Ilomedin 20mcg/ml, 5 fiole x 1ml, Bayer

Indicatii
Tratamentul trombangeitei obliterante avansate (boala Buerger) cu ischemie grava a membrelor, in cazurile in care revascularizarea nu este indicata.

Tratamentul pacientilor cu boala arteriala periferica ocluziva severa, in special cei cu risc de amputatie si la care interventia chirurgicala sau angioplastia nu sunt posibile.

Tratamentul pacientilor cu sindrom Raynaud invalidant, care nu au raspuns la alte tratamente.
 
Dozaj
Ilomedin 20 trebuie administrat numai sub stricta supraveghere in spital sau in policlinici, daca exista conditii adecvate.

Trebuie exclusa posibilitatea unei sarcini inainte de a incepe tratamentul la femei.

Ilomedin 20 se administreaza dupa diluare conform instructiunilor de la pct. 6.6, zilnic sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de 6 ore, intr-o vena periferica sau printr-un cateter intr-o vena centrala. Doza este ajustata in functie de tolerabilitatea individuala, fiind cuprinsa intre 0,5 – 2 nanograme iloprost/kgc/minut.

Solutia perfuzabila trebuie sa fie proaspat preparata in fiecare zi pentru a asigura sterilitatea. Continutul fiolei si diluantul trebuie amestecate bine.

La inceputul perfuziei si dupa fiecare crestere a dozei trebuie masurate tensiunea arteriala si frecventa cardiaca.

In timpul primelor 2-3 zile de tratament se stabileste doza minima tolerata pentru fiecare pacient. Astfel, tratamentul trebuie inceput cu o viteza de perfuzare de 0,5 nanograme/kgc/minut, timp de 30 minute. Apoi doza trebuie crescuta la intervale de aproximativ 30 de minute, cu cate 0,5

nanograme/kgc/minut pana la maximum 2,0 nanograme/kgc/minut. Viteza exacta de perfuzare trebuie calculata in functie de greutatea corporala, in intervalul de 0,5-2,0 nanograme/kgc/min (vezi tabelele de mai jos pentru administrarea cu ajutorul unei pompe pentru perfuzie sau injectomat).

In functie de reactiile adverse care apar, cum ar fi cefaleea, greata sau scaderea nedorita a tensiunii arteriale, viteza de perfuzare trebuie micsorata pana la stabilirea dozei optime. Daca reactiile adverse sunt severe perfuzia trebuie intrerupta. Apoi tratamentul trebuie continuat – in general, timp de 4 saptamani cu doza optima stabilita in primele 2-3 zile.

In functie de tehnica de perfuzie, exista doua dilutii diferite ale substantei. Una dintre aceste doua dilutii este de 10 ori mai putin concentrata decat cealalta (0,2 µg/ml, respectiv 2 µg/ml) si poate fi administrata numai cu o pompa de perfuzie (de exemplu Infuzomat). Solutia cu concentratie mai mare se administreaza cu un injectomat (de exemplu Perfusor); pentru instructiunile de administrare, vezi pct. 6.6.

Viteza de perfuzare (ml/ora) pentru diferite doze administrate cu pompa de perfuzie.

In general, solutia preparata este perfuzata intravenos printr-o pompa pentru perfuzie (de exemplu Infuzomat). Pentru instructiunile de dilutie in cazul administrarii cu ajutorul unei pompe de perfuzie, vezi pct. 6.6.

Pentru solutia de Ilomedin 20 astfel obtinuta, cu concentratia de 0,2 µg/ml, viteza de perfuzare intre 0,5 - 2,0 nanograme/kgc/minut, trebuie stabilita in acord cu tabelul de mai jos.

Tabelul urmator poate fi utilizat pentru calcularea vitezei de perfuzare corespunzatoare greutatii pacientului si dozei care trebuie administrata. Va rugam sa incadrati corect greutatea corporala reala a pacientului intr-unul din intervalele de mai jos si apoi sa stabiliti viteza de perfuzare corespunzatoare dozei tinta in ng/kgc/min.

Viteza de perfuzare (ml/ora) pentru doze diferite pentru administrare cu injectomat

Poate fi utilizat un injectomat de 50 de ml (de exemplu Perfuzor). Pentru instructiunile de dilutie pentru administrare cu ajutorul unui injectomat, vezi pct. 6.6.

Pentru solutia de Ilomedin 20 cu concentratia de 2 µg/ml, viteza de perfuzare pentru doze cuprinse in intervalul 0,5 - 2,0 nanograme/kgc/minut trebuie stabilita in acord cu tabelul de mai jos.

Tabelul urmator poate fi utilizat pentru calcularea vitezei de perfuzare corespunzatoare greutatii corporale a pacientului si dozei care trebuie administrata. Va rugam sa incadrati corect greutatea corporala reala a pacientului intr-unul din intervalele de mai jos si apoi sa stabiliti viteza de perfuzare corespunzatoare.

Durata tratamentului este de pana la 4 saptamani. Un tratament mai scurt (3 - 5 zile) este adesea suficient in sindromul Raynaud, pentru obtinerea unei ameliorari de cateva saptamani.

Nu se recomanda perfuzia continua timp de cateva zile, datorita dezvoltarii posibile a tahifilaxiei la nivelul trombocitelor si a posibilei reveniri a starii de hiperagregabilitate plachetara la terminarea tratamentului, desi nu au fost raportate complicatii clinice asociate acestor fenomene.

Copii si adolescenti

Nu sunt date disponibile cu privire la utilizarea Ilomedin 20 la acest grup de varsta.

Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica

Trebuie avut in vedere ca eliminarea iloprost este scazuta la pacientii cu insuficienta renala care necesita dializa si la pacientii cu ciroza hepatica. La acesti pacienti este necesara reducerea dozei (de exemplu, la jumatate fata de doza recomandata).
 
Contraindicatii

• Sarcina
• Alaptare
• Conditii in care efectele Ilomedin 20 asupra trombocitelor ar putea creste riscul de hemoragie (de exemplu, ulcer gastro-duodenal activ, traumatisme, hemoragie intracraniana)
• Afectiuni coronariene severe sau angina pectorala instabila
• Infarct miocardic in ultimele 6 luni
• Insuficienta cardiaca congestiva cronica sau acuta (NYHA II-IV)
• Aritmii severe
• Suspiciune de edem pulmonar

Hipersensibilitate la iloprost sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.
 
Atentionari
Nu trebuie amanata interventia chirurgicala la pacientii care necesita de urgenta amputare (de exemplu gangrena infectata).

Pacientii trebuie sfatuiti insistent sa renunte la fumat.

Excretia iloprost este redusa la pacientii cu disfunctie hepatica si la cei cu insuficienta renala care necesita dializa (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Trebuie luate masuri de precautie la pacientii cu valori mici ale tensiunii arteriale, pentru evitarea unei scaderi suplimentare a tensiunii arteriale, iar pacientii cu afectiuni cardiace semnificative trebuie atent monitorizati.

Trebuie avuta in vedere posibilitatea aparitiei hipotensiunii arteriale ortostatice la pacientii care trec din clinostatism in ortostatism dupa terminarea administrarii.

La pacientii cu evenimente cerebrovasculare (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral in ultimele 3 luni) este necesara o evaluare atenta a raportului risc – beneficiu (vezi si pct. 4.3).

In prezent sunt disponibile numai raportari sporadice referitoare la administrarea la copii si adolescenti.

Administrarea paravasculara a Ilomedin 20 nediluat poate determina modificari locale la locul de injectare.

Trebuie evitate ingestia orala si contactul cu mucoasele. In contact cu tegumentele, iloprost poate determina eritem de lunga durata, dar nedureros. De aceea, trebuie luate precautii corespunzatoare pentru a evita contactul iloprost cu tegumentele. In eventualitatea unui contact, suprafata afectata trebuie spalata imediat cu multa apa sau ser fiziologic.

Ilomedin 20 contine etanol si sodiuUn mililitru din acest medicament contine 1,62 mg alcool (etanol 96%) si este echivalentul a 0,04 ml bere sau 0,02 ml vin.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.
 
Interactiuni
Iloprost poate creste efectul antihipertensiv al beta-blocantelor adrenergice, al blocantelor canalelor de calciu, al vasodilatatoarelor si al inhibitorilor enzimei de conversie ai angiotensinei. Daca apare hipotensiune arteriala semnificativa, aceasta poate fi corectata prin reducerea dozei de iloprost.

Deoarece iloprost inhiba functia plachetara, utilizarea sa cu anticoagulante (cum sunt: heparina, anticoagulante cumarinice) sau cu alti inhibitori ai agregarii plachetare (cum sunt: acidul acetilsalicilic, antiinflamatoarele nesteroidiene, inhibitorii de fosfodiesteraza si nitritii vasodilatatori, de exemplu molsidomina) poate creste riscul de sangerare. Daca aceasta apare, administrarea iloprost trebuie intrerupta.

Tratamentul oral anterior cu acid acetilsalicilic in doze de pana la 300 mg pe zi, timp de 8 zile, nu a avut niciun impact asupra farmacocineticii iloprostului. Intr-un studiu la animale, s-a demonstrat ca iloprost poate determina o reducere a concentratiei plasmatice de t-PA (tissue plasminogen activator – activatorul tisular de plasminogen) la starea de echilibru. Rezultatele studiilor la om demonstreaza faptul ca perfuziile cu iloprost nu influenteaza farmacocinetica dozelor orale multiple de digoxina si nu au niciun impact asupra farmacocineticii t-PA administrat concomitent.

In experimentele la animale, efectul vasodilatator al iloprostului a fost scazut daca animalelor li s-au administrat anterior glucocorticoizi, in timp ce efectul inhibitor asupra agregarii plachetare nu s-a modificat. La om, semnificatia acestor date este necunoscuta.

Desi nu au fost efectuate studii clinice, studiile in vitro care au evaluat potentialul inhibitor al iloprost asupra activitatii enzimelor citocromului P450 au demonstrat ca nu este de asteptat o inhibare relevanta a metabolizarii medicamentelor prin intermediul acestor enzime.
 
Sarcina
Ilomedin 20 nu trebuie administrat femeilor gravide sau celor care alapteaza (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Nu sunt date adecvate referitoare la administrarea iloprost la femeile gravide. Studiile preclinice au furnizat dovezi de toxicitate fetala la sobolan, dar nu si la iepure si maimuta (vezi pct. 5.3).

Deoarece nu se cunoaste riscul potential al administrarii iloprost in timpul sarcinii, femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului.

Alaptare

Nu se cunoaste daca iloprost este secretat in laptele uman. Deoarece s-a observat ca la sobolani cantitati foarte mici de iloprost se secreta in lapte, acesta nu trebuie administrat femeilor care alapteaza.
 
Condus auto
Iloprost 20 poate sa provoace reactii adverse precum cefalee, ameteli, vertij, hipotensiune arteriala. Pacientii trebuie sa fie sfatuiti sa se asigure ca nu prezinta astfel de reactii adverse inainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Profilul general de siguranta al Ilomedin se bazeaza pe datele din studiile efectuate dupa punerea pe piata si datele centralizate din studiile clinice. Datele de incidenta brute s-au bazat pe datele cumulate de la 3.325 pacienti care au primit iloprost fie in cadrul studiilor clinice controlate sau necontrolate sau datele din raportari de la utilizatori inclusi in programele speciale de utilizare a produsului, din datele de la pacientii varstnici, in general, si datele de la pacienti cu morbiditati multiple si cu boala ocluziva arteriala periferica (BOAP), in stadii avansate III si IV, precum si datele de la pacientii cu trombangeita obliteranta (TAO), pentru detalii a se vedea tabelul 1.

Reactiile adverse observate cel mai frecvent (10%) la pacientii la care s-a administrat iloprost in studiile clinice sunt cefalee, ameteala, stare de voma si hiperhidroza.

Cel mai probabil apar in perioada de inceput a tratamentului cand se stabileste doza optima tolerata pentru fiecare pacient in parte. Totusi, toate aceste reactii adverse dispar de obicei rapid dupa reducerea dozei.

In general, cele mai grave reactii adverse la pacientii tratati cu iloprost sunt accidentul vascular cerebral, infarctul miocardic, embolismul pulmonar, insuficienta cardiaca, convulsii, hipotensiune, tahicardie, astm, angina pectorala, dispnee si edem pulmonar.

O alta categorie de reactii adverse este reprezentata de reactiile locale la locul injectarii. De exemplu, la locul perfuziei pot sa apara roseata, durere sau o vasodilatatie cutanata care poate da nastere unui eritem dungat in zona de deasupra venei perfuzate.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse observate la Ilomedin sunt prezentate in tabelul care urmeaza. Acestea sunt conform clasificarii pe aparate, sisteme si organe (MedDRA versiunea 14.1). Pentru a descrie o reactie adversa si sinonimele ei si conditiile conexe a fost utilizat cel mai adecvat termen MedDRA.

Reactiile adverse raportate din studiile clinice au fost clasificate dupa frecventa de aparitie. Grupele de frecvente sunt definite conform urmatoarei conventii: foarte frecvente mai mare sau egal 1/10, frecvente mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10, mai putin frecvente mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100 si rare mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000.

Tabelul 1: Reactiile adverse raportate la pacientii tratati cu Ilomedin in studiile clinice sau in studiile post-marketing.

* au fost raportate cazuri care ameninta viata si/sau fatale

Iloprost poate determina crize de angina pectorala, in special la pacientii cu boala coronariana.

Riscul de sangerare este crescut la pacientii carora li se administreaza concomitent inhibitori ai agregarii plachetare, heparina sau anticoagulante cumarinice.

Raportarea reactiilor adverse

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a rapotului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
 
Supradozaj

• Simptome

Pot fi anticipate reactiile hipotensive precum cefaleea, eritemul tranzitor al fetei si gatului, greata, varsaturile si diareea. De asemenea pot sa apara: crestere a tensiunii arteriale, bradicardie sau tahicardie, uneori dureri ale membrelor sau la nivel lombar.

• Tratament

Nu se cunoaste un antidot specific.

Se recomanda intreruperea administrarii iloprostului, monitorizare si masuri simptomatice.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antitrombotice, antiagregante plachetare (exclusiv heparina). Codul ATC: B01AC11.

Iloprost este un analog al prostaciclinei. Au fost observate urmatoarele efecte farmacologice:

• inhibarea agregarii, aderarii si secretiei plachetare;
• dilatarea arteriolelor si venulelor;
• cresterea densitatii capilare si scaderea hiperpermeabilitatii vasculare determinate de mediatori cum sunt serotonina sau histamina, eliberati in microcirculatie;
• stimularea potentialului fibrinolitic endogen;
• efecte antiinflamatorii, cum sunt inhibarea adeziunii leucocitare dupa o leziune endoteliala si a acumularii leucocitelor in tesutul lezat si reducerea eliberarii de factor de necroza tumorala.

Proprietati farmacocinetice

• Distributie

Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse cel mai devreme la 10-20 de minute de la perfuzare. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt direct proportionale cu viteza perfuziei. Concentratiile plasmatice de aproximativ 135 ± 24 pg/ml sunt obtinute la o viteza de perfuzie de 3 ng/kg/minut. Concentratia plasmatica a iloprost scade foarte rapid dupa terminarea perfuziei datorita metabolizarii rapide. Clearance-ul iloprost este de aproximativ 20 ± 5 ml/kg si minut. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 0,5 ore, ca urmare, la 2 ore de la terminarea perfuziei concentratia plasmatica scade la mai putin de 10% din concentratia la starea de echilibru.

Interactiunile cu alte medicamente la nivelul legarii de proteinele plasmatice sunt putin probabile, deoarece cea mai mare parte din iloprost (60%) se leaga de albumine si concentratia plasmatica de iloprost este foarte mica. Efectul iloprost asupra biotransformarii altor medicamente este foarte putin probabil din cauza cailor metabolice si dozelor foarte mici.

• Metabolizare

Iloprost este metabolizat in principal prin beta-oxidarea lantului carboxil. Nu se excreta substanta nemetabolizata. Metabolitul principal este tetranor-iloprost, care se gaseste in urina liber si sub forma conjugata (4 diastereoizomeri). Tetranor-iloprost este inactiv farmacologic, asa cum au demonstrat-o experimentele la animale. Studiile in vitro sugereaza ca metabolizarea iloprost in plamani este similara dupa administrare intravenoasa sau dupa inhalare.

• Excretie

La pacienti cu functie renala si hepatica normala, distributia iloprost dupa administrarea intravenoasa se prezinta in majoritatea cazurilor printr-un profil bifazic, cu timpi de injumatatire medii de 3-5 minute si 15-30 minute. Clearance-ul total al iloprost este de aproximativ 20 ml/kg/minut, ceea ce indica metabolizarea extrahepatica a iloprost.

S-a realizat un studiu privind masa la echilibru la subiecti sanatosi, utilizandu-se 3H-iloprost. Dupa perfuzia intravenoasa, revenirea totala dupa radioactivitate a fost de 81%, iar revenirea corespunzatoare in urina si materiile fecale au fost de 68% si respectiv 12%. Metabolitii sunt eliminati din plasma in urina in 2 faze, ai caror timpi de injumatatire calculati sunt de aproximativ 2 si 5 ore (plasma) si de aproximativ 2 si 18 ore (urina).

Alte grupe speciale de pacienti

Disfunctia renala

Intr-un studiu in care s-a administrat iloprost intravenos, pacientii cu insuficienta renala in stadii avansate, care efectuau intermitent dializa, au avut un clearance semnificativ mai mic (Cl mediu = 5±2 ml/minut/kg) decat cel observat la pacientii cu insuficienta renala care nu efectuau intermitent dializa (Cl mediu = 18±2 ml/minut/kg).

Disfunctia hepatica

Deoarece iloprost este metabolizat masiv in ficat, concentratiile plasmatice ale medicamentului sunt influentate de modificarile functiei hepatice. Intr-un studiu cu administrare intravenoasa, au fost obtinute rezultate de la 8 pacienti cu ciroza hepatica. Clearance-ul mediu al iloprost este estimat la 10 ml/minut/kg.

Varsta si sexul

Varsta si sexul nu au relevanta clinica pentru farmacocinetica iloprost.

Date preclinice de siguranta

Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si potentialul carcinogenitic. Efecte preclinice au fost observate numai la doze considerate suficient de mari pentru a nu fi relevante pentru practica clinica.

• Toxicitate sistemica

In studiile de toxicitate acuta, administrarea unor doze unice intravenoase sau orale de iloprost a determinat simptome de intoxicatie severa sau deces la doze reprezentand aproximativ patratul dozelor terapeutice intravenoase. Avand in vedere actiunea farmacologica puternica a iloprost si dozele necesare in scop terapeutic, rezultate obtinute din studiile de toxicitate acuta nu indica prezenta unui risc de aparitie a reactiilor adverse acute la om. Asa cum era de asteptat pentru o prostaciclina, iloprost a determinat efecte hemodinamice (vasodilatatie, eritem cutanat, hipotensiune arteriala, inhibarea functiei plachetare, detresa respiratorie) si semne generale de intoxicatie – apatie, tulburari de mers si de postura.

In studiile de toxicitate sistemica cu administrare i.v. repetata (continua), la doze de peste 14 ng/kg/ min s-a inregistrat o scadere usoara a tensiunii arteriale, reactii adverse severe (hipotensiune arteriala, tulburari ale functiei respiratorii) aparand numai dupa administrarea unor doze foarte mari.

Perfuzia continua i.v./s.c. de iloprost timp de pana la 26 de saptamani, la rozatoare si nerozatoare, cu doze care depasesc expunerea sistemica terapeutica la om de 14-47 ori (pe baza concentratiilor plasmatice) nu a determinat toxicitate de organ. Au fost observate numai efectele farmacologice anticipate, cum sunt: hipotensiune arteriala, eritem cutanat, dispnee, cresterea motilitatii intestinale.

• Potential genotoxic, potential carcinogen

Studiile in vitro si in vivo privind efectele genotoxice nu au demonstrat potential mutagen. In studiile efectuate la sobolan si soarece nu a fost demonstrat potential cancerigen.

• Toxicitate asupra functiei de reproducere

In studiile de toxicitate embrionara si fetala efectuate pe sobolani, administrarea intravenoasa continua de iloprost a determinat anomalii ale unei singure falange de la labele din fata la cativa feti, care nu au fost dependente de doza.

Aceste modificari nu au fost considerate ca efecte reale teratogene, dar sunt mai probabil legate de intarzierea cresterii in perioada tardiva a organogenezei, indusa de iloprost, determinata de modificarile hemodinamice feto - placentare. Se poate presupune ca aceasta intarziere a cresterii este in mare parte reversibila in timpul dezvoltarii postnatale. In studiile de toxicitate embrionara comparabile la iepuri si maimute, nu au fost detectate astfel de anomalii digitale sau alte anomalii structurale, chiar dupa administrarea unor doze considerabil mai mari, care depasesc dozele umane de mai multe ori.

La sobolan a fost observata secretia unei cantitati extrem de mici de iloprost in lapte.