Set de atribute:
Medicamente cu reteta
Indicatii
IBRANCE este indicat in tratamentul cancerului mamar avansat local sau metastatic, pozitiv pentru receptorul pentru hormoni (HR) si negativ pentru receptorul 2 pentru factorul uman de crestere epidermala (HER2):
in asociere cu un inhibitor de aromataza
in asociere cu fulvestrant la femei carora li s-a administrat tratament endocrin anterior (vezi pct. 5.1)
La femeile in pre- sau perimenopauza, tratamentul endocrin trebuie combinat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH).
Dozaj
Tratamentul cu IBRANCE trebuie initiat si supravegheat de un medic cu experienta in utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Doze
Doza recomandata este de palbociclib 125 mg o data pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fara tratament (schema 3/1), pentru a realiza un ciclu complet de 28 de zile. Tratamentul cu IBRANCE trebuie sa fie continuat atata timp cat pacientul inregistreaza un beneficiu clinic de la tratament sau pana cand apare toxicitatea inacceptabila.
Atunci cand este administrat concomitent cu palbociclib, inhibitorul de aromataza trebuie administrat in conformitate cu schema de tratament prezentata in Rezumatul caracteristicilor produsului.
Tratamentul femeilor in pre-/perimenopauza cu combinatia palbociclib plus un inhibitor de aromataza trebuie intotdeauna combinat cu un agonist al LHRH (vezi pct. 4.4).
Atunci cand este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandata de fulvestrant este de 500 mg, administrata intramuscular in zilele 1, 15, 29 si, ulterior o data pe luna. Va rugam sa consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fulvestrant.
inainte de a incepe tratamentul cu combinatia de palbociclib plus fulvestrant si pe parcursul duratei acestuia, femeile in pre-/perimenopauza trebuie sa fie tratate cu agonisti de LHRH, in conformitate cu practica clinica locala.
Pacientii trebuie sa fie incurajati sa isi ia doza la aproximativ aceeasi ora in fiecare zi. Daca pacientul are varsaturi sau omite o doza, nu trebuie luata o doza suplimentara in aceeasi zi. Urmatoarea doza prescrisa trebuie luata la ora obisnuita.
Ajustari ale dozei
Se recomanda modificarea dozei de IBRANCE in functie de profilul de siguranta si de tolerabilitate al fiecarui pacient.
Controlul unora dintre reactiile adverse poate necesita intreruperi/intarzieri temporare ale administrarii dozei si/sau reducerea dozei sau oprirea permanenta a terapiei, conform schemelor de reducere a dozei prevazute in Tabelele 1, 2 si 3 (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Tabelul 1. Modificarile recomandate ale dozei de IBRANCE pentru reactii adverse
| Nivelul dozei | Doza |
| Doza recomandata | 125 mg/zi |
| Prima reducere a dozei | 100 mg/zi |
| A doua reducere a dozei | 75 mg/zi* |
*Daca este nevoie in continuare de reducerea dozei, sub valoarea de 75 mg/zi, tratamentul se opreste.
Hemoleucograma completa trebuie monitorizata anterior inceperii tratamentului cu IBRANCE si la inceputul fiecarui ciclu, precum si in ziua 15 din primele 2 cicluri, si asa cum este indicat clinic.
in cazul pacientilor care prezinta neutropenie de Grad 1 sau 2, maxim, in primele 6 cicluri, hemoleucogramele complete pentru ciclurile ulterioare trebuie monitorizate la interval de 3 luni, inainte de inceputul unui ciclu si asa cum este indicat clinic.
Se recomanda un numar absolut de neutrofile (NAN) ā„ 1000/mm3 si un numar de trombocite ā„ 50000/mm3 pentru administrarea IBRANCE.
Tabelul 2. Modificarile si controlul dozei de IBRANCE ā toxicitati hematologice
| Gradul CTCAE | Modificari ale dozei |
| Grad 1 sau 2 | Nu este necesara ajustarea dozei. |
| Grad 3a | Ziua 1 a ciclului: Se opreste temporar administrarea IBRANCE, pana la remiterea la Grad ≤ 2, si se repeta monitorizarea hemoleucogramei complete peste 1 saptamana. Atunci cand evenimentul se remite la Grad ≤ 2, se incepe ciclul urmator cu aceeasi doza. Ziua 15 a primelor 2 cicluri:in caz de Grad 3 in ziua 15, se continua administrarea IBRANCE cu doza curenta pentru a finaliza ciclul si se repeta hemoleucograma completa in ziua 22.in caz de Grad 4 in ziua 22, se consulta instructiunile de mai jos privind modificarea dozei pentru Gradul 4. Se va lua in considerare reducerea dozei in cazuri de recuperare prelungita (mai mare de 1 saptamana) in urma neutropeniei de Grad 3 sau de neutropenie de Grad 3 recurenta in ziua 1 a ciclurilor ulterioare. |
| Grad 3 NANb (mai mic de 1000 pana la 500/mm3) +febra ≥ 38,5 ºC si/sau infectie | in orice moment: Se intrerupe temporar administrarea IBRANCE pana cand evenimentul se remite la Grad ≤ 2.Se reia cu urmatoarea doza mai scazuta. |
| Grad 4a | in orice moment:Se intrerupe temporar administrarea IBRANCE pana cand evenimentul se remite la Grad ≤ 2.Se reia cu urmatoarea doza mai scazuta. |
Clasificare conform CTCAE 4.0.
NAN=numar absolut de neutrofile; CTCAE=Criteriile de Terminologie Comuna pentru Evenimente Adverse, LIVN=limita inferioara a valorilor normale
Tabelul se aplica tuturor reactiilor adverse hematologice, cu exceptia limfopeniei (daca nu este asociata cu evenimente clinice, de exemplu infectii oportuniste).
NAN: Grad 1: NAN mai mic de LIVN - 1500/mm3; Grad 2: NAN 1000 - mai mic de 1500/mm3; Grad 3: NAN 500 - mai mic de
1000/mm3; Grad 4: NAN mai mic de 500/mm3.
Tabelul 3. Modificarile si controlul dozei de IBRANCE – toxicitati non-hematologice| Gradul CTCAE | Modificari ale dozei |
| Grad 1 sau 2 | Nu este necesara ajustarea dozei. |
| Grad ≥ 3 toxicitate non-hematologica (daca persista in ciuda tratamentului medical) | Se intrerupe temporar administrarea pana se remit simptomele la:Se reia cu urmatoarea doza mai scazuta. |
Grad ≤ 1;
Grad ≤ 2 (daca nu se considera drept risc de siguranta pentru pacient)
Clasificare conform CTCAE 4.0.
NAN=numar absolut de neutrofile; CTCAE=Criteriile de Terminologie Comuna pentru Evenimente Adverse, LIVN=limita inferioara a valorilor normale
Tabelul se aplica tuturor reactiilor adverse hematologice, cu exceptia limfopeniei (daca nu este asociata cu evenimente clinice, de exemplu infectii oportuniste).
NAN: Grad 1: NAN mai mic de LIVN - 1500/mm3; Grad 2: NAN 1000 - mai mic de 1500/mm3; Grad 3: NAN 500 - mai mic de
1000/mm3; Grad 4: NAN mai mic de 500/mm3.
Tabelul 3. Modificarile si controlul dozei de IBRANCE ā toxicitati non-hematologice
| Gradul CTCAE | Modificari ale dozei |
| Grad 1 sau 2 | Nu este necesara ajustarea dozei. |
| Grad ≥ 3 toxicitate non-hematologica (daca persista in ciuda tratamentului medical) | Se intrerupe temporar administrarea pana se remit simptomele la:Se reia cu urmatoarea doza mai scazuta. |
Grad ā¤ 1;
Grad ā¤ 2 (daca nu se considera drept risc de siguranta pentru pacient)
Clasificare conform CTCAE 4.0.
CTCAE=Criteriile de Terminologie Comuna pentru Evenimente Adverse.
Administrarea IBRANCE trebuie sa fie oprita permanent la pacientii cu boala pulmonara interstitiala (BPI)/pneumonita severa (vezi pct.4.4).
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Nu este necesara nicio ajustare a dozei de IBRANCE la pacientii cu varsta ā„ 65 ani (vezi pct. 5.2).
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei de IBRANCE pentru pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata (ClaseleĀ Child-PughĀ A si B). Pentru pacientii cu insuficienta hepatica severa (Clasa Child- Pugh C), doza recomandata de IBRANCE este de 75 mg o data pe zi, conform schemei 3/1 (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei de IBRANCE pentru pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa (clearance-ul creatininei [ClCr] ā„ 15 ml/minut). Sunt disponibile date insuficiente de la pacienti care necesita hemodializa pentru a oferi orice recomandari privind ajustarea dozei la aceasta grupa de pacienti. (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea IBRANCE la copii si adolescenti cu varsta mai mic de 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
IBRANCE se administreaza pe cale orala. Trebuie administrat cu alimente, de preferinta in timpul mesei, pentru a asigura o expunere uniforma la palbociclib (vezi pct. 5.2). Palbociclib nu trebuie administrat cu grepfrut sau suc de grepfrut (vezi pct. 4.5).
Capsulele de IBRANCE trebuie inghitite intregi (nu trebuie mestecate, sfaramate sau desfacute inaintea inghitirii). Nicio capsula nu trebuie ingerata daca este sfaramata, crapata sau daca nu este altfel intacta.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Utilizarea preparatelor continand sunatoare (vezi pct. 4.5).
Atentionari
Femei in pre-/perimenopauza
Ablatia ovariana sau supresia cu un agonist de LHRH este obligatorie atunci cand se administreaza IBRANCE in asociere cu un inhibitor de aromataza la femei in pre-/perimenopauza, din cauza mecanismului de actiune al inhibitorilor de aromataza. Administrarea de palbociclib in asociere cu fulvestrant la femei in pre-/perimenopauza a fost studiata doar in combinatie cu un agonist LHRH.
Boala viscerala critica
Eficacitatea Åi siguranta palbociclib nu au fost studiate la pacienti cu boala viscerala critica (vezi pct. 5.1).
Tulburari hematologice
Este recomandata intreruperea dozei, reducerea dozei sau intarziere in inceperea ciclurilor de tratament pentru pacientii care dezvolta neutropenie de Grad 3 sau 4. Trebuie efectuata monitorizarea adecvata (vezi pct. 4.2 si 4.8).
Boala pulmonara interstitiala/pneumonita
Pot aparea BPI si/sau pneumonita severa, care pot pune viata in pericol sau pot fi letale la pacientii tratati cu IBRANCE, in combinatie cu terapie endocrina.
in cadrul studiilor clinice (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3), 1,4% dintre pacientii tratati cu IBRANCE au avut BPI/pneumonita de orice grad, 0,1% au avut gradul 3 si nu a fost raportat niciun caz de gradul 4 sau de deces. Dupa punerea pe piata au fost observate cazuri suplimentare de BPI/pneumonita, cu decese raportate (vezi pct. 4.8).
Pacientii trebuie monitorizati pentru simptome pulmonare indicatoare de BPI/ pneumonita (de exemplu hipoxie, tuse, dispnee). La pacientii care au simptome respiratorii noi sau agravate si se suspecteaza ca ar fi dezvoltat BPI/ pneumonita, IBRANCE trebuie intrerupt imediat si pacientul trebuie evaluat. IBRANCE trebuie oprit permanent la pacientii cu BPI sau pneumonita severa (vezi pct. 4.2).
Infectii
Deoarece IBRANCE are proprietati mielosupresoare, poate predispune pacientii la infectii.
in studiile clinice randomizate, infectiile au fost raportate cu o rata mai crescuta la pacientii tratati cu IBRANCE, comparativ cu pacientii tratati in bratul de comparatie corespunzator. Infectiile de Grad 3 si Grad 4 au aparut la 5,6% si, respectiv, la 0,9% dintre pacientii tratati cu IBRANCE in orice combinatie (vezi pct. 4.8).
Pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome de infectie si tratati asa cum este corespunzator din punct de vedere medical (vezi pct. 4.2).
Medicii trebuie sa ii avertizeze pe pacienti sa raporteze prompt orice episod de febra. Insuficienta hepatica
IBRANCE trebuie administrat cu precautie pacientilor cu insuficienta hepatica moderata sau severa, cu monitorizarea riguroasa a semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Insuficienta renala
IBRANCE trebuie administrat cu precautie pacientilor cu insuficienta renala moderata sau severa, cu monitorizarea riguroasa a semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Tratament concomitent cu inhibitori sau inductori ai CYP3A4
Inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot conduce la o toxicitate crescuta (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitenta de inhibitori puternici ai CYP3A in timpul tratamentului cu palbociclib trebuie evitata. Administrarea concomitenta trebuie avuta in vedere numai dupa o evaluare atenta a potentialelor beneficii si riscuri. Daca administrarea concomitenta cu un inhibitor puternic al CYP3A nu poate fi evitata, doza de IBRANCE se reduce la 75 mg o data pe zi. Atunci cand inhibitorul puternic este intrerupt, doza de IBRANCE trebuie crescuta (dupa o perioada echivalenta cu de 3 ā 5 ori timpul de injumatatire plasmatica al inhibitorului) pana la doza utilizata anterior initierii administrarii inhibitorului puternic al CYP3A (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de inductori ai CYP3A poate conduce la o expunere scazuta la palbociclib si, in consecinta, la un risc pentru lipsa de eficacitate. Prin urmare, utilizarea concomitenta de palbociclib cu inductori puternici ai CYP3A4 trebuie sa fie evitata. Nu sunt necesare ajustari ale dozei pentru administrarea concomitenta de palbociclib cu inductori moderati ai CYP3A (vezi pct. 4.5).
Femeile aflate la varsta fertila sau partenerii lor
Femeile aflate la varsta fertila sau partenerii femeilor aflate la varsta fertila trebuie sa foloseasca o metoda contraceptiva deosebit de eficienta in timpul tratamentului cu IBRANCE (vezi pct. 4.6).
Lactoza
Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per capsula, adica practic ānu contine sodiuā.
Interactiuni
Palbociclib este metabolizat in principal de CYP3A si de enzima (SULT) sulfotransferaza SULT2A1.
In vivo, palbociclib este un inhibitor slab si dependent de timp al CYP3A. Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii palbociclib
Efectul inhibitorilor CYP3A
Administrarea concomitenta de doze repetate de itraconazol 200 mg cu o doza unica de de palbociclib 125 mg a crescut expunerea totala la palbociclib (ASCinf) si concentratia maxima (Cmax) cu aproximativ 87% si, respectiv 34%, fata de o doza unica de palbociclib 125 mg administrata in monoterapie.
Utilizarea concomitenta cu inhibitori puternici ai CYP3A, inclusiv, dar nu limitat la claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol si grepfrut sau suc de grepfrut trebuie evitata (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Nu sunt necesare ajustari ale dozei pentru inhibitori usori si moderati ai CYP3A.
Efectul inductorilor CYP3A
Administrarea concomitenta de doze repetate de rifampicina 600 mg cu o unica doza de palbociclib 125 mg a scazut ASCinf si Cmax ale palbociclib cu 85% si, respectiv, 70%, fata de o doza unica de palbociclib 125 mg administrat in monoterapie.
Utilizarea concomitenta cu inductori puternici ai CYP3A inclusiv, dar nu limitat la carbamazepina, enzalutamida, fenitoina, rifampicina si sunatoare trebuie evitata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Administrarea concomitenta de doze repetate de modafinil 400 mg, un inductor moderat al CYP3A, cu o doza unica de IBRANCE 125 mg a scazut ASCinf si Cmax ale palbociclib cu 32% si, respectiv, 11%, fata de o doza unica de IBRANCE 125 mg administrat in monoterapie. Nu sunt necesare ajustari ale dozei pentru inductori moderati ai CYP3A (vezi pct. 4.4).
Efectul agentilor reducatori de acizi
in conditii postprandiale (ingestia unei mese cu continut moderat de grasime), administrarea concomitenta de doze repetate de inhibitor al pompei de protoni (IPP) rabeprazol cu o doza unica de IBRANCE 125 mg a scazut Cmax a palbociclib cu 41%, dar a avut un impact limitat asupra ASCinf (scadere de 13%), comparativ cu o doza unica de IBRANCE 125 mg administrat in monoterapie.
in conditii de repaus alimentar, administrarea concomitenta de doze repetate de IPP rabeprazol cu o unica doza de IBRANCE 125 mg a scazut ASCinf si Cmax ale palbociclib cu 62% si, respectiv, 80%. Prin urmare, IBRANCE trebuie administrat cu alimente, de preferinta in timpul mesei (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Avand in vedere efectul redus asupra pH-ului gastric al antagonistilor de receptori H2 si al antiacidelor locale, comparativ cu IPP, nu este asteptat niciun efect relevant clinic al antagonistilor de receptori H2 sau al antiacidelor locale asupra expunerii la palbociclib, atunci cand palbociclib este administrat cu alimente.
Efectele palbociclib asupra farmacocineticii altor medicamente
Palbociclib este un inhibitor slab si dependent de timp al CYP3A, in cazul administrarii dozei zilnice de 125 mg, la starea de echilibru. Administrarea concomitenta de doze repetate de palbociclib cu midazolam a crescut valorile ASCinf si Cmax ale midazolam cu 61% si, respectiv, 37%, comparativ cu administrarea midazolam in monoterapie.
Poate fi necesara reducerea dozei de substraturi CYP3A sensibile, cu un indice terapeutic ingust (de exemplu alfentanil, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, everolimus, fentanil, pimozida, chinidina, sirolimus si tacrolimus) atunci cand sunt administrate concomitent cu IBRANCE, deoarece IBRANCE poate creste expunerea la aceste substraturi.
Interactiunea medicamentoasa intre palbociclib si letrozol
Datele din partea de evaluare a interactiunilor medicamentoase dintr-un studiu clinic cu pacienti cu cancer mamar au aratat ca nu a existat nicio interactiune medicamentoasa intre palbociclib si letrozol, atunci cand cele doua medicamente au fost administrate concomitent.
Efectul tamoxifenului asupra expunerii la palbociclib
Datele dintr-un studiu despre interactiunile medicamentoase cu subiecti sanatosi de sex masculin au aratat ca expunerile la palbociclib erau comparabile atunci cand o doza unica de palbociclib a fost administrata concomitent cu doze repetate de tamoxifen si atunci cand palbociclib a fost administrat in monoterapie.
Interactiunea medicamentoasa intre palbociclib si fulvestrant
Datele dintr-un studiu clinic cu pacienti cu cancer mamar au aratat ca nu au existat interactiuni medicamentoase relevante intre palbociclib si fulvestrant atunci cand cele doua medicamente au fost administrate concomitent.
Interactiunea medicamentoasa intre palbociclib si contraceptivele orale
Nu au fost efectuate studii de interactiune medicamentoasa intre palbociclib si contraceptivele orale (vezi pct. 4.6).
Studii in vitro cu transportori
Pe baza datelor in vitro, se anticipeaza ca palbociclib va inhiba transportul mediat de glicoproteina intestinala P (gp-P) si de proteina de rezistenta la cancerul mamar (BCRP). Prin urmare, administrarea de palbociclib concomitent cu medicamente care sunt substrat pentru gp-P (de exemplu digoxina, dabigatran, colchicina) sau BCRP (de exemplu pravastatina, rosuvastatina, sulfasalazina) poate creste efectul terapeutic al acestora si reactiile adverse.
Pe baza datelor in vitro, palbociclib poate inhiba absorbtia transportorului cationic organic OCT1 si apoi poate creste expunerea la medicamentele substrat pentru acest transportor (de exemplu metformina).
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila/Contraceptia masculina si feminina
Femeile aflate la varsta fertila carora li se administreaza acest medicament sau partenerii lor de sex masculin trebuie sa foloseasca metode contraceptive corespunzatoare (de exemplu, contraceptia de tip bariera dubla) in timpul tratamentului si pentru cel putin 3 saptamani (femeile) sau 14 saptamani (barbatii) dupa incheierea tratamentului (vezi pct. 4.5).
Sarcina
Datele provenite din utilizarea palbociclib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). IBRANCE nu este recomandat in timpul sarcinii si la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive.
Alaptarea
Nu s-au efectuat studii la om sau animale pentru a evalua efectul palbociclib asupra producerii de lapte, a prezentei sale in laptele matern sau efectele sale asupra copilului alaptat la san. Nu se cunoaste daca palbociclib se excreta in laptele uman. Pacientele carora li se administreaza palbociclib nu trebuie sa alapteze.
Fertilitatea
Nu au existat efecte asupra ciclului estral (sobolani femele) sau asupra imperecherii si fertilitatii la sobolani (masculi sau femele) in studii non-clinice cu privire la functia de reproducere. TotuÅi, nu s-au obtinut date clinice despre fertilitate la om. Pe baza constatarilor despre organele reproducatoare masculine (degenerare a tubilor seminiferi in testicul, hipospermie epididimala, motilitate si densitate mai scazuta a spermei si secretie prostatica scazuta) in studii non-clinice de siguranta, fertilitatea masculina poate fi compromisa de tratamentul cu palbociclib (vezi pct. 5.3).
Astfel, barbatii pot lua in considerare conservarea spermei anterior inceperii tratamentului cu IBRANCE.
Condus auto
IBRANCE are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, IBRANCE poate cauza oboseala si pacientii trebuie sa manifeste precautie atunci cand conduc vehicule sau folosesc utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Profilul general de siguranta al IBRANCE se bazeaza pe date cumulate de la 872 pacienti carora li s-a administrat palbociclib in asociere cu terapie endocrina (N=527 in asociere cu letrozol Åi N=345 in asociere cu fulvestrant), in studii clinice randomizate pentru cancerul mamar avansat sau metastatic HR-pozitiv, HER2-negativ.
Cele mai frecvente (ā„ 20%) reactii adverse de orice grad raportate la pacientii carora li s-a administrat palbociclib in studii clinice randomizate au fost neutropenie, infectii, leucopenie, oboseala, greata, stomatita, anemie, diaree, alopecie si trombocitopenie. Cele mai frecvente (ā„ 2%) reactii adverse la medicament, de Grad ā„ 3, pentru palbociclib au fost neutropenie, leucopenie, infectii, anemie, crestere a valorii serice a aspartat aminotransferazei (AST), oboseala si crestere a valorii serice a alanin aminotransferazei (ALT).
Reducerile dozei sau modificarile dozei din cauza oricarei reactii adverse la medicament s-au efectuat la 38,4% dintre pacientii carora li s-a administrat IBRANCE in studii clinice randomizate, indiferent de combinatie.
Oprirea permanenta din cauza unei reactii adverse la medicament a avut loc la 5,2% dintre pacientii carora li s-a administrat IBRANCE in studii clinice randomizate, indiferent de combinatie.
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
Tabelul 4 include raportari de reactii adverse din datele cumulate de la 3 studii randomizate. Durata medie a tratamentului cu palbociclib din datele totale in momentul analizei supravietuirii globale (SG) finale a fost de 14,8 luni.
Tabelul 5 include raportari de modificari ale testelor de laborator observate in datele cumulate de la 3 studii randomizate.
Aceste reactii adverse sunt enumerate in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe si de categoria de frecventa. Categoriile de frecventa sunt definite ca: foarte frecvente (ā„ 1/10), frecvente (ā„ 1/100 si mai mic de 1/10) si mai putin frecvente (ā„ 1/1000 si mai mic de 1/100). in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea scaderii gravitatii.
Tabelul 4. Reactiile adverse pe baza datelor cumulate de la 3 studii randomizate (N=872)
| Clasificarea pe aparate, sisteme si organe Frecventa | Toate gradele | Grad 3 | Grad 4 |
| Termen preferata (TP) | n (%) | n (%) | n (%) |
| Infectii si infestari Foarte frecvente | |||
| Infectiib | 516 (59,2) | 49 (5,6) | 8 (0,9) |
| Tulburari hematologice si limfaticeFoarte frecvente | |||
| Neutropeniec | 716 (82,1) | 500 (57,3) | 97 (11,1) |
| Leucopenied | 424 (48,6) | 254 (29,1) | 7 (0,8) |
| Anemiee | 258 (29,6) | 45 (5,2) | 2 (0,2) |
| Trombocitopenief | 194 (22,2) | 16 (1,8) | 4 (0,5) |
| Frecvente | |||
| Neutropenie febrila | 12 (1,4) | 10 (1,1) | 2 (0,2) |
| Tulburari metabolice si de nutritieFoarte frecvente | |||
| Scadere a apetitului alimentar | 152 (17,4) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
| Tulburari ale sistemului nervos | |||
| Frecvente | |||
| Disgeuzie | 79 (9,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Tulburari oculare | |||
| Frecvente | |||
| Vedere incetosata | 48 (5,5) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
| Lacrimatie crescuta | 59 (6,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Xeroftalmie | 36 (4,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinaleFrecvente | |||
| Epistaxis BPI/pneumonita*,i | 77 (8,8)12 (1,4) | 0 (0,0)1 (0,1) | 0 (0,0)0 (0,0) |
| Tulburari gastro-intestinaleFoarte frecvente | |||
| Stomatitag | 264 (30,3) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
| Greata | 314 (36,0) | 5 (0,6) | 0 (0,0) |
| Diaree | 238 (27,3) | 9 (1,0) | 0 (0,0) |
| Varsaturi | 165 (18,9) | 6 (0,7) | 0 (0,0) |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Foarte frecvente | |||
| Eruptie cutanata tranzitorieh | 158 (18,1) | 7 (0,8) | 0 (0,0) |
| Clasificarea pe aparate, sisteme si organe Frecventa | Toate gradele | Grad 3 | Grad 4 |
| Termen preferata (TP) | n (%) | n (%) | n (%) |
| Alopecie | 234 (26,8) | N/A | N/A |
| Xerodermie | 93 (10,7) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Mai putin frecvente | |||
| Lupus eritematos cutanat* | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrareFoarte frecvente | |||
| Oboseala | 362 (41,5) | 23 (2,6) | 2 (0,2) |
| Astenie | 118 (13,5) | 14 (1,6) | 1 (0,1) |
| Pirexie | 115 (13,2) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
| Investigatii diagnosticeFoarte frecvente | |||
| Valori serice crescute ale ALT | 92 (10,6) | 18 (2,1) | 1 (0,1) |
| Valori serice crescute ale AST | 99 (11,4) | 25 (2,9) | 0 (0,0) |
ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; BPI = boala pulmonara interstitiala; N/n=numar de pacienti; N/A=nu se aplica.
* Reactie adversa identificata dupa punerea pe piata.
a TP sunt enumerati in conformitate cu MedDRA 17.1.
b Infectii include toti TP care fac parte din Clasificarea pe aparate, sisteme si organe Infectii si infestari.
c Neutropenie include urmatorii TP: neutropenie, numar de neutrofile scazut.
d Leucopenie include urmatorii TP: leucopenie, numar de globule albe scazut.
e Anemie include urmatorii TP: anemie, hemoglobina scazuta, hematocrit scazut.
f Trombocitopenie include urmatorii TP: trombocitopenie, numar de trombocite scazut.
g Stomatita include urmatorii TP: stomatita aftoasa, cheilita, glosita, glosodinie, ulceratii bucale, inflamatie a mucoasei, durere bucala, disconfort orofaringian, durere orofaringiana, stomatita.
h Eruptie cutanata tranzitorie include urmatorii TP: eruptie cutanata tranzitorie, eruptie cutanata maculo- papulara, eruptie cutanata pruriginoasa, eruptie cutanata eritematoasa, eruptie cutanata papulara, dermatita, dermatita acneiforma, eruptie cutanata toxica.
i BPI/pneumonita include orice TP raportati care fac parte din Chestionarul standardizat MedDRA pentru boala pulmonara interstitiala (limitati).
Tabelul 5. Anomalii ale testelor de laborator observate in datele cumulate de la 3 studii randomizate (N=872)
| IBRANCE plus letrozol sau fulvestrant | Bratele de comparatie* | |||||
| Anomalii ale testelor de laborator | Toate gradele% | Gradul 3% | Gradul 4% | Toate gradele% | Gradul 3% | Gradul 4% |
| Numar de globule albe scazut | 97,4 | 41,8 | 1,0 | 26,2 | 0,2 | 0,2 |
| Neutrofile scazute | 95,6 | 57,5 | 11,7 | 17,0 | 0,9 | 0,6 |
| Anemie | 80,1 | 5,6 | N/A | 42,1 | 2,3 | N/A |
| Numar de trombocite scazut | 65,2 | 1,8 | 0,5 | 13,2 | 0,2 | 0,0 |
| Valori serice ale AST crescute | 55,5 | 3,9 | 0,0 | 43,3 | 2,1 | 0,0 |
| Valori serice ale ALT crescute | 46,1 | 2,5 | 0,1 | 33,2 | 0,4 | 0,0 |
AST=aspartat aminotransferaza; ALT=alanin aminotransferaza; N=numar de pacienti; N/A=nu se aplica.
Nota: Rezultatele de laborator sunt clasificate in conformitate cu gradele de severitate NCI CTCAE versiunea 4.0.
* letrozol sau fulvestrant
Descrierea reactiilor adverse selectate
in general, neutropenia de orice grad a fost raportata la 716 (82,1%) pacienti carora li s-a administrat IBRANCE, indiferent de combinatie, neutropenia de Grad 3 a fost raportata la 500 (57,3%) pacienti, iar neutropenia de Grad 4 a fost raportata la 97 (11,1%) pacienti (vezi tabelul 4).
Intervalul median pana la primul episod de neutropenie de orice grad a fost de 15 zile (12-700 de zile), iar durata mediana a neutropeniei de Grad ā„ 3 a fost de 7 zile, pe parcursul a 3 studii clinice randomizate.
Neutropenia febrila a fost raportata la 0,9% dintre pacientii carora li s-a administrat IBRANCE in combinatie cu fulvestrant si la 1,7% dintre pacientii carora li s-a administrat palbociclib in combinatie cu letrozol.
Neutropenia febrila a fost raportata la aproximativ 2% dintre pacientii expusi la IBRANCE pe parcursul programului clinic in general.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
in eventualitatea unui supradozaj cu palbociclib, se poate produce atat toxicitate gastro-intestinala (de exemplu greata, varsaturi), cat si toxicitate hematologica (de exemplu neutropenie) si trebuie asigurate masuri suportive generale.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinaza; codul ATC: L01EF01.
Mecanism de actiune
Palbociclib este un inhibitor inalt selectiv, reversibil, al kinazelor ciclin-dependente (KCD) 4 si 6. Ciclina D1 si KCD 4/6 se afla in aval de multiple cai de semnalizare care conduc la proliferare celulara.
Efecte farmacodinamice
Prin inhibarea KCD 4/6, palbociclib a redus proliferarea celulara prin blocarea progresiei celulelor din faza G1 in faza S a ciclului celular. Testarea palbociclib pe un grup de linii celulare de cancer mamar profilate molecular a aratat o activitate crescuta impotriva cancerelor mamare luminale, in special a cancerelor mamare ER-pozitive. in liniile celulare testate, pierderea de retinoblastom (Rb) a fost asociata cu pierderea activitatii palbociclib. Totusi, intr-un studiu de urmarire cu probe tumorale proaspete nu a fost observata nicio relatie intre expresia RB1 si raspunsul tumorii. in mod similar, nu a fost observata nicio relatie in urma analizei raspunsului modelelor palbociclib in vivo cu xenogrefe derivate de la pacient (modele PDX). Datele clinice disponibile sunt raportate la pct. Eficacitate si siguranta clinica (vezi pct. 5.1).
Electrofiziologie cardiaca
Efectul palbociclib asupra intervalului QT corectat pentru frecventa cardiaca (QTc) a fost evaluat utilizand electrocardiograma (ECG) corelata cu timpul evaluand modificarea fata de valoarea initiala Åi datele farmacocinetice corespunzatoare de la 77 de pacienti cu cancer mamar avansat. Palbociclib nu a prelungit QTc intr-o masura relevanta clinic pentru doza recomandata de 125 mg zilnic (Schema 3/1).
Eficacitate si siguranta clinica
Studiul randomizat de faza 3 PALOMA-2: IBRANCE in combinatie cu letrozol
Eficacitatea palbociclib in combinatie cu letrozol comparativ cu letrozol plus placebo a fost evaluata intr-un studiu multicentric international randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, efectuat la femei cu cancer mamar avansat local sau metastatic ER-pozitiv, HER2-negativ care nu putea fi tratat prin rezectie sau radioterapie cu intentie curativa carora nu li s-a administrat anterior tratament sistemic pentru boala lor in stadiu avansat.
Au fost randomizate in total 666 de femei in postmenopauza, in raport 2:1 catre bratul palbociclib plus letrozol sau bratul placebo plus letrozol si au fost stratificate in functie de localizarea bolii (viscerala sau non-viscerala), intervalul fara boala de la terminarea tratamentului (neo)adjuvant pana la recurenta bolii (metastaze de novo versus ā¤ 12 luni si versus mai mare de 12 luni) si de tipul tratamentelor antineoplazice (neo)adjuvante anterioare (cu tratament hormonal anterior sau fara tratament hormonal anterior).
Pacientele cu boala viscerala simptomatica avansata, cu risc de complicatii care pun viata in pericol pe termen scurt (incluzand paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangita pulmonara Åi implicare hepatica peste 50%) nu au fost eligibile pentru inrolarea in studiu.
Pacientele au continuat sa primeasca tratamentul alocat pana la progresia obiectiva a bolii, deteriorare simptomatica, toxicitate inacceptabila, deces sau retragere a consimtamantului, oricare a survenit mai intai. Trecerea de la un brat de tratament la altul nu a fost permisa.
Caracteristicile demografice si prognostice la momentul initial au fost echilibrate intre bratul palbociclib plus letrozol si bratul placebo plus letrozol. Varsta mediana a pacientelor inrolate in acest studiu a fost de 62 de ani (interval 28 ā 89), 48,3% dintre paciente facusera chimioterapie si 56,3% urmasera tratament antihormonal (neo)adjuvant anterior diagnosticului lor de cancer mamar avansat, in timp de 37,2% din paciente nu utilizasera niciun tratament sistemic anterior (neo)adjuvant.
Majoritatea pacientelor (97,4%) au avut boala metastazata la momentul initial, 23,6% din paciente au avut numai boala osoasa si 49,2% din paciente au avut boala viscerala.
Criteriul principal al studiului a fost supravietuirea fara progresia bolii (SFP) evaluata in concordanta cu Criteriile de Evaluare a Raspunsului in Tumorile Solide (RECIST) v1.1, asa cum a fost evaluata de catre investigator. Criteriile secundare de evaluare a eficacitatii au inclus raspunsul obiectiv (RO), raspunsul cu beneficiu clinic (RBC), siguranta si schimbarea in calitatea vietii (QoL).
La data limita de colectare a datelor, 26 februarie 2016, studiul si-a indeplinit criteriul principal de imbunatatire a SFP. Rata de risc (RR) observata a fost de 0,576 (Ii 95%: 0,46 ā 0,72) in favoarea palbociclib plus letrozol, cu o valoare p a testului log-rank stratificat (unilateral) mai mic de 0,000001. O analiza actualizata a criteriilor finale principale si secundare a fost efectuata dupa o perioada de urmarire suplimentara de 15 luni (data limita de colectare a datelor: 31 mai 2017). Au fost observate in total 405 evenimente SFP; 245 evenimente (55,2%) in bratul palbociclib plus letrozol si, respectiv, 160 (72,1% ) in bratul de comparatie.
Tabelul 6 prezinta rezultatele de eficacitate pe baza analizei primare si a celei actualizate din studiul PALOMAā2, asa cum au fost evaluate de investigator si de analiza independenta.
Tabelul 6. PALOMA-2 (populatia cu intentie de tratament) ā Rezultate de eficacitate pe baza datelor limita de colectare primare si actualizate
| Analiza primara(data limita de colectare 26 februarie 2016) | Analiza actualizata(data limita de colectare 31 mai 2017) | |||
| IBRANCEplus letrozol (N = 444) | Placebo plus letrozol (N = 222) | IBRANCEplus letrozol (N = 444) | Placebo plus letrozol (N = 222) | |
| Supravietuirea fara progresia bolii dupa evaluarea investigatorului | ||||
| Numar de evenimente (%) | 194 (43,7) | 137 (61,7) | 245 (55,2) | 160 (72,1) |
| SFP mediana [luni (Ii 95%)] | 24,8 (22,1, NE) | 14,5 (12,9, 17,1) | 27,6 (22,4, 30,3) | 14,5 (12,3, 17,1) |
| Rata de risc [(Ii 95%) si valoarea p] | 0,576 (0,463, 0,718), pmai mic de 0,000001 | 0,563 (0,461, 0,687), pmai mic de 0,000001 | ||
| Supravietuirea fara progresia bolii dupa evaluarea independenta | ||||
| Numar de evenimente (%) | 152 (34,2) | 96 (43,2) | 193 (43,5) | 118 (53,2) |
| SFP mediana [luni (Ii 95%)] | 30,5 (27,4, NE) | 19,3 (16,4, 30,6) | 35,7 (27,7, 38,9) | 19,5 (16,6, 26,6) |
| Rata de risc (Ii 95%) si valoarea p unilaterala | 0,653 (0,505, 0,844), p=0,000532 | 0,611 (0,485, 0,769), p=0,000012 | ||
| RO* [% (Ii 95%)] | 46,4 (41,7, 51,2) | 38,3 (31,9, 45,0) | 47,5 (42,8, 52,3) | 38,7 (32,3, 45,5) |
| RO* (boala masurabila)[% (Ii 95%)] | 60,7 (55,2, 65,9) | 49,1 (41,4, 56,9) | 62,4 (57,0, 67,6) | 49,7 (42,0, 57,4) |
| RBC* [% (Ii 95%)] | 85,8 (82,2, 88,9) | 71,2 (64,7, 77,0) | 85,6 (82,0, 88,7) | 71,2 (64,7, 77,0) |
N=numar de pacienti; Ii=interval de incredere; NE=ne-estimabil; RO=raspuns obiectiv; RBC=raspuns cu beneficiu clinic; SFP=supravietuirea fara progresia bolii.
* Rezultatele pentru criteriile secundare se bazeaza pe raspunsuri confirmate si neconfirmate in conformitate cu RECIST 1.1.
Curbele Kaplan-Meier pentru SFP pe baza datei limita de colectare actualizate 31 mai 2017 sunt prezentate in Figura 1 de mai jos.
palbociclib+letrozole
placebo+letrozole
1
Progression-Free Survival Probability (%)
00
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
palbociclib+letrozolĀ placebo+letrozol0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Numar de pacienti cu risc Timp (luni)
PAL+LET 444 394 359 327 294 262 239 221 204 192 164 146 83 26 5 2
PCB+LET 222 170 147 129 114 97 80 73 61 55 45 37 26 5 2 2 2
Probabilitate de supravietuire fara progresia bolii
Figura 1. Diagrama Kaplan-Meier a supravietuirii fara progresia bolii (evaluarea investigatorului, populatia cu intentie de tratament) ā studiul PALOMA-2 (31 mai 2017)Number of patients at risk
PAL+LET PCB+LET
Time (Month)
PAL=palbociclib; LET=letrozol; PCB=placebo
O serie de analize SFP de subgrup prespecificate au fost efectuate pe baza factorilor de prognostic si a caracteristicilor de la momentul initial pentru a investiga consecventa interna a efectului tratamentului. A fost observata o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces in favoarea bratului palbociclib plus letrozol la toate subgrupurile individuale de pacienti definite de factorii de stratificare si caracteristicile de la momentul initial in analiza primara si in cea actualizata.
Pe baza datei limita de colectare a datelor 31 mai 2017, aceasta reducere a riscului a continuat sa fie observata la urmatoarele subgrupuri: (1) pacienti fie cu metastaze viscerale (RR de 0,62 [Ii 95%: 0,47, 0,81], supravietuirea fara progresia bolii mediana [SFPm] 19,3 luni comparativ cu 12,3 luni) sau fara metastaze viscerale (RR de 0,50 [Ii 95%: 0,37, 0,67], SFPm 35,9 luni comparativ cu17,0 luni) si (2) pacienti avand numai boala osoasa (RR de 0,41 [Ii 95%: 0,26, 0,63], SFPm 36,2 luni comparativ cu 11,2 luni) sau fara boala osoasa (RR de 0,62 [Ii 95%: 0,50, 0,78], SFPm 24,2 luni comparativ cu 14,5 luni). in mod similar, o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces la bratul palbociclib plus letrozol a fost observata la 512 paciente a caror tumora a avut un raspuns pozitiv la testul imunohistochimic (IHC) pentru proteina Rb (RR de 0,543 [Ii 95%: 0,433, 0,681], SFPm 27,4 luni versus 13,7 luni)]. Pentru 51 de paciente cu raspuns negativ la testul IHC pentru proteina Rb, diferenta dintre bratele de tratament palbociclib plus letrozol fata de, respectiv, placebo plus letrozol nu a fost statistic semnificativa (RR de 0,868 [Ii 95%: 0,424, 1,777], SFPm 23,2 versus 18,5 luni.
Rezultate aditionale de eficacitate (RO Åi timpul pana la raspuns [TRT]) evaluate in subgrupurile de paciente cu sau fara boala viscerala pe baza datei limita de colectare actualizate 31 mai 2017 sunt prezentate in Tabelul 7.
Tabelul 7. Rezultatele de evaluare a eficacitatii la pacientii cu boala viscerala sau non-viscerala din studiul PALOMA-2 (populatia cu intentie de tratament; data limita de colectare 31 mai 2017)
| Boala viscerala | Boala non-viscerala | |||
| IBRANCEplus letrozol (N=214) | Placebo plus letrozol(N=110) | IBRANCEplus letrozol (N=230) | Placebo plus letrozol(N=112) | |
| RO [% (Ii 95%)] | 59,8(52,9, 66,4) | 46,4(36,8, 56,1) | 36,1(29,9, 42,7) | 31,3(22,8, 40,7) |
| TRT, Mediana [luni] (interval) | 5,4(2,0, 30,4) | 5,3(2,6, 27,9) | 3,0(2,1, 27,8) | 5,5(2,6, 22,2) |
N=numar de pacienti; Ii=interval de incredere; RO=raspuns obiectiv pe baza raspunsurilor confirmate si neconfirmate in conformitate cu RECIST 1.1; TRT=timpul pana la primul raspuns tumoral.
in momentul analizelor actualizate, intervalul median de la randomizare pana la al doilea tratament ulterior a fost de 38,8 luni in bratul palbociclib + letrozol si 28,8 luni in bratul placebo + letrozol, RR 0,73 (Ii 95%: 0,58, 0,91).
Studiul randomizat de faza 3 PALOMA-3: IBRANCE in combinatie cu fulvestrant
Eficacitatea palbociclib in combinatie cu fulvestrant fata de fulvestrant plus placebo a fost evaluata intr-un studiu multicentric international randomizat, dublu orb, cu grupuri paralele, efectuat la femei cu cancer mamar HR-pozitiv, HER2-negativ avansat local care nu putea fi tratat prin rezectie sau radioterapie cu intentie curativa sau metastazat, indiferent de starea lor referitoare la menopauza, a caror boala a progresat dupa tratamentul endocrin anterior in configuratie (neo)adjuvanta sau metastazata.
in total, 521 de femei in pre/peri- si postmenopauza a caror afectiune a progresat dupa sau in interval de 12 luni de la terminarea tratamentului endocrin adjuvant, ori dupa sau in interval de 1 luna de la tratamentul endocrin anterior pentru boala in stadiu avansat, au fost randomizate 2:1 catre palbociclib plus fulvestrant sau placebo plus fulvestrant si stratificate dupa sensibilitatea dovedita la tratamentul hormonal anterior, starea referitoare la menopauza la intrarea in studiu (pre-/peri- versus postmenopauza) si prezenta metastazelor viscerale. La femeile in pre-/peri-/menopauza s-a administrat agonistul LHRH goserelina. Pacientele cu boala viscerala simptomatica avansata/metastazata, cu risc de complicatii care pun viata in pericol pe termen scurt (incluzand paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangita pulmonara Åi implicare hepatica peste 50%) nu au fost eligibile pentru inrolarea in studiu.
Pacientele au continuat sa primeasca tratamentul alocat pana la progresia obiectiva a bolii, deteriorare simptomatica, toxicitate inacceptabila, deces sau retragere a consimtamantului, oricare a survenit mai intai. Trecerea de la un brat de tratament la altul nu a fost permisa.
Caracteristicile demografice si prognostice la momentul initial au fost echilibrate intre bratul palbociclib plus fulvestrant si bratul placebo plus fulvestrant. Varsta mediana a pacientelor inrolate in acest studiu a fost de 57 de ani (interval 29 ā 88). in fiecare brat de tratament majoritatea pacientelor au fost caucaziene, au avut o sensibilitate dovedita la tratamentul hormonal anterior si erau in postmenopauza. Aproximativ 20% dintre paciente erau in pre-/perimenopauza. Toate pacientele au utilizat anterior tratament sistemic si majoritatea pacientelor din fiecare brat de tratament a utilizat anterior un regim de chimioterapie pentru diagnosticul lor primar. Mai mult de jumatate (62%) au avut un SP ECOG de 0, 60% au avut metastaze viscerale si 60% au utilizat anterior mai mult de 1 regim hormonal pentru diagnosticul lor primar.
Criteriul principal al studiului a fost SFP evaluata de investigator, in conformitate cu RECIST 1.1. Analizele SFP de sustinere s-au bazat pe o evaluare radiologica centrala independenta. Criteriile secundare au inclus RO, RBC, SG, siguranta si criteriul compus al intervalului de timp pana la deteriorare (ITD) pentru durere.
Studiul si-a atins criteriul principal de prelungire a SFP evaluata de investigator la analiza intermediara realizata la 82% din evenimentele SFP planificate; rezultatele au intersectat limita de eficacitate prespecificata Haybittle-Peto (Ī±=0,00135), demonstrand o prelungire semnificativa statistic a SFP si un efect semnificativ clinic al tratamentului. O actualizare mai precisa a datelor de eficacitate este raportata in Tabelul 8.
Dupa un interval median de urmarire de 45 de luni, analiza SG finale a fost efectuata pe baza a 310 evenimente (60% dintre pacientii randomizati). A fost observata o diferenta de 6,9 luni pentru SG mediana in bratul cu administrare de palbociclib plus fulvestrant, comparativ cu bratul cu administrare placebo plus fulvestrant; acest rezultat nu a fost semnificativ statistic la nivelul de semnificatie predeterminat de 0,0235 (unilateral). in bratul cu administrare placebo plus fulvestrant, 15,5% dintre pacientii randomizati au fost tratati cu palbociclib si alti inhibitori CDK ca terapii ulterioare, ca urmare a progresiei bolii.
Rezultatele privind SFP dupa evaluarea investigatorului si datele privind SG finala din studiul PALOMA-3 sunt prezentate in Tabelul 8. Diagramele Kaplan-Meier relevante sunt prezentate in Figurile 2 si respectiv 3.
Tabelul 8. Rezultate de eficacitate ā studiul PALOMA-3 (evaluarea investigatorului, populatie cu intentie de tratament)
| Analiza actualizata(Data limita de colectare 23 octombrie 2015) | ||
| IBRANCEplus fulvestrant (N=347) | Placebo plus fulvestrant(N=174) | |
| Supravietuirea fara progresia bolii (SFP) | ||
| Numar de evenimente | 200 (57,6) | 133 (76,4) |
| Mediana [luni (Ii 95%)] | 11,2 (9,5 – 12,9) | 4,6 (3,5 – 5,6) |
| Rata de risc (Ii 95%) si valoarea p | 0,497 (0,398-0,620), pmai mic de 0,000001 | |
| Analiza actualizata(Data limita de colectare 23 octombrie 2015) | ||
| IBRANCEplus fulvestrant (N=347) | Placebo plus fulvestrant(N=174) | |
| Criteriile secundare de evaluare a eficacitatii | ||
| RO [%(Ii 95%)] | 26,2 (21,7, 31,2) | 13,8 (9,0, 19,8) |
| RO (boala masurabila) [% (Ii 95%)] | 33,7 (28,1, 39,7) | 17,4 (11,5, 24,8) |
| RBC [% (Ii 95%)] | 68,0 (62,8, 72,9) | 39,7 (32,3 – 47,3) |
| Supravietuirea globala finala (SG) (data limita de colectare 13 aprilie 2018 | ||
| Numar de evenimente (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Me | ||
N=numar de pacienti; II=interval de incredere; RO=raspuns obiectiv pe baza raspunsurilor confirmate si neconfirmate in conformitate cu RECIST 1.1; TRT=timpul pana la primul raspuns tumoral.
Simptomele raportate de pacienti au fost evaluate utilizand chestionarul privind calitatea vietii (QLQ)- C30 de la Organizatia Europeana pentru Cercetarea si Tratarea Cancerului (EORTC) si modulul sau pentru cancerul mamar (EORTC QLQ-BR23). In total, 335 de paciente din bratul de tratament cu palbociclib plus fulvestrant si 166 de paciente din bratul de tratament cu fulvestrant in monoterapie au completat chestionarul la momentul initial si la cel putin o vizita ulterioara momentului initial.
Intervalul de timp pana la deteriorare a fost prestabilit ca intervalul de timp intre momentul initial si prima crestere cu ā„ 10 puncte fata de momentul initial a punctajelor cu privire la simptomul durere. Adaugarea palbociclib la fulvestrant a dus la ameliorarea simptomelor prin intarzierea semnificativa a intervalul de timp pana la deteriorare pentru durere comparativ cu placebo plus fulvestrant (mediana 8,0 luni versus 2,8 luni; RR = 0,64 [II 95% 0,49 - 0,85]; p mai mic de 0,001).
Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu IBRANCE la toate subgrupurile de copii si adolescenti in tratament pentru cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informatii despre utilizarea la copii si adolescenti).
Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica palbociclib a fost caracterizata la pacienti cu tumori solide, inclusiv cancer mamar in stadiu avansat, si la voluntari sanatosi.
Absorbtie
Media Cmax pentru palbociclib este observata in general intre 6 si 12 ore dupa administrarea orala. Biodisponibilitatea medie absoluta a palbociclib dupa o doza de 125 mg administrata oral este de 46%. In intervalul de doze de la 25 mg la 225 mg, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) si Cmax cresc, in general, proportional cu doza. Starea de echilibru a fost atinsa in decurs de 8 zile, ca urmare a administrarii de doze repetate o data pe zi. In cazul administrarii de doze repetate o data pe zi, palbociclib se acumuleaza cu o rata mediana de acumulare de 2,4 (interval
1,5 ā 4,2).
Efectul alimentelor
Absorbtia si expunerea palbociclib au fost foarte scazute la aproximativ 13% din populatie, in conditii de repaus alimentar. Ingestia de alimente a crescut expunerea la palbociclib in acest mic subgrup de populatie, dar nu a modificat expunerea la palbociclib la restul populatiei intr-o masura relevanta clinic. Comparativ cu palbociclib administrat in conditii de repaus alimentar nocturn, ASCinf si Cmax ale palbociclib au crescut cu 21% si 38% atunci cand a fost administrat cu alimente cu continut ridicat de grasimi, cu 12% si 27% atunci cand a fost administrat cu alimente cu continut scazut de grasimi si cu 13% si 24% impreuna cu alimente cu continut moderat de grasimi, cand fiecare dintre acestea au fost oferite cu 1 ora inainte si 2 ore dupa doza de palbociclib. In plus, ingestia de alimente a redus semnificativ variabilitatea expunerii la palbociclib intre subiecti si la acelasi subiect. Pe baza acestor rezultate, palbociclib trebuie luat cu alimente (vezi pct. 4.2).
Distributie
Legarea palbociclib de proteinele plasmatice umane in vitro a fost de ~85%, indiferent de concentratie. Fractia medie nelegata (fu) de palbociclib in plasma umana in vivo a crescut treptat odata cu deteriorarea functiei hepatice. Nu a existat nicio tendinta evidenta privind fu medie de palbociclib in plasma umana in vivo odata cu deteriorarea functiei renale. In vitro, captarea palbociclib in hepatocitele umane a avut loc, in principal, prin difuziune pasiva. Palbociclib nu este un substrat pentru OATP1B1 sau OATP1B3.
Metabolizare
Studiile in vitro si in vivo indica faptul ca palbociclib prezinta o metabolizare hepatica extensiva la om. In urma administrarii orale a unei doze unice de 125 mg de [14C]palbociclib la om, caile metabolice primare majore pentru palbociclib au implicat oxidarea si sulfonarea, acilarea si glucuronoconjugarea contribuind in calitate de cai minore. Palbociclib a fost principala entitate circulanta plasmatica derivata din medicament.
Majoritatea materialului a fost excretat ca metaboliti. In materiile fecale, palbociclib conjugat cu acid sulfamic a fost principalul component legat de medicament, reprezentand 25,8% din doza administrata. Studiile in vitro cu hepatocite umane, enzimele hepatice din citosol si fractiunile S9, precum si sulfotransferaza recombinanta (SULT) au indicat ca CYP3A si SULT2A1 sunt in principal implicate in metabolizarea palbociclib.
Eliminare
Media geometrica a clearance-ului oral aparent (Cl/F) al palbociclib a fost de 63 l/ora, iar timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de 28,8 ore la pacientii cu cancer mamar in stadiu avansat. La 6 subiecti sanatosi de sex masculin carora li s-a administrat oral o doza unica de [14C]palbociclib, o mediana de 92% din totalul dozei radioactive administrate a fost recuperata in
15 zile; calea principala de excretie (74% din doza) a fost prin materiile fecale, cu 17% din doza recuperata din urina. Excretia de palbociclib nemodificat in materiile fecale si urina a fost de 2% si, respectiv, 7% din doza administrata.
In vitro, palbociclib nu este un inhibitor al CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 si 2D6, si nu este un inductor al CYP1A2, 2B6, 2C8 si 3A4 la concentratiile relevante clinic.
Evaluarile in vitro indica faptul ca palbociclib are potential scazut de a inhiba activitatile transportorului anionic organic (TAO)1, TAO3, ale transportorului cationic organic (TCO)2, ale polipeptidului transportor al anionilor organici (PTAO)1B1, PTAO1B3 si ale pompei de export a sarurilor biliare (BSEP) la concentratiile relevante clinic.
Grupe speciale de pacienti
Varsta, sex si greutate corporala
Pe baza unei analize farmacocinetice populationale la 183 pacienti cu cancer (50 de pacienti de sex masculin si 133 de pacienti de sex feminin, cu varsta cuprinsa intre 22 si 89 de ani, si greutatea corporala variind de la 38 la 123 kg), sexul nu a avut niciun efect asupra expunerii la palbociclib, iar varsta si greutatea corporala nu au avut niciun efect clinic important asupra expunerii la palbociclib.
Copii si adolescenti
Farmacocinetica palbociclib nu a fost evaluata la pacientii cu varsta mai mica de 18 ani.
Insuficienta hepatica
Datele dintr-un studiu farmacocinetic la subiecti cu grade diferite ale functiei hepatice indica faptul ca expunerea la palbociclib liber (ASCinf a fractiei neconjugate) a scazut cu 17% la subiectii cu insuficienta hepatica usoara (Clasa Child-Pugh A) si a crescut cu 34% si 77% la subiectii cu insuficienta hepatica moderata (Clasa Child-Pugh B), respectiv severa (Clasa Child-Pugh C), fata de subiectii cu functie hepatica normala. Expunerea maxima la palbociclib liber (Cmax a fractiei neconjugate) a crescut cu 7%, 38% si 72% pentru insuficienta hepatica usoara, moderata si respectiv severa, fata de subiectii cu functie hepatica normala. In plus, pe baza unei analize farmacocinetice populationale care a inclus 183 de pacienti cu cancer avansat, in care 40 de pacienti aveau insuficienta hepatica usoara pe baza clasificarii Institutului National de Cancer (INC) (bilirubina totala ā¤ limita superioara a valorilor normale (LSVN) si aspartat aminotransferaza (AST) mai mare LSVN sau bilirubina totala mai mare 1,0 pana la 1,5 Ć LSVN si orice valoare a AST), insuficienta hepatica usoara nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii palbociclib.
Insuficienta renala
Datele dintr-un studiu farmacocinetic la subiecti cu grade diferite ale functiei renale indica faptul ca expunerea totala la palbociclib (ASCinf) a crescut cu 39%, 42% si 31% la subiectii cu insuficienta renala usoara (60 ml/minut ā¤ ClCr mai mic de 90 ml/minut), moderata (30 ml/minut ā¤ ClCr mai mic de 60 ml/minut) si, respectiv, severa (ClCr mai mic de 30 ml/minut), fata de subiectii cu functie renala normala
(ClCr ā„ 90 ml/minut). Expunerea maxima la palbociclib (Cmax) a crescut cu 17%, 12% si 15% pentru insuficienta renala usoara, moderata si, respectiv, severa, fata de subiectii cu functie renala normala. In plus, pe baza unei analize farmacocinetice populationale care a inclus 183 de pacienti cu cancer avansat, din care 73 de pacienti aveau insuficienta renala usoara si 29 de pacienti aveau insuficienta renala moderata, insuficienta renala usoara si moderata nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii palbociclib. Farmacocinetica palbociclib nu a fost studiata la pacientii care necesita hemodializa.
Rasa
Intr-un studiu de farmacocinetica efectuat la voluntari sanatosi, valorile ASCinf si Cmax pentru palbociclib au fost cu 30% si respectiv 35% mai mari la subiectii japonezi, comparativ cu subiectii non-asiatici, dupa administrarea orala a unei doze unice. Totusi, aceasta obervatie nu a fost reprodusa
in mod sistematic in cadrul studiilor ulterioare cu pacientii cu cancer mamar japonezi sau asiatici, dupa administrarea de doze repetate. Pe baza analizei datelor cumulative de farmacocinetica, siguranta si eficacitate in cadrul populatiilor asiatice si non-asiatice, nu se considera necesara nicio ajustare a dozei pentru pacientii de rasa asiatica.
Date preclinice de siguranta
Constatarile principale despre organul tinta in urma administrarii dozelor unice si/sau repetate au inclus efecte asupra organelor hematolimfopoietice si organelor reproducatoare masculine la sobolan si caine, si efecte asupra oaselor si incisivi cu crestere activa exclusiv la sobolan. Aceste toxicitati sistemice au fost observate, in general, la expuneri relevante clinic pe baza ASC. A fost stabilita inversarea partiala pana la completa a efectelor asupra sistemelor hematolimfopoietic si reproducator masculin si asupra incisivilor, in timp ce efectul asupra oaselor nu a fost inversat in urma unei perioade fara administrare a dozelor de 12 saptamani. In plus, au fost identificate efecte cardiovasculare (prelungire a intervalului QTc, ritm cardiac scazut si interval RR crescut si tensiune arteriala sistolica crescuta) la caini telemasurati, la valori de expunere de ā„ 4 ori expunerea clinica la om, bazata pe Cmax.
Carcinogenitate
Carcinogenitatea palbociclib a fost evaluata in cadrul unui studiu de 6 luni, efectuat la soareci transgenici si unui studiu de 2 ani efectuat la sobolani. Rezultatele de carcinogenitate au fost negative pentru palbociclib la soareci transgenici la doze de pana la 60 mg/kg/zi (valoarea dozei la care nu se observa reactii adverse [NOEL] la o expunere de aproximativ 11 ori mai mare decat expunerea clinica la om, bazata pe ASC). Constatarile neoplazice asociate palbociclib la sobolani au inclus o incidenta crescuta de tumori cu celule microgliale in sistemul nervos central al masculilor, la o doza de
30 mg/kg/zi; nu au existat constatari neoplazice la femelele de sobolan, la nicio doza de pana la
200 mg/kg/zi. NOEL pentru efectele de carcinogenitate asociata palbociclib a fost de 10 mg/kg/zi (de aproximativ 2 ori mai mare decat expunerea clinica la om bazata pe ASC) si de 200 mg/kg/zi (de aproximativ 4 ori mai mare decat expunerea clinica la om bazata pe ASC) la masculi si, respectiv, la femele. Nu este cunoscuta relevanta pentru om a constatarilor neoplazice la sobolanii masculi.
Genotoxicitate
Palbociclib nu a fost mutagen intr-un test de mutatie inversa bacteriana (Ames) si nu a indus aberatii cromozomiale structurale in testul in vitro pentru aberatii cromozomiale ale limfocitelor umane.
Palbociclib a indus micronucleii printr-un mecanism aneugenic la celule ovariene de hamster chinezesc in vitro si in maduva osoasa a sobolanilor masculi la doze ā„ 100 mg/kg/zi. Expunerea animalelor la valori ale dozelor la care nu se observa reactii adverse pentru aneugenicitate a fost de aproximativ 7 ori expunerea clinica la om bazata pe ASC.
Afectarea fertilitatii
Palbociclib nu a afectat imperecherea sau fertilitatea la sobolanii femele la nicio doza testata pana la 300 mg/kg/zi (aproximativ de 3 ori expunerea clinica la om bazata pe ASC) si nu au fost observate efecte adverse in tesuturile reproducatoare feminine in studii de toxicitate cu doza repetata pana la 300 mg/kg/zi la sobolan si 3 mg/kg/zi la caine (aproximativ de 5 si, respectiv, 3 ori expunerea clinica umana bazata pe ASC).
Se considera ca palbociclib are potential de a deteriora functia de reproducere si fertilitatea la barbati pe baza constatarilor non-clinice la sobolan si caine. Constatarile legate de palbociclib in testicul, epididim, prostata si veziculele seminale au inclus greutate scazuta a organului, atrofie sau degenerare, hipospermie, detritus celular intratubular, motilitate si densitate mai scazuta a spermei si secretie scazuta. Aceste constatari au fost observate la sobolan si/sau la caine la expuneri de ā„ 9 ori sau subterapeutice comparativ cu expunerea clinica umana bazata pe ASC, respectiv. Reversibilitatea partiala a efectelor asupra organelor reproducatoare masculine a fost observata la sobolan si caine dupa o perioada fara doze de 4 si respectiv 12 saptamani. In ciuda acestor constatari la nivelul organelor reproducatoare masculine, nu a existat niciun efect asupra imperecherii sau fertilitatii la sobolanii masculi la niveluri de expunere proiectate de 13 ori fata de expunerea clinica umana bazata pe ASC.
Toxicitate asupra dezvoltarii
Palbociclib este un inhibitor reversibil al kinazelor ciclin-dependente 4 si 6 care sunt implicate in reglarea ciclului celular. Prin urmare, ar putea prezenta un risc de afectare fetala daca este folosit in timpul sarcinii. Palbociclib a fost fetotoxic la animalele gestante. A fost observata o incidenta crescuta a variatiei scheletice (incidenta crescuta a unei coaste prezente la cea de-a saptea vertebra cervicala)
la ā„ 100 mg/kg/zi la sobolan. Au fost observate greutati corporale fetale scazute la doza toxica materna de 300 mg/kg/zi la sobolan (de 3 ori expunerea clinica umana bazata pe ASC) si o incidenta crescuta a variatiilor scheletice, inclusiv falange mici la membrele anterioare, la doza toxica materna de
20 mg/kg/zi la iepuri (de 4 ori expunerea clinica umana bazata pe ASC). Expunerea fetala reala si transferul transplacentar nu au fost examinate.
- SKU
- 7534123