Iasibon 50mg, 28 comprimate filmate, Alvogen

Indicatii
Iasibon este indicat la pacientii adulti pentru preventia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicatii osoase care necesita radioterapie sau interventii chirurgicale) la pacientii cu cancer de san si metastaze osoase.
 
Dozaj
Tratamentul cu Iasibon trebuie initiat numai de medici specializati in tratamentul cancerului.

Doze

Doza recomandata este de un comprimat filmat a 50 mg pe zi.

Grupe speciale de pacienti Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara (Clcr mai mare sau egal 50 si mai mic 80 mL/min), nu este necesara ajustarea dozelor.

Pentru pacientii cu insuficienta renala moderata (Clcr mai mare sau egal 30 si mai mic 50 mL/min) este recomandata o ajustare a dozarii la un comprimat filmat de 50 mg, administrat o data la doua zile (vezi pct. 5.2).

Pentru pacientii cu insuficienta renala severa (Clcr mai mic 30 mL/min), doza recomandata este de un comprimat filmat de 50 mg o data pe saptamana. Vezi instructiunile de dozaj de mai sus.

Pacienti varstnici (mai mult de 65 ani)

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Iasibon la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exista date disponibile (vezi pct. 5.1 si pct. 5.2).

Mod de administrare

Pentru adminstrare orala.

Comprimatele de Iasibon trebuie utilizate dupa un repaus alimentar nocturn (de cel putin 6 ore) si inainte de prima masa a zilei. De asemenea, medicamentele si suplimentele (inclusiv calciu) trebuie evitate inainte de a administra comprimatele Iasibon. Repausul alimentar trebuie continuat timp de cel putin inca 30 minute dupa administrarea comprimatului. Apa poate fi consumata oricand in timpul tratamentului cu Iasibon (vezi pct. 4.5). Nu trebuie utilizata apa cu o concentratie ridicata de calciu. In cazul in care exista suspiciuni privind prezenta unei concentratii ridicate de calciu in apa de la robinet (apa dura), se recomanda sa se utilizeze apa imbuteliata, cu un continut scazut de minerale

• Comprimatele trebuie inghitite intregi cu un pahar plin cu apa (180 pana la 240 mL), timp in care pacientul trebuie sa stea in pozitie verticala, asezat sau in picioare.
• In urmatoarele 60 minute dupa ce s-a administrat Iasibon, pacientul nu trebuie sa se aseze in clinostatism.
• Pacientul nu trebuie sa lase comprimatul sa se dizolve in cavitatea bucala, sa il mestece sau sa il sfarame, datorita potentialelor ulceratii orofaringiene.
• Apa este singura bautura cu care poate fi administrat Iasibon.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la acidul ibandronic sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
• Hipocalcemie
• Anomalii ale esofagului care intarzie golirea esofagiana, cum sunt strictura sau acalazia
• Imposibilitatea de a sta in sezut sau in ortostatism timp de cel putin 60 minute

Atentionari
Pacienti cu tulburari ale metabolismului osos si mineral

Inaintea de inceperea terapiei cu Iasibon, hipocalcemia sau alte tulburari ale metabolismului osos si mineral trebuie tratate eficient. La toti pacientii este important aportul adecvat de calciu si vitamina D. In cazul in care aportul din dieta este inadecvat, pacientilor trebuie sa li se administreze suplimente cu calciu si/sau vitamina D.

Iritatia gastro-intestinala

Bifosfonatii administrati oral pot determina iritatia locala a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Datorita acestor efecte iritante posibile si a potentialului de agravare a bolii existente, administrarea de Iasibon trebuie facuta cu precautie la pacientele cu probleme active la nivel gastro-intestinal superior (de exemplu, cunoscutul esofag Barrett, disfagia, alte boli esofagiene, gastrita, duodenita sau ulcere).

La pacientele tratate cu bifosfonati pe cale orala au fost raportate reactii adverse cum sunt esofagita, ulcere esofagiene si eroziuni esofagiene, in unele cazuri severe si necesitand spitalizare, rareori fiind insotite de sangerare sau urmate de strictura esofagiana sau perforatie. Riscul reactiilor adverse esofagiene severe pare a fi mai mare la pacientele care nu respecta instructiunile de dozare si/sau care continua sa ia bifosfonati pe cale orala dupa aparitia simptomelor sugestive pentru iritatia esofagiana. Pacientele trebuie sa acorde o atentie deosebita si sa fie in masura sa respecte instructiunile de dozare (vezi pct. 4.2).

Medicii trebuie sa fie atenti la orice semne sau simptome care semnaleaza o posibila reactie esofagiana in timpul tratamentului, iar pacientele trebuie sa fie instruite sa intrerupa administrarea de Iasibon si sa solicite consult medical in cazul in care dezvolta disfagie, odinofagie, durere retrosternala sau pirozis sau agravarea pirozisului existent.

In timp ce in studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut la administrarea pe cale orala de bifosfonati, au existat raportari dupa punerea pe piata de ulcere gastrice si duodenale, unele severe si cu complicatii.

Acidul acetilsalicilic si AINS

Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) si bifosfonatii sunt asociati cu aparitia iritatiei gastro-intestinale, trebuie luate masuri de precautie in timpul administrarii concomitente a acestora.

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportata foarte rar dupa punerea pe piata la pacientii carora li se administreaza acid ibandronic pentru indicatii oncologice (vezi pct. 4.8).

Initierea tratamentului sau o noua runda de tratament trebuie sa fie amanata la pacientii cu leziuni deschise ale tesuturilor moi din gura.

Se recomanda examinarea stomatologica preventiva si o evaluare individuala a raportului beneficiu-risc inainte de tratamentul cu acid ibandronic la pacientii cu factori de risc concomitenti.

Urmatorii factori de risc trebuie sa fie luati in considerare in evaluarea riscului unui pacient de a dezvolta OM:

• Puterea medicamentului care inhiba resorbtia osoasa (risc mai crescut pentru compusii foarte puternici), calea de administrare (risc mai crescut in cazul administrarii parenterale) si dozele cumulative de terapie impotriva resorbtiei osoase)
• Cancer, afectiuni comorbide (de exemplu, anemie, coagulopatii, infectii), fumat
• Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneza, radioterapie la nivelul capului si gatului
• Igiena orala deficitara, boala periodontala, proteze dentare fixate necorespunzator, istoric de afectiuni dentare, proceduri stomatologice invazive, de exemplu, extractii dentare

Toti pacientii trebuie sa fie incurajati sa mentina o buna igiena orala, sa se prezinte la consult stomatologic periodic si sa raporteze imediat orice simptome de la nivelul gurii, de exemplu, mobilitate dentara, durere sau umflare, ulceratii care nu se vindeca sau secretii pe durata tratamentului cu Iasibon. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie sa fie efectuate numai dupa o evaluare atenta si sa fie evitate in perioadele foarte apropiate de administrarea Iasibon.

Planul de management pentru pacientii care dezvolta OM trebuie sa fie stabilit in stransa colaborare intre medicul curant si un stomatolog sau chirurg oro-maxilo-facial cu o buna cunoastere a OM. Intreruperea temporara a tratamentului cu Iasibon trebuie sa fie luata in considerare pana cand afectiunea se remite si factorii de risc sunt atenuati, unde este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern

In cursul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate cazuri de osteonecroza a canalului auditiv extern, in special in asociere cu terapia de lunga durata. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor si chimioterapia si/sau factorii de risc locali, cum sunt infectiile sau trumatismele. Trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientii carora li se administreaza bifosfonati, care prezinta simptome auriculare, inclusiv infectii cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

In timpul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice si de diafiza femurala, in special la pacientii care urmeaza un tratament pe termen lung pentru osteoporoza. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot aparea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic pana imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar in urma unui traumatism minor sau in absenta unui traumatism, iar unii pacienti prezinta durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociata adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu saptamani pana la luni de zile inainte de aparitia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientii tratati cu bifosfonati la care s-a confirmat aparitia unei fracturi de diafiza femurala, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportata, de asemenea, vindecarea insuficienta a acestor fracturi.

La pacientii la care se suspicioneaza o fractura femurala atipica pana la finalizarea evaluarii trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bifosfonati pe baza aprecierii raportului beneficiu/risc individual.

In timpul tratamentului cu bifosfonati, pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze orice durere la nivelul coapsei, soldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezinta astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractura femurala incompleta.

Functia renala

In cazul tratamentului pe termen lung cu Iasibon, studiile clinice nu au evidentiat o deteriorare a functiei renale. Cu toate acestea, la pacientii tratati cu Iasibon, in functie de evaluarea clinica individuala a fiecarui pacient, se recomanda ca functia renala, calcemia, fosfatemia si magnezemia sa fie monitorizate.

Afectiuni ereditare rare

Iasibon comprimate contin lactoza si pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit

total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la alti bifosfonati

La pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la alti bifosfonati, este indicata precautie.
 
Interactiuni
Interactiuni medicament-alimente

Este posibil ca, produsele care contin calciu sau alti cationi multivalenti (cum sunt aluminiu, magneziu, fier), inclusiv laptele si alimentele, sa interfere cu absorbtia comprimatelor de Iasibon. De aceea, in cazul unor astfel de produse, inclusiv alimentele, ingestia trebuie intarziata cu cel putin 30 minute dupa administrarea orala.

In cazul in care comprimatele de Iasibon au fost administrate la 2 ore dupa un pranz standard, biodisponibilitatea a fost scazuta cu aproximativ 75%. De aceea, se recomanda ca administrarea comprimatelor sa se faca dupa un repaus alimentar nocturn (de cel putin 6 ore) si repausul alimentar sa continue cel putin 30 minute dupa administrarea dozei (vezi pct. 4.2).

Interactiuni cu alte medicamente

Nu sunt de asteptat interactiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhiba cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 si a fost demonstrat ca nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la sobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excretie renala si nu este metabolizat.

Antagonisti ai receptorilor H2 sau alte medicamente care cresc pH-ul gastric

La voluntarii sanatosi de sex masculin si la femeile aflate in perioada postmenopauza, ranitidina administrata intravenos, a determinat cresterea biodisponibilitatii acidului ibandronic cu aproape 20% (ceea ce se incadreaza in variabilitatea normala a biodisponibilitatii acidului ibandronic), probabil ca rezultat al aciditatii gastrice scazute. Cu toate acestea, in cazul administrarii de Iasibon concomitent cu antagonisti H2 sau cu alte medicamente care cresc pH-ul gastric, nu este necesara ajustarea dozei.

Acidul acetilsalicilic si AINS

Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) si bifosfonatii sunt asociati cu aparitia iritatiei gastro-intestinale, trebuie luate masuri de precautie in timpul administrarii concomitente a acestora (vezi pct. 4.4).

Aminoglicozide

In cazul administrarii concomitente a bifosfonatilor cu aminoglicozide, se recomanda prudenta, deoarece ambele substante pot sa scada concentratia plasmatica a calciului pentru perioade prelungite. De asemenea, trebuie acordata atentie posibilei existente concomitente a hipomagneziemiei.
 
Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile la sobolani au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. De aceea, Iasibon nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca acidul ibandronic se excreta in laptele uman. Dupa administrarea intravenoasa studiile efectuate la femelele de sobolan care alapteaza au demonstrat prezenta unor concentratii mici de acid ibandronic in lapte. Iasibon nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Nu exista date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. In studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrarea pe cale orala, acidul ibandronic scade fertilitatea. In studiile efectuate la sobolani prin administrarea pe calea intravenoasa, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
 
Condus auto
Tinand cont de profilul farmacocinetic si farmacodinamic si de reactiile adverse raportate, este de asteptat ca Iasibon sa nu aiba nicio influenta sau sa aiba o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
 
Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta

Cele mai grave reactii adverse raportate sunt reactia anafilactica/socul anafilactic, fracturile femurale atipice, osteonecroza de maxilar, iritatia gastro-intestinala si inflamatia oculara (vezi paragraful Descrierea anumitor reactii adverse si pct. 4.4).

Tratamentul a fost asociat, cel mai frecvent, cu o scadere a concentratiei plasmatice de calciu sub limita normala (hipocalcemie), urmata de dispepsie.

Tabelul reactiilor adverse

In Tabelul 1 sunt enumerate reactiile adverse din 2 studii clinice pivot de faza III (Preventia evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar si metastaze osoase: 286 de pacienti tratati cu Iasibon 6 mg administrat oral) si din experienta ulterioara punerii pe piata.

Reactiile adverse sunt listate in conformitate cu categoriile de frecventa si clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe. Categoriile de frecventa sunt definite conform urmatoarei conventii: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100), rare (mai mare sau egal 1/10 000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10 000), cu frecventa necunoscuta (nu se poate estima din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1 Reactii adverse raportate dupa administrarea orala de ibandronat

** Vezi informatiile suplimentare de mai jos

Identificate in experienta ulerioara punerii pe piata. Descrierea anumitor reactii adverse

Hipocalcemie

Scaderea excretiei renale de calciu poate fi insotita de scaderea fosfatemiei, pentru care nu sunt necesare masuri terapeutice. Concentratia plasmatica de calciu poate scadea pana la valori caracteristice hipocalcemiei.

Osteonecroza de maxilar

Au fost raportate cazuri de osteonecroza de maxilar, predominant la pacientii cu cancer tratati cu medicamente care inhiba resorbtia osoasa, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de OM in asociere cu acidul ibandronic dupa punerea pe piata.

Inflamatie oculara

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestari ale inflamatiei oculare cum ar fi uveita, episclerita si sclerita. In unele cazuri, aceste evenimente nu au disparut decat in momentul in care tratamentul cu acid ibandronic a fost intrerupt.

Reactie anafilactica/soc anafilactic

La pacientii carora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reactie anafilactica/soc anafilactic, incluzand evenimente letale.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
 
Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii specifice privind tratamentul supradozajului cu Iasibon. Cu toate acestea, supradozajul oral poate determina evenimente gastro-intestinale superioare, cum sunt dureri gastrice, arsuri la stomac, esofagita, gastrita sau ulcer. Pentru a lega Iasibon, trebuie administrate lapte sau antiacide. Din cauza riscului de aparitie a iritatiilor esofagiene, nu trebuie indusa varsatura si pacientul trebuie sa ramana in pozitie verticala.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente pentru tratamentul afectiunilor osoase, bifosfonati, codul ATC: M05BA06.

Acidul ibandronic apartine grupului de compusi bifosfonati care actioneaza specific asupra osului. Actiunea lor selectiva asupra tesutului osos se bazeaza pe afinitatea mare a bifosfonatilor pentru masa minerala osoasa. Bifosfonatii actioneaza prin inhibarea activitatii osteoclastelor, desi mecanismul exact nu este clar inca.

In vivo, acidul ibandronic previne distructia osoasa indusa experimental prin intreruperea functiei gonadale, retinoizi, tumori sau extracte tumorale. Inhibitia resorbtiei osoase endogene a fost, de asemenea, documentata prin studii cinetice cu 45Ca si prin eliberarea de tetraciclina radioactiva incorporata anterior in os.

La doze care erau considerabil mai mari decat dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut niciun efect asupra mineralizarii osoase.

Resorbtia osoasa datorata afectiunii maligne se caracterizeaza prin resorbtie osoasa excesiva, care nu este echilibrata de sinteza osoasa corespunzatoare. Acidul ibandronic inhiba selectiv activitatea osteoclastelor, reducand resorbtia osoasa si, astfel, reducand complicatiile de la nivel osos ale afectiunii maligne.

La pacientii cu cancer de san si metastaze osoase, studiile clinice au aratat ca exista un efect inhibitor dependent de doza asupra osteolizei osoase, exprimata prin markeri ai resorbtiei osoase, si un efect dependent de doza asupra evenimentelor osoase.

La pacientele cu cancer de san si metastaze osoase, preventia evenimentelor osoase cu ibandronat 50 mg comprimate, a fost evaluata intr-un studiu randomizat placebo-controlat de faza III cu durata de 96 saptamani. Pacientele cu cancer de san si metastaze osoase confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (277 paciente) sau ibandronat 50 mg (287 paciente). Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.

Obiectivele principale de eficacitate

Obiectivul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasa (RPMO). Acesta a fost un obiectiv complex, care a avut ca subcomponente urmatoarele evenimente osoase asociate (EOA):

• radioterapie osoasa pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente
• interventie chirurgicala osoasa pentru tratamentul fracturilor
• fracturi vertebrale
• fracturi ne-vertebrale

Analiza RPMO a fost ajustata in functie de timp si s-a considerat ca unul sau mai multe evenimente aparute intr-o perioada unica de 12 saptamani pot fi potential legate. De aceea, evenimente multiple au fost luate in considerare o singura data in scop de analiza. Datele din acest studiu demonstreaza un avantaj semnificativ pentru ibandronat 50 mg administrat oral fata de placebo in reducerea EOA masurate de RPMO (p = 0,041). De asemenea, a existat o reducere cu 38% a riscului EOA pentru pacientii tratati cu ibandronat fata de placebo (risc relativ 0,62, p = 0,003). Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt in Tabelul 2.

Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (Paciente cu cancer de san cu metastaze osoase)

Obiective secundare de eficacitate

S-a demonstrat o crestere semnificativa statistic a scorului durerii osoase pentru ibandronat 50 mg comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost marcat sub valoarea initiala, in mod constant, pe parcursul intregului studiu si a fost insotita de reducerea semnificativa a utilizarii analgezicelor comparativ cu placebo. Deteriorarea calitatii vietii si statusul performantei OMS au fost semnificativ mai mici la pacientii tratati cu ibandronat, comparativ cu placebo. Concentratiile urinare ale marker-ului de resorbtie osoasa CTx (telopeptida C-terminala eliberata din colagenul de tip I) au fost semnificativ reduse in grupul tratat cu ibandroant, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Aceasta reducere a concentratiei urinare a CTx s-a corelat in mod semnificativ cu obiectivul principal de eficacitate RPMO (Kendall-tau-b (p mai mic de 0,001).

Copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 si pct. 5.2)

Siguranta si eficacitatea ibandronat la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exista date disponibile.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala absorbtia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro-intestinal superior este rapida. Dupa administrarea in conditii de repaus alimentar, concentratiile plasmatice maxime au fost atinse in 0,5 pana la 2 ore (timpul median 1 ora), iar biodisponibilitatea absoluta a fost de aproximativ 0,6%.

Marimea absorbtiei este afectata in cazul administrarii concomitente cu alimente si bauturi (altele decat apa). Biodisponibilitatea este redusa cu aproximativ 90%, la administrarea acidului ibandronic cu un mic dejun standard comparativ cu biodisponibilitatea la administrarea in conditii de repaus alimentar. In cazul administrarii cu 30 minute inainte de masa, reducerea biodisponibilitatii este de aproximativ 30%. In cazul administrarii acidului ibandronic cu 60 minute inainte de masa nu s-a inregistrat o reducere marcanta a biodisponibilitatii .

In cazul administrarii Iasibon comprimatele la 2 ore dupa o masa standard, biodisponibilitatea a fost redusa cu aproximativ 75%. De aceea, se recomanda ca, comprimatele sa fie administrate dupa un repaus alimentar nocturn (minim 6 ore) si repausul alimentar trebuie sa fie continuat timp de cel putin inca

30 minute dupa administrarea dozei (vezi pct. 4.2).

Distributie

Dupa expunerea sistemica initiala, acidul ibandronic se leaga rapid de os sau este excretat in urina. La om, volumul aparent de distributie terminal este de cel putin 90 L si proportia din doza care ajunge la nivel osos este estimata a fi 40-50% din doza circulanta. La concentratii terapeutice, legarea de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 87%, astfel, interactiunile cu alte medicamente datorate indepartarii de pe situsurile de legare sunt putin probabile.

Biotransformare

Nu exista dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.

Eliminare

Cantitatea de acid ibandronic absorbita este eliminata din circulatie prin absorbtie osoasa (estimata la 40- 50%), iar cantitatea ramasa este eliminata nemodificata prin rinichi. Fractia neabsorbita de acid ibandronic este eliminata nemodificata in fecale.

Intervalul timpilor de injumatatire aparenti determinati este larg si dependent de doza si de sensibilitatea analizei, dar timpul de injumatatire aparent terminal este, in general, cuprins in intervalul 1060 ore. Cu toate acestea, dupa administrarea intravenoasa sau orala, concentratiile plasmatice initiale scad repede, atingand 10% din valorile maxime in 3, respective, 8 ore.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii in intervalul 84-160 mL/minut. Clearance-ul renal (aproximativ 60 mL/min la femeile sanatoase in perioada postmenopauza) reprezinta 50-60% din clearance-ul total si este in legatura cu clearance-ul creatininei. Diferenta dintre clearance-ul aparent total si cel renal se considera a reflecta preluarea de catre os.

Mecanismul de secretie a eliminarii renale nu pare sa includa sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate in excretia altor substante active. In plus, acidul ibandronic nu inhiba cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 si nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la sobolani.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti

Sex

La femei si barbati, biodisponibilitatea si farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.

Rasa

Nu exista dovezi de diferente interetnice semnificative clinic intre asiatici si caucazieni, in ceea ce priveste distributia acidului ibandronic. Exista putine date disponibile privind pacientii de origine africana.

Pacienti cu insuficienta renala

La pacientii cu grade diferite de insuficienta renala, expunerea pacientilor la acid ibandronic este corelata cu clearance-ul creatininei (Clcr). Subiectii cu insuficienta renala severa (Clcr 30 mL/min) la care s-a administrat oral acid ibandronic 10 mg, zilnic timp de 21 zile, au avut concentratii plasmatice de 2-3 ori mai mari decat subiectii cu functie renala normala (Clcr 80 mL/min). La subiectii cu insuficienta renala severa, clearance-ul total al acidului ibandronic a scazut la 44 mL/min comparativ cu 129 mL/min la subiectii cu functia renala normala. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara (Clcr 50 si < 80 mL/min). La pacientii cu insuficienta renala moderata (Clcr mai mare sau egal 30 si mai mic 50 mL/min) sau insuficienta renala severa (Clcr mai mic 30 mL/min) este recomandata o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

Pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2)

La pacientii cu insuficienta hepatica, nu exista date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic. Ficatul nu are un rol semnificativ in clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este eliminat prin excretie renala si prin preluare de catre os. De aceea, la pacientii cu insuficienta hepatica, nu este necesara ajustarea dozelor. In plus, deoarece acidul ibandronic se leaga de proteine in proportie de aproximativ 87% la concentratiile terapeutice, hipoproteinemia din bolile hepatice severe este putin probabil sa determine cresterea semnificativa clinic a concentratiilor plasmatice libere.

Pacienti varstnici (vezi pct. 4.2)

Intr-o analiza multivariata, varsta nu a fost identificata ca factor independent al parametrilor farmacocinetici studiati. Deoarece functia renala scade cu varsta, acesta este singurul factor care trebuie luat in considerare (vezi pct. insuficienta renala).

Copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 si pct. 5.1)

La pacienti cu varste sub 18 ani, nu exista date privind utilizarea Iasibon.

5.3. Date preclinice de siguranta

In studiile nonclinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari fata de expunerea maxima la om, fapt ce indica o relevanta mica pentru uzul clinic. Ca in cazul altor bifosfonati, rinichiul a fost identificat ca organul tinta principal al toxicitatii sistemice.

Mutagenitate/carcinogenitate:

Nu au fost observate dovezi privind potentialul carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidentiat activitate genotoxica a acidului ibandronic.

Toxicitate asupra functiei de reproducere:

La sobolanii si iepurii la care s-a administrat tratament intravenos sau oral, nu s-a observat niciun efect teratogen sau de toxicitate directa asupra fatului al acidului ibandronic. In studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrarea pe cale orala, efectele asupra fertilitatii au constat in cresterea pierderilor in perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg si zi si mai mari. In studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrarea pe calea intravenoasa, acidul ibandronic scade numarul de spermatozoizi la doze de 0,3 si 1 mg/kg si zi si scade fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg si zi si la femei la doze de 1,2 mg/kg si zi. In studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere la sobolani, reactiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele asteptate de la aceasta clasa de medicamente (bifosfonati). Acestea includ o scadere a numarului de locuri de implantare, interferenta cu nasterea naturala (distocie), cresterea malformatiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) si anomalii dentare la generatia F1 de sobolani.