib in cazul copiilor cu limfom non- Hodgkin cu celule B mature recidivat sau refractar, in varsta de 12 ani si mai mult care primesc o doza zilnica de 329 mg/m2 si in cazul copiilor cu varsta cuprinsa intre 3 ani si mai putin de 12 ani care primesc o doza zilnica de 440 mg/m2, s-au incadrat in general in intervalele de expunere observate la pacientii adulti carora li s-a administrat o doza zilnica de 560 mg.

Sex

Datele de farmacocinetica populationala au indicat ca sexul nu influenteaza in mod semnificativ clearance-ul ibrutinib din circulatia plasmatica.

Rasa

Datele disponibile sunt insuficiente pentru a evalua efectul potential al rasei asupra farmacocineticii ibrutinib.

Greutate corporala

Datele de farmacocinetica populationala au indicat faptul ca greutatea corporala (interval: 41-146 kg; medie (DS): 83 [19] kg) a avut un efect neglijabil asupra clearance-ului ibrutinib.

Insuficienta renala

Ibrutinib are un clearance renal minim; excretia urinara a metabolitilor este de mai mic 10% din doza. Pana in prezent nu au fost efectuate studii specifice la pacienti cu insuficienta renala. Nu exista date la pacienti cu insuficienta renala severa sau la pacienti dializati (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

Ibrutinib este metabolizat la nivel hepatic. S-a efectuat un studiu la pacienti cu insuficienta hepatica, fara neoplazii la care s-a administrat o singura doza de 140 mg de medicament, in conditii de repaus alimentar. Efectul insuficientei hepatice a diferit substantial de la o persoana la alta, dar s-a observat o crestere a expunerii la ibrutinib (ASCvaloarea finala) in medie de 2,7, 8,2, si 9,8 ori la subiectii cu insuficienta hepatica usoara (n = 6, Child-Pugh clasa A), moderata (n = 10, Child-Pugh clasa B) si respectiv, severa (n = 8, Child-Pugh clasa C). De asemenea, fractiunea libera a ibrutinib, a crescut proportional cu gradul de insuficienta hepatica, cu 3,0, 3,8 si 4,8% la pacientii cu insuficienta hepatica usoara, moderata si respectiv severa, comparativ cu 3,3% in plasma subiectilor sanatosi corespunzatori din grupul de control din cadrul acestui studiu. Cresterea corespunzatoare a expunerii la ibrutinib liber (ASCvaloarea finala pentru fractiunea libera) la pacientii cu insuficienta hepatica usoara, moderata si severa, se estimeaza a fi de 4,1, 9,8, si respectiv 13 ori (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitenta cu substraturi/inhibitori ai transportorilor

Studiile in vitro au indicat ca ibrutinib nu este un substrat al gp-P si nici al altor transportori importanti, cu exceptia OCT 2. Metabolitul dihidrodiol si ceilalti metaboliti sunt substraturi ai gp-P. Ibrutinib este un inhibitor al gp-P si BCRP in vitro (vezi pct. 4.5).

Date preclinice de siguranta

Urmatoarele reactii adverse au fost observate in studii cu durata de 13 saptamani la sobolani si caini. S-a constatat ca ibrutinib induce efecte gastro-intestinale (scaune moi/diaree si/sau inflamatie) si depletie limfoida la sobolani si caini, cu un nivel la care nu se observa niciun efect advers (NOAEL) de 30 mg/kg si zi, la ambele specii. Pe baza expunerii medii (ASC) la doza clinica de 560 mg/zi, raporturile ASC au fost de 2,6 si 21 la valoarea NOAEL la sobolani masculi si femele, si respectiv de 0,4 si 1,8 la valoarea NOAEL la caini masculi si femele. La caine, valoarea nivelului la care se observa cel mai mic efect (LOEL) (60 mg/kg si zi) este de 3,6 ori (masculi) si de 2,3 ori (femele). La sobolani, la doze de ≥ 100 mg/kg administrate la sobolani masculi (de 2,6 ori marja de expunere a ASC) a fost observata atrofia moderata a celulelor acinare pancreatice (considerata eveniment advers) si nu a fost observata la femele, la doze de pana la 300 mg/kg si zi (de 21,3 ori marja de expunere a ASC). La femelele de sobolan la care s-a administrat o doza ≥ 100 mg/kg si zi (de 20,3 ori marja de expunere a ASC) s-a observat o usoara scadere a osului trabecular si cortical. Toate constatarile gastro-intestinale, limfoide si osoase au revenit la normal in urma unor perioade de recuperare de 6-13

saptamani. Constatarile pancreatice au revenit partial la normal in timpul unor perioade de recuperare comparabile.

Nu au fost efectuate studii de toxicitate juvenila.

Carcinogenitate/genotoxicitate

Ibrutinib nu a avut efect carcinogen intr-un studiu cu durata de 6 luni efectuat la şoarece transgenic (Tg.rasH2) la doze de pana la 2000 mg/kg/zi administrate oral, cu o marja de expunere de aproximativ 23 de ori (la masculi) pana la 37 de ori (la femele) mai mare a ASC pentru ibrutinib la om, la o doza zilnica de 560 mg.

Ibrutinib nu a prezentat proprietati genotoxice in cadrul testelor pe celule bacteriene, de mamifere sau la soareci.

Toxicitate asupra functiei de reproducere

La femele gestante de sobolan, administrarea de ibrutinib la o doza de 80 mg/kg si zi a fost asociata cu o pierdere crescuta post-implantare si cresterea malformatiilor viscerale (inima si vasele mari) si variatii scheletice, cu o marja a expunerii de 14 ori fata de ASC identificat la pacientii tratati cu o doza zilnica de 560 mg. La o doza de ≥ 40 mg/kg si zi, ibrutinib a fost asociat cu scaderea greutatii fetale (raport al ASC ≥ 5,6, comparativ cu doza zilnica de 560 mg la pacienti). Prin urmare, valoarea NOAEL fetala a fost de 10 mg/kg si zi (de aproximativ 1,3 ori valoarea ASC a ibrutinib la o doza de 560 mg pe zi) (vezi pct. 4.6).

La femele de iepuri gestante, administrarea de ibrutinib in doza de 15 mg/kg/zi sau mai mare a fost asociata cu malformatii scheletice (sternebre fuzionate), iar administrarea de ibrutinib in doza de

45 mg/kg/zi a fost asociata cu cresterea pierderilor post-implantare. Ibrutinib a cauzat malformatii la iepuri, in doza de 15 mg/kg/zi (aproximativ de 2,0 ori mai mare decat expunerea (ASC) la pacientii cu LCM carora li se administreaza zilnic ibrutinib 560 mg si de 2,8 ori mai mare decat expunerea la pacientii cu LLC sau MW care primesc doze zilnice de ibrutinib de 420 mg). Prin urmare, expunerea fetala la care nu se observa efect toxic (NOAEL) a fost obtinuta cu doza de 5 mg/kg/zi (aproximativ 0,7 ori ASC pentru ibrutinib la doza zilnica de 560 mg) (vezi pct 4.6).

Fertilitate

Nu au fost observate efecte asupra fertilitatii sau a capacitatii de reproducere la sobolani masculi sau femele pana la doza maxima testata, 100 mg/kg/zi (HED 16 mg/kg/zi).