Herceptin solutie injectabila 600mg/5ml, 1 flacon, Roche

Indicatii
Cancer mamar

Cancer mamar metastatic

Herceptin este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu cancer mamar metastatic (CMM), HER2 pozitiv:

• ca monoterapie in cazul pacientilor tratati anterior cu cel putin doua scheme chimioterapice pentru boala lor metastatica. Chimioterapia anterioara trebuie sa fi inclus cel putin o antraciclina si un taxan, cu exceptia cazurilor in care aceste chimioterapice nu erau indicate. Pacientii cu receptori hormonali pozitivi trebuie de asemenea sa fi prezentat un esec la tratamentul hormonal, cu exceptia cazurilor in care acest tip de tratament nu a fost indicat.
• in asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacientilor care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatica si pentru care nu este indicat tratamentul cu antracicline.
• in asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacientilor care nu au urmat tratament
• chimioterapic pentru boala lor metastatica.
• in asociere cu un inhibitor de aromataza pentru tratamentul pacientelor in perioada de postmenopauza, cu CMM cu receptori hormonali pozitivi, care nu au fost tratate anterior cu trastuzumab.

Cancer mamar incipient

Herceptin este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu cancer mamar incipient (CMI), HER2 pozitiv:

• dupa interventie chirurgicala, chimioterapie (neoadjuvanta sau adjuvanta) si radioterapie (daca este cazul) (vezi pct. 5.1).
• dupa chimioterapia adjuvanta cu doxorubicina si ciclofosfamida, in asociere cu paclitaxel sau docetaxel.
• in asociere cu chimioterapia adjuvanta constand in docetaxel si carboplatina.
• in asociere cu chimioterapia neoadjuvanta, urmata de terapia adjuvanta cu Herceptin, pentru boala avansata local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul mai mare de 2 cm (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Herceptin trebuie utilizat numai la pacientii cu cancer mamar metastatic sau incipient, ale caror tumori exprima HER2 in exces sau care prezinta amplificarea genei HER2, determinate prin metode precise si validate (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Dozaj
Testarea HER2 este obligatorie inainte de initierea tratamentului (vezi pct. 4.4 si 5.1). Tratamentul cu Herceptin trebuie initiat numai de catre un medic cu experienta in administrarea chimioterapiei citotoxice (vezi pct. 4.4) si trebuie administrat numai de catre un profesionist din domeniul sanatatii.

Este important sa verificati etichetele medicamentului pentru a va asigura ca pacientului i se administreaza forma farmaceutica corecta (intravenoasa sau subcutanata in doza fixa), asa cum a fost prescris. Herceptin forma subcutanata nu este destinat administrarii intravenoase si trebuie administrat numai pe cale subcutanata.

Trecerea de la forma farmaceutica intravenoasa a Herceptin la cea subcutanata si invers, utilizand schema de administrare o data la trei saptamani (q3w), a fost investigata in studiul MO22982 (vezi pct. 4.8).

In scopul prevenirii erorilor de medicatie, este important sa se verifice etichetele flaconului pentru a fi siguri ca medicamentul care urmeaza sa fie pregatit si administrat este Herceptin (trastuzumab) si nu alte produse care contin trastuzumab (de exemplu, trastuzumab emtansine sau trastuzumab deruxtecan).

Doze

Doza recomandata de Herceptin forma subcutanata este de 600 mg, indiferent de greutatea corporala a pacientului. Nu este necesara o doza de incarcare. Aceasta doza trebuie administrata pe cale subcutanata, in decurs de 2-5 minute, la interval de trei saptamani.

In studiul clinic pivot (BO22227), Herceptin forma subcutanata a fost administrat ca tratament neoadjuvant/adjuvant la pacientii cu cancer mamar incipient. Schema chimioterapica administrata preoperator a constat in docetaxel (75 mg/m2), urmat de FEC (5-FU, epirubicina si ciclofosfamida), administrat in doza standard.

Vezi pct. 5.1 pentru dozele corespunzatoare chimioterapiei combinate.

Durata tratamentului

Pacientii cu CMM trebuie tratati cu Herceptin pana la progresia bolii. Pacientii cu CMI trebuie tratati cu Herceptin pe o perioada de un an sau pana la recurenta bolii, oricare apare prima; nu se recomanda prelungirea perioadei de tratament dupa un an la pacientii cu CMI (vezi pct. 5.1).

Reducerea dozei

Nu s-au efectuat reduceri ale dozei de Herceptin pe durata studiilor clinice. Pacientii pot continua tratamentul in timpul perioadelor de mielosupresie reversibila indusa de chimioterapie, dar in tot acest timp trebuie monitorizati cu atentie pentru identificarea complicatiilor neutropeniei. A se studia

Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru paclitaxel, docetaxel sau inhibitor de aromataza, pentru informatii privind reducerea dozelor sau intarzierea administrarii.

Daca procentul fractiei de ejectie a ventriculului stang (FEVS) scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea initiala SI sub 50%, tratamentul trebuie intrerupt temporar si se repeta evaluarea FEVS in aproximativ 3 saptamani. Daca FEVS nu s-a imbunatatit sau a continuat sa scada, sau daca a fost dezvoltata insuficienta cardiaca congestiva simptomatica (ICC), trebuie avuta serios in vedere intreruperea definitiva a tratamentului, cu exceptia cazurilor in care se considera ca beneficiile pentru pacientul respectiv depasesc riscurile. Toti acesti pacienti trebuie indrumati catre un medic cardiolog pentru evaluare si trebuie monitorizati ulterior.

Omiterea dozelor

Daca pacientul omite administrarea unei doze de Herceptin forma subcutanata, este recomandat ca urmatoarea doza de 600 mg (doza omisa) sa fie administrata cat mai curand posibil. Intervalul dintre administrarile consecutive de Herceptin forma subcutanata nu trebuie sa fie mai mic de trei saptamani.

Grupe speciale de pacienti

Nu au fost efectuate studii specifice de farmacocinetica la pacientii varstnici si la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica. Intr-o analiza populationala a farmacocineticii, varsta si insuficienta renala nu au afectat cinetica trastuzumab.

Copii si adolescenti

Herceptin nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti.

Mod de administrare

Doza de 600 mg trebuie administrata numai sub forma de injectie subcutanata, in decurs de 2-5 minute, la fiecare trei saptamani. Locul de injectare trebuie ales alternativ intre coapsa stanga si cea dreapta. Noile injectari trebuie administrate la cel putin 2,5 cm distanta fata de locul anterior si niciodata in zone in care pielea este inrosita, cu vanatai, sensibila sau intarita. In timpul tratamentului cu Herceptin forma subcutanata, alte medicamente cu administrare subcutanata trebuie injectate, de preferinta, in locuri diferite. Pacientii trebuie monitorizati timp de 30 minute dupa administrarea primei injectii si timp de 15 minute dupa administrarea urmatoarelor injectii, pentru identificarea de semne sau simptome caracteristice reactiilor adverse legate de administrarea medicamentului (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Pentru instructiuni privind utilizarea si manipularea Herceptin forma subcutanata, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice, hialuronidaze sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Dispnee severa de repaus din cauza complicatiilor afectiunii maligne avansate sau care necesita oxigenoterapie suplimentara.

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Testarea HER2 trebuie efectuata intr-un laborator specializat care poate asigura validarea adecvata a procedurilor de testare (vezi pct. 5.1).

In prezent, nu sunt disponibile date din studiile clinice privind repetarea tratamentului la pacientii tratati anterior cu Herceptin ca tratament adjuvant.

Disfunctie cardiaca

Consideratii generale

Pacientii tratati cu Herceptin prezinta un risc crescut pentru dezvoltarea ICC (clasa II-IV conform New York Heart Association [NYHA]) sau disfunctie cardiaca asimptomatica. Aceste evenimente au fost observate la pacientii carora li s-a administrat Herceptin in monoterapie sau in asociere cu paclitaxel sau docetaxel, in special dupa chimioterapia cu antracicline (doxorubicina sau epirubicina). Acestea pot fi moderate pana la severe si au fost asociate cu deces (vezi pct. 4.8). Suplimentar, este necesara precautie in cazul tratamentului pacientilor cu risc cardiac crescut de exemplu, cu hipertensiune arteriala, boala arteriala coronariana documentata, ICC, FEVS mai mic de 55%, varsta inaintata.

Toti pacientii candidati pentru tratamentul cu Herceptin, in special cei expusi anterior la o antraciclina si la ciclofosfamida, au nevoie de o evaluare cardiaca initiala care sa includa anamneza si examinarea fizica, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma si/sau angiografie radionuclida (MUGA) sau imagistica prin rezonanta magnetica. Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacientilor care dezvolta disfunctie cardiaca. Evaluarile cardiace, asa cum au fost efectuate initial, trebuie repetate la interval de 3 luni in timpul tratamentului si la interval de 6 luni dupa incetarea tratamentului, timp de pana la 24 luni de la ultima administrare a Herceptin. Inainte de a decide initierea tratamentului cu Herceptin, trebuie efectuata o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc.

Conform analizei de farmacocinetica populationala a tuturor datelor disponibile, trastuzumab poate ramane in circulatia sangvina timp de pana la 7 luni dupa oprirea tratamentului cu Herceptin (vezi pct. 5.2). Pacientii tratati cu antracicline dupa oprirea tratamentului cu Herceptin pot prezenta risc crescut de disfunctie cardiaca. Daca este posibil, medicii trebuie sa evite tratamentele bazate pe antracicline o perioada de pana la 7 luni dupa oprirea terapiei cu Herceptin. Daca sunt utilizate antraciclinele, functia cardiaca a pacientului trebuie monitorizata cu atentie.

Evaluarea cardiologica standard trebuie luata in considerare la pacientii la care exista riscuri cardiovasculare dupa screening-ul initial. Functia cardiaca trebuie monitorizata in timpul tratamentului la toti pacientii (de exemplu, la interval de 12 saptamani). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacientilor care dezvolta disfunctie cardiaca. La pacientii care dezvolta disfunctie cardiaca asimptomatica se pot face evaluari mai frecvente (de exemplu, la interval de 6-8 saptamani). Daca pacientii prezinta o diminuare progresiva a functiei ventriculului stang, dar raman asimptomatici, medicul trebuie sa ia in considerare intreruperea tratamentului, daca nu s-a observat niciun beneficiu clinic al terapiei cu Herceptin.

Siguranta continuarii sau reluarii tratamentului cu Herceptin la pacientii care au prezentat disfunctie cardiaca nu a fost studiata prospectiv. Daca procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea initiala SI sub 50%, tratamentul trebuie intrerupt temporar si se repeta evaluarea FEVS in aproximativ 3 saptamani. Daca FEVS nu s-a imbunatatit sau a continuat sa scada, sau daca a fost dezvoltata ICC simptomatica, trebuie avuta serios in vedere intreruperea definitiva a tratamentului, cu exceptia cazurilor in care se considera ca beneficiile pentru pacientul respectiv depasesc riscurile. Toti acesti pacienti trebuie indrumati catre un medic cardiolog pentru evaluare si monitorizati ulterior.

Daca pacientii dezvolta insuficienta cardiaca simptomatica in timpul tratamentului cu Herceptin, aceasta trebuie tratata cu medicamente pentru tratamentul standard al ICC. Majoritatea pacientilor care au dezvoltat ICC sau disfunctie cardiaca asimptomatica in studiile clinice pivot, au prezentat o ameliorare dupa administrarea tratamentului medical standard pentru ICC, care a constat intr-un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA) si un beta-blocant. Majoritatea pacientilor cu simptome cardiace si dovezi ale beneficiilor clinice ale tratamentului cu Herceptin au continuat terapia fara evenimente clinice cardiace suplimentare.

Cancer mamar metastatic

Herceptin si antraciclinele nu trebuie administrate concomitent pentru tratamentul CMM.

Pacientii cu CMM care au fost tratati anterior cu antracicline prezinta, de asemenea, risc de disfunctie cardiaca in cazul tratamentului cu Herceptin, desi riscul este mai redus decat in cazul utilizarii terapiei asociate cu Herceptin si antracicline.

Cancer mamar incipient

In cazul pacientilor cu CMI, evaluarile cardiace, asa cum au fost realizate initial, trebuie repetate la interval de 3 luni in timpul tratamentului si la interval de 6 luni dupa intreruperea tratamentului, timp de pana la 24 de luni de la ultima administrare a Herceptin. La pacientii la care se administreaza chimioterapie continand antracicline, este recomandata monitorizarea ulterioara anuala, o perioada de pana la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult daca este observata o scadere continua a FEVS.

Pacientii cu antecedente de infarct miocardic (IM), angina pectorala care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II-IV NYHA), FEVS mai mic de 55%, alte cardiomiopatii, aritmie cardiaca care necesita tratament medical, boala valvulara cardiaca semnificativa clinic, hipertensiune arteriala slab controlata (hipertensiune arteriala controlata prin tratament medical standard optim) si exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic, au fost exclusi din studiile clinice pivot cu tratamente adjuvante si neoadjuvante cu Herceptin desfasurate la pacientii cu CMI si prin urmare, tratamentul nu este recomandat la acesti pacienti.

Tratament adjuvant

Herceptin si antraciclinele nu trebuie administrate concomitent in tratamentul adjuvant.

La pacientii cu CMI a fost observata o crestere a incidentei evenimentelor cardiace simptomatice si asimptomatice la administrarea de Herceptin (forma farmaceutica intravenoasa) dupa chimioterapia cu antracicline, comparativ cu administrarea unei scheme terapeutice fara antracicline care contine docetaxel si carboplatina si a fost mai marcata atunci cand Herceptin (forma farmaceutica intravenoasa) a fost administrat concomitent cu taxani decat atunci cand a fost administrat secvential cu taxani. Indiferent de schema terapeutica utilizata, majoritatea evenimentelor cardiace simptomatice au aparut in primele 18 luni. In unul dintre cele 3 studii clinice pivot efectuate, in care a fost disponibila o perioada mediana de urmarire de 5,5 ani (BCIRG006), a fost observata o crestere continua a frecventei cumulate a evenimentelor cardiace simptomatice sau a celor legate de FEVS la pacientii la care s-a administrat Herceptin concomitent cu un taxan, dupa tratamentul cu antracicline, (de pana la 2,37%) comparativ cu aproximativ 1% in doua brate comparatoare (antraciclina plus ciclofosfamida urmate de taxan si taxan, carboplatina si Herceptin).

Factorii de risc pentru un eveniment cardiac, identificati in patru studii ample adjuvante, au inclus varsta inaintata (mai mare de 50 ani), valoarea scazuta a FEVS (mai mic de 55%) la momentul initial, inainte sau dupa initierea tratamentului cu paclitaxel, scaderea valorii FEVS cu 10-15 puncte si utilizarea anterioara sau concomitenta a medicatiei antihipertensive. La pacientii carora li s-a administrat Herceptin dupa finalizarea unei chimioterapii adjuvante, riscul de disfunctie cardiaca a fost asociat cu o crestere a dozei cumulative de antraciclina administrata inaintea initierii tratamentului cu Herceptin si a unui indice de masa corporala (IMC) mai mare de 25 kg/m2.

Tratament neoadjuvant-adjuvant

La pacientii cu CMI eligibili pentru tratamentul neoadjuvant-adjuvant, Herceptin trebuie utilizat concomitent cu antracicline doar la pacientii care nu au mai fost tratati anterior cu chimioterapie si in asociere numai cu scheme terapeutice ce contin doze reduse de antracicline, si anume, doze cumulative maxime de doxorubicina 180 mg/m2 sau de epirubicina 360 mg/m2.

Daca in cadrul tratamentului neoadjuvant, pacientilor li s-a administrat un tratament complet care a constat in administrarea concomitenta a unor doze reduse de antracicline si Herceptin, nu trebuie administrata chimioterapie citotoxica aditionala dupa interventia chirurgicala. In alte situatii, decizia de administrare a unei chimioterapii citotoxice suplimentare se ia pe baza factorilor individuali.

In prezent, experienta privind administrarea concomitenta a trastuzumab cu scheme terapeutice ce

contin doze reduse de antracicline este limitata la doua studii clinice (MO16432 si BO22227).

In studiul clinic pivot MO16432, Herceptin a fost administrat concomitent cu chimioterapie neoadjuvanta care a continut trei cicluri de doxorubicina (doza cumulativa de 180 mg/m2). Incidenta disfunctiei cardiace simptomatice a fost de 1,7% in bratele cu Herceptin.

In studiul clinic pivot BO22227, Herceptin a fost administrat concomitent cu chimioterapie neoadjuvanta care a continut patru cicluri de epirubicina (doza cumulativa de 300 mg/m2); dupa o perioada de urmarire mediana de peste 70 de luni, incidenta insuficientei cardiace/insuficientei cardiace congestive a fost de 0,3% in bratul de tratament cu Herceptin pentru administrare intravenoasa si de 0,7% in bratul de tratament cu Herceptin pentru administrare subcutanata. La pacientii cu greutate corporala mai mica (mai mic de 59 kg, cvartila inferioara a greutatii corporale), doza fixa utilizata in bratul de tratament cu Herceptin pentru administrare subcutanata nu a fost asociata cu cresterea riscului de evenimente cardiace sau cu scaderea semnificativa a FEVS.

La pacientii cu varsta peste 65 de ani, experienta clinica este limitata. Reactii adverse legate de administrare

Reactiile adverse legate de administrare (RAA) apar in cazul Herceptin forma subcutanata. Premedicatia poate fi utilizata pentru a reduce riscul aparitiei de RAA.

Cu toate ca RAA grave, incluzand dispnee, hipotensiune arteriala, wheezing, bronhospasm, tahicardie, reducere a saturatiei de oxigen si detresa respiratorie nu au fost raportate in studiile clinice cu Herceptin forma subcutanata, se recomanda precautie deoarece aceste reactii au fost asociate cu administrarea formei farmaceutice intravenoase. In vederea identificarii RAA, pacientii trebuie monitorizati timp 30 minute dupa administrarea primei injectii si timp de 15 minute dupa administrarea urmatoarelor injectiilor. RAA considerate usoare ca si severitate pot fi tratate cu un analgezic/antipiretic precum meperidina sau paracetamol, sau un antihistaminic cum ar fi difenhidramina. Reactiile grave aparute dupa administrarea intravenoasa a Herceptin au raspuns cu succes la terapia de sustinere cu oxigen, beta-agonisti si corticosteroizi. In cazuri rare, aceste reactii au fost asociate cu o evolutie clinica letala. Pacientii care prezinta dispnee de repaus, determinata de complicatiile malignitatii avansate sau a comorbiditatilor, pot prezenta un risc mai mare de RAA asociate cu evolutie clinica letala. Prin urmare, acesti pacienti nu trebuie tratati cu Herceptin (vezi pct. 4.3).

Evenimente pulmonare

Se recomanda precautie la utilizarea de Herceptin forma subcutanata deoarece in perioada ulterioara punerii pe piata, au fost raportate evenimente pulmonare severe la utilizarea formei farmaceutice intravenoase (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au fost ocazional letale si pot sa apara ca parte a reactiilor adverse legate de perfuzie sau a reactiilor cu debut tardiv. In plus, au fost raportate cazuri de boala pulmonara interstitiala, inclusiv infiltrate pulmonare, sindrom de detresa respiratorie acuta, pneumonie, pneumonita, revarsat pleural, detresa respiratorie, edem pulmonar acut si insuficienta respiratorie. Factorii de risc asociati cu aparitia bolii pulmonare interstitiale includ tratament anterior sau concomitent cu alte medicamente antineoplazice cunoscute ca fiind asociate cu aceasta, precum taxani, gemcitabina, vinorelbina si radioterapie. Pacientii care prezinta dispnee de repaus determinata de complicatiile malignitatii avansate sau a comorbiditatilor, pot prezenta un risc mai mare de evenimente pulmonare. Prin urmare, acesti pacienti nu trebuie tratati cu Herceptin (vezi pct. 4.3). Se recomanda precautie pentru cazurile de pneumonita, in special la pacientii tratati concomitent cu taxani.

Sodiu

Herceptin contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile medicamentoase. Nu au fost observate interactiuni semnificative clinic intre Herceptin si medicamentele administrate concomitent in studiile clinice.

Efectul trastuzumab asupra farmacocineticii altor medicamente antineoplazice

Datele farmacocinetice din studiile clinice BO15935 si M77004 efectuate la femei cu CMM HER2 pozitiv au sugerat faptul ca expunerea la paclitaxel si la doxorubicina (si la metabolitii lor principali, 6-α-hidroxil-paclitaxel, POH si doxorubicinol, DOL) nu s-a modificat in prezenta trastuzumab (doza de incarcare de 8 mg/kg sau 4 mg/kg i.v., urmata de 6 mg/kg i.v. la interval de 3 saptamani sau, respectiv, de 2 mg/kg i.v. la interval de 1 saptamana).

Cu toate acestea, trastuzumab poate determina cresterea expunerii globale la unul dintre metabolitii doxorubicinei (7-deoxi-13-dihidro-doxorubicinona, D7D). Bioactivitatea D7D si impactul clinic al cresterii concentratiei acestui metabolit nu au fost clare.

Datele din studiul JP16003, un studiu clinic cu un singur brat, in care s-a administrat Herceptin (4 mg/kg i.v. doza de incarcare si 2 mg/kg i.v., la interval de 1 saptamana) si docetaxel (60 mg/m2 i.v.) la femei japoneze cu CMM HER2 pozitiv, au sugerat ca, administrarea concomitenta de Herceptin nu a avut efect asupra farmacocineticii unei singure doze de docetaxel. Studiul clinic JP19959 a fost un substudiu al BO18255 (ToGA) desfasurat la pacienti japonezi, barbati si femei, cu cancer gastric avansat, pentru a studia farmacocinetica capecitabinei si a cisplatinei atunci cand sunt administrate in asociere sau nu cu Herceptin. Rezultatele acestui substudiu au sugerat ca expunerea la metabolitii bioactivi ai capecitabinei (de exemplu, 5-FU) nu a fost afectata de administrarea concomitenta de cisplatina sau de administrarea concomitenta de cisplatina plus Herceptin. Cu toate acestea, capecitabina a prezentat concentratii mai mari si un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare mai lung atunci cand a fost administrata in asociere cu Herceptin. De asemenea, datele sugereaza ca farmacocinetica cisplatinei nu a fost afectata de administrarea concomitenta de capecitabina sau de administrarea concomitenta de capecitabina plus Herceptin.

Datele farmacocinetice din studiul H4613g/GO01305 desfasurat la pacienti cu cancer local avansat inoperabil sau metastatic HER2 pozitiv, au sugerat faptul ca, trastuzumab nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii carboplatinei.

Efectul medicamentelor antineoplazice asupra farmacocineticii trastuzumab

Prin compararea concentratiilor plasmatice de trastuzumab obtinute prin simulare dupa administrarea Herceptin in monoterapie (4 mg/kg i.v. doza de incarcare/2 mg/kg i.v., la interval de 1 saptamana) si a concentratiilor plasmatice observate la femeile japoneze cu CMM HER2 pozitiv (studiul clinic JP16003), nu a fost identificat niciun efect al administrarii concomitente de docetaxel asupra farmacocineticii trastuzumab.

Compararea rezultatelor farmacocinetice din doua studii clinice de faza II (BO15935 si M77004) si un studiu clinic de faza III (H0648g) in care pacientii au fost tratati concomitent cu Herceptin si paclitaxel, si doua studii clinice de faza II in care Herceptin a fost administrat ca monoterapie (W016229 si MO16982), desfasurate la femei cu CMM HER2 pozitiv, indica faptul ca valorile individuale si medii ale concentratiilor plasmatice minime ale trastuzumab au variat in cadrul studiilor clinice si intre acestea, dar nu a existat un efect clar al administrarii concomitente de paclitaxel asupra farmacocineticii trastuzumab. Compararea datelor farmacocinetice din studiul M77004, in care pacientele cu CMM HER2 pozitiv au fost tratate concomitent cu Herceptin, paclitaxel si doxorubicina, cu datele farmacocinetice din studiile in care Herceptin a fost administrat ca monoterapie (studiul

H0649g) sau in asociere cu o antraciclina plus ciclofosfamida sau paclitaxel (studiul H0648g), nu au sugerat niciun efect al doxorubicinei si a paclitaxelului asupra farmacocineticii trastuzumab.

Datele farmacocinetice din studiul H4613g/GO01305 au sugerat faptul ca, farmacocinetica trastuzumab nu a fost influentata de carboplatina.

Administrarea concomitenta de anastrazol nu a parut sa influenteze farmacocinetica trastuzumab.

Sarcina
Femeile aflate in perioada fertila / Contraceptia

Femeile aflate in perioada fertila trebuie sfatuite sa utilizeze o metoda contraceptiva eficace in timpul tratamentului cu Herceptin si timp de 7 luni dupa ce au incetat tratamentul (vezi pct. 5.2).

Sarcina

Studii privind reproducerea, efectuate la maimute Cynomolgus, utilizandu-se doze de Herceptin forma intravenoasa de pana la 25 ori mai mari decat doza de intretinere saptamanala la om, de 2 mg/kg, nu au evidentiat afectarea fertilitatii sau efecte daunatoare asupra fatului. S-a observat ca trastuzumab traverseaza bariera placentara in cursul dezvoltarii fetale timpurii (zilele 20-50 de gestatie) si tardive (zilele 120-150 de gestatie).

Nu se cunoaste daca Herceptin poate afecta capacitatea de reproducere. Pentru ca studiile la animale privind reproducerea, nu sunt intotdeauna predictibile pentru reactivitatea umana, trebuie evitata administrarea de Herceptin in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor cand beneficiul potential pentru mama depaseste riscul potential pentru fat.

In perioada ulterioara punerii pe piata, la gravidele carora li s-a administrat Herceptin au fost raportate cazuri de crestere si/sau afectare a functiei renale la fat in asociere cu oligohidramnios, unele dintre acestea fiind asociate cu hipoplazia pulmonara letala a fatului. Femeile care raman gravide trebuie avertizate asupra posibilitatii de lezare a fatului. Daca o gravida este tratata cu Herceptin sau daca o pacienta ramane gravida in timpul tratamentului cu Herceptin sau in decurs de 7 luni dupa administrarea ultimei doze de Herceptin, este oportuna monitorizarea atenta de catre o echipa multidisciplinara.

Alaptarea

Un studiu desfasurat la maimute Cynomolgus utilizandu-se doze de Herceptin forma intravenoasa de 25 ori mai mari decat doza de intretinere saptamanala la om, de 2 mg/kg, din ziua 120 pana in ziua 150 de sarcina a demonstrat ca trastuzumab este excretat in lapte, dupa nastere. Expunerea trastuzumab ,,in utero’’ si prezenta trastuzumab in plasma puilor de maimuta nou-nascuti nu a fost asociata cu nicio reactie adversa asupra cresterii sau asupra dezvoltarii de la nastere pana la varsta de o luna. Nu se cunoaste daca trastuzumab se excreta in laptele uman. Avand in vedere ca IgG1 este secretata in laptele uman iar potentialul de a dauna nou-nascutului este necunoscut, femeile nu trebuie sa alapteze in timpul terapiei cu Herceptin si timp de 7 luni dupa ultima doza.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date referitoare la fertilitate.

Condus auto
Herceptin are o influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). In timpul tratamentului cu Herceptin pot aparea ameteli si somnolenta (vezi pct. 4.8).

Pacientii care prezinta simptome legate de administrarea medicamentului (vezi pct. 4.4) trebuie sfatuiti sa nu conduca si sa nu foloseasca utilaje pana la remisia simptomelor.

Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta

Printre cele mai grave si/sau frecvente reactii adverse raportate ca urmare a administrarii de Herceptin (forma farmaceutica intravenoasa si subcutanata) se numara disfunctia cardiaca, reactiile adverse legate de administrare, hematotoxicitatea (in special neutropenia), infectiile si reactiile adverse pulmonare.

Profilul de siguranta al Herceptin forma subcutanata (evaluat la 298 si 297 de pacienti tratati cu forma farmaceutica intravenoasa, respectiv cu cea subcutanata) rezultat din studiul clinic pivot in CMI a fost in general similar cu profilul de siguranta cunoscut pentru forma farmaceutica intravenoasa.

Reactiile adverse severe (definite conform Criteriile de Terminologie Comuna pentru Evenimentele Adverse ale Institutului National de Cancer (NCI CTCAE grad ≥ 3) versiunea 3.0) au fost egal distribuite intre cele doua forme ale Herceptin (52,3% in cazul formei farmaceutice intravenoase, comparativ cu 53,5% in cazul formei farmaceutice subcutanate).

Unele evenimente/reactii adverse au fost raportate cu o incidenta mai mare in cazul formei farmaceutice subcutanate:

Reactii adverse grave (cele mai multe fiind identificate in urma spitalizarii pacientului sau a prelungirii spitalizarii); 14,1% in cazul formei intravenoase, comparativ cu 21,5% in cazul formei farmaceutice subcutanate. Diferenta dintre incidenta evenimentelor adverse grave intre cele doua forme farmaceutice a fost determinata in principal de infectiile insotite sau nu de neutropenie (4,4% comparativ cu 8,1%) si de tulburarile cardiace (0,7% comparativ cu 1,7%);

Infectii post-operatorii ale ranilor (severe si/sau grave): 1,7% pentru forma farmaceutica intravenoasa, comparativ cu 3,0% pentru forma farmaceutica subcutanata;

Reactii adverse legate de administrare: 37,2% pentru forma farmaceutica intravenoasa, comparativ cu 47,8% pentru forma farmaceutica subcutanata, in timpul fazei de tratament.

Hipertensiune arteriala: 4,7% pentru forma farmaceutica intravenoasa, comparativ cu 9,8% pentru forma farmaceutica subcutanata.

Lista tabelara a reactiilor adverse in cazul administrarii formei intravenoase

La acest punct, au fost utilizate urmatoarele categorii de frecvente: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Reactiile adverse prezentate in Tabelul 1 sunt cele care au fost raportate in asociere cu administrarea de Herceptin forma intravenoasa in monoterapie sau in combinatie cu chimioterapie in studiile clinice pivot si in perioada ulterioara punerii pe piata.

Toti termenii inclusi au la baza cel mai mare procent observat in studiile clinice pivot. In plus, termenii raportati in perioada ulterioara punerii pe piata sunt inclusi in Tabelul 1.

Tabelul 1: Reactii adverse raportate in cazul tratamentului cu Herceptin forma intravenoasa administrat in monoterapie sau in asociere cu chimioterapie, in studiile clinice pivot (N = 8386) si in perioada ulterioara punerii pe piata

+ Denota reactiile adverse care au fost raportate in asociere cu o evolutie letala.

1 Denota reactiile adverse care au fost raportate in mare masura in asociere cu reactiile legate de administrare. Nu sunt disponibile procente specifice.

* Observate in terapia asociata dupa antracicline si in asociere cu taxani.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Disfunctie cardiaca

Insuficienta cardiaca congestiva (clasa II-IV NYHA) este o reactie adversa frecventa care a fost observata la administrarea de Herceptin si a fost asociata cu deces. La pacientii carora li s-a administrat Herceptin au fost observate semne si simptome ale disfunctiei cardiace precum dispnee, ortopnee, tuse crescanda, edem pulmonar, galop Z3 sau fractie de ejectie ventriculara scazuta (vezi pct. 4.4).

In 3 studii clinice pivot, in care tratamentul adjuvant cu Herceptin forma intravenoasa in asociere cu chimioterapie a fost administrat pacientilor cu CMI, incidenta disfunctiei cardiace de grad 3/4 (in special insuficienta cardiaca congestiva simptomatica) a fost similara la pacientii carora li s-a administrat numai chimioterapie (nu li s-a administrat Herceptin) si la pacientii carora li s-a administrat secvential Herceptin dupa un taxan (0,3%-0,4%). Cea mai mare incidenta a fost raportata la pacientii carora li s-a administrat Herceptin concomitent cu un taxan (2,0%). In tratamentul neoadjuvant, experienta privind administrarea concomitenta de Herceptin cu scheme terapeutice ce contin doze reduse de antracicline este limitata (vezi pct. 4.4).

Atunci cand Herceptin a fost administrat dupa finalizarea chimioterapiei adjuvante, insuficienta cardiaca clasa III-IV NYHA a fost observata la 0,6% dintre pacienti in bratul cu durata tratamentului de un an, dupa o perioada mediana de urmarire de 12 luni. In studiul BO16348, dupa o perioada mediana de urmarire de 8 ani, incidenta ICC severe (clasa III si IV NYHA) in bratul de tratament cu Herceptin administrat pe o perioada de 1 an a fost de 0,8%, iar incidenta disfunctiei ventriculului stang simptomatice si asimptomatice usoare a fost de 4,6%. Reversibilitatea ICC severe (confirmata de cel putin doua valori consecutive ale FEVS ≥ 50% dupa eveniment) a fost evidenta la 71,4% dintre pacientii tratati cu Herceptin. Reversibilitatea disfunctiei ventriculului stang simptomatice si asimptomatice usoare a fost observata la 79,5% dintre pacienti. Aproximativ 17% dintre evenimentele legate de disfunctia cardiaca au aparut dupa terminarea tratamentului cu Herceptin.

In studiile clinice pivot in care Herceptin forma intravenoasa a fost administrat pacientilor cu CMM, incidenta disfunctiei cardiace a variat intre 9% si 12% atunci cand a fost administrat in asociere cu paclitaxel, comparativ cu 1% – 4% atunci cand paclitaxel a fost administrat in monoterapie. In cazul monoterapiei, incidenta a variat intre 6% – 9%. Cea mai mare incidenta a disfunctiei cardiace a fost observata la pacientii carora li s-a administrat Herceptin concomitent cu antracicline/ciclofosfamida (27%) si a fost semnificativ mai mare decat in cazul monoterapiei cu antracicline/ciclofosfamida (7% – 10%). Ulterior, intr-un studiu clinic prospectiv care a monitorizat functia cardiaca, incidenta ICC simptomatica a fost de 2,2% la pacientii carora li s-a administrat Herceptin si docetaxel, comparativ cu 0% la pacientii carora li s-a administrat docetaxel in monoterapie. Majoritatea pacientilor (79%) care au dezvoltat disfunctie cardiaca in timpul acestor studii clinice, au prezentat o imbunatatire a starii lor dupa ce li s-a administrat tratament standard pentru ICC.

Reactii adverse legate de administrare/hipersensibilitate

Reactiile adverse legate de administrare (RAA)/reactiile de hipersensibilitate precum frisoane si/sau febra, dispnee, hipotensiune arteriala, wheezing, bronhospasm, tahicardie, reducere a saturatiei in oxigen, detresa respiratorie, eruptie cutanata tranzitorie, greata, varsaturi si cefalee au fost observate in studiile clinice cu Herceptin (vezi pct. 4.4). Frecventa RAA de toate gradele a variat intre studii in functie de indicatie, de metodologia de colectare a datelor si de administrarea trastuzumab fie concomitent cu chimioterapie, fie ca monoterapie.

Reactiile anafilactice au fost observate in cazuri izolate.

Hematotoxicitate

Neutropenia febrila, leucopenia, anemia, trombocitopenia si neutropenia au aparut foarte frecvent. Frecventa cu care a aparut hipoprotrombinemia nu este cunoscuta. Riscul de aparitie a neutropeniei poate fi usor crescut atunci cand trastuzumab este administrat cu docetaxel dupa tratamentul cu antracicline.

Evenimente pulmonare

Reactiile adverse pulmonare severe au aparut in asociere cu utilizarea de Herceptin si au fost asociate cu deces. Acestea includ, dar nu sunt limitate la, infiltrate pulmonare, sindrom de detresa respiratorie acuta, pneumonie, pneumonita, revarsat pleural, detresa respiratorie, edem pumonar acut si insuficienta respiratorie (vezi pct. 4.4).

Descrierea reactiilor adverse selectate in cazul formei subcutanate

Reactii adverse legate de administrare

In studiul clinic pivot, incidenta RAA de toate gradele a fost de 37,2% in cazul Herceptin forma intravenoasa si de 47,8% in cazul Herceptin forma subcutanata; reactii adverse severe de grad 3 au fost raportate la 2,0% si respectiv, la 1,7% dintre pacienti, in timpul fazei de tratament; nu au fost observate reactii adverse severe de grad 4 sau 5. Toate RAA severe observate in cazul Herceptin forma subcutanata au aparut in timpul administrarii concomitente cu chimioterapie. Cea mai frecventa reactie adversa severa a fost hipersensibilitatea.

Reactiile adverse sistemice au inclus hipersensibilitate, hipotensiune arteriala, tahicardie, tuse si dispnee. Reactiile adverse locale au inclus eritem, prurit, edem, eruptii cutanate tranzitorii si durere, aparute la nivelul locului de administrare.

Infectii

Incidenta infectiilor severe (NCI CTCAE grad ≥ 3) a fost de 5,0% in bratul cu Herceptin forma intravenoasa, comparativ cu 7,1% in bratul cu Herceptin forma subcutanata.

Incidenta infectiilor grave (cele mai multe dintre acestea fiind identificate in urma spitalizarii pacientului sau a prelungirii spitalizarii), a fost de 4,4% in bratul cu Herceptin forma intravenoasa si, respectiv, 8,1% in bratul cu Herceptin forma subcutanata. Diferenta dintre cele doua forme farmaceutice a fost observata in principal in timpul fazei de tratament adjuvant (monoterapie) si a fost determinata in principal de infectiile post-operatorii ale ranilor si, de asemenea, de alte infectii precum infectii ale tractului respirator, pielonefrita acuta si sepsis. Durata medie de remisie a reactiilor adverse a fost de 13 zile in cazul bratului de tratament cu Herceptin pentru administrare intravenoasa si de 17 zile in cazul bratului de tratament cu Herceptin pentru administrare subcutanata.

Evenimente de natura hipertensiva

In studiul clinic pivot BO22227, au fost de doua ori mai multi pacienti care au raportat hipertensiunea arteriala in cazul Herceptin forma subcutanata (4,7% in cazul administrarii intravenoase, comparativ cu 9,8% in cazul administrarii subcutanate), existand o proportie mai mare a pacientilor cu reactii adverse severe (NCI CTCAE grad≥ 3): mai mic de 1% in cazul administrarii intravenoase, comparativ cu 2,0% in cazul administrarii subcutanate. Toti pacientii la care a fost raportata hipertensiunea arteriala severa, au avut antecedente de hipertensiune arteriala inainte de a participa in studiul clinic, cu exceptia unui singur pacient. Unele dintre aceste reactii adverse severe au aparut in ziua administrarii injectiei.

Imunogenitate

In studiul in care s-a administrat tratamentul neoadjuvant-adjuvant al CMI (BO22227), dupa o perioada de urmarire mediana care a depasit 70 de luni, 10,1% (30/296) dintre pacientii tratati cu Herceptin pentru administrare intravenoasa si 15,9% (47/295) dintre pacientii tratati cu Herceptin pentru administrare subcutanata in flacon au dezvoltat anticorpi anti-trastuzumab. Anticorpii neutralizanti anti-trastuzumab au fost depistati in probe prelevate dupa momentul initial, la 2 din 30 pacienti carora li s-a administrat tratament cu Herceptin pentru administrare intravenoasa si la 3 din 47 dintre pacientii tratati cu Herceptin pentru administrare subcutanata. Un procent de 21,0% dintre pacientii tratati cu Herceptin forma subcutanata au dezvoltat anticorpi ai excipientului hialuronidaza (rHuPH20).

Relevanta clinica a acestor anticorpi nu este cunoscuta. Prezenta anticorpilor anti-trastuzumab nu a avut nici un impact asupra farmacocineticii, eficacitatii (determinata prin Raspunsul Complet patologic [RCp], supravietuirii fara evenimente [SFE]) si sigurantei, determinate conform incidentei reactiilor adverse legate de administrare (RAA) corespunzatoare Herceptin forma intravenoasa si a Herceptin forma subcutanata.

Detalii privind masurile de reducere a riscului, care sunt in concordanta cu Planul de management al

riscului de la nivelul UE, sunt prezentate la pct. 4.4.

Trecerea de la tratamentul cu forma farmaceutica intravenoasa la forma farmaceutica subcutanata a

Herceptin si invers

Studiul MO22982 a analizat trecerea de la forma farmaceutica intravenoasa a Herceptin la cea subcutanata a Herceptin, avand ca obiectiv principal evaluarea preferintei pacientului fie pentru calea intravenoasa, fie pentru cea subcutanata, in cazul administrarii trastuzumab. In acest studiu clinic au fost evaluate 2 cohorte (una la care s-a administrat forma farmaceutica subcutanata in flacon si una la care s-a administrat forma farmaceutica subcutanata in sistem de administrare), utilizand un design incrucisat, cu 2 brate, cu 488 de pacienti randomizati in una dintre cele doua secvente diferite de tratament cu Herceptin administrat o data la trei saptamani (i.v. [Ciclurile 1-4]→ s.c. [Ciclurile 5-8] sau s.c. [Ciclurile 1-4]→ i.v. [Ciclurile 5-8]). Pacientii au fost fie netratati anterior cu Herceptin i.v. (20,3%), fie tratati anterior cu Herceptin i.v. (79,7%). In cazul secventei i.v.→s.c. (cohorte combinate, carora li s-a administrat forma farmaceutica s.c. in flacon si in sistem de administrare), incidentele evenimentelor adverse (de toate gradele) au fost de 53,8% in perioada dinaintea trecerii de la o forma farmaceutica la alta (Ciclurile 1-4) si de 56,4% ulterior trecerii (Ciclurile 5-8), in cazul secventei s.c.→i.v. (cohorte combinate, carora li s-a administrat forma farmaceutica s.c. in flacon si in sistem de administrare), incidentele evenimentelor adverse (de toate gradele) au fost de 65,4% in perioada dinaintea trecerii de la o forma farmaceutica la alta si de 48,7% ulterior trecerii.

In perioada anterioara trecerii de la o forma la alta (Ciclurile 1-4), incidentele reactiilor adverse grave, reactiilor adverse de gradul 3 si a intreruperilor de tratament din cauza reactiilor adverse, au fost scazute (mai mic de 5%), acest lucru fiind similar cu incidentele din perioada ulterioara trecerii (Ciclurile 5-8). Nu s-au raportat reactii adverse de grad 4 sau 5.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Au fost administrate doze unice de pana la 960 mg Herceptin forma subcutanata, fara a fi raportate efecte nedorite.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01XC03

Herceptin forma subcutanata contine hialuronidaza umana recombinanta (rHuPH20), o enzima utilizata pentru a creste dispersia si absorbtia medicamentelor administrate concomitent, pe cale subcutanata.

Trastuzumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat recombinant, anti receptor al factorului de crestere epidermal uman 2 (HER2). Exprimarea in exces a HER2 este observata in 20-30% din cazurile de cancere mamare primare. Studiile indica faptul ca pacientii cu cancer mamar ale caror tumori prezinta exprimare in exces a HER2, au o durata mai mica de supravietuire fara semne de boala decat cei ale caror tumori nu au HER2 in exces. Portiunea extracelulara a receptorului (ECD, p105) poate fi eliberata in circuitul sanguin si masurata in probe sanguine.

Mecanism de actiune

Trastuzumab se leaga cu afinitate si specificitate inalta de subdomeniul IV, o regiune juxta-membranara a portiunii extracelulare a HER2. Legarea trastuzumab de HER2 inhiba semnalizarea HER2 independent de ligand si previne clivajul proteolitic al domeniului sau extracelular, un mecanism de activare a HER2. Ca rezultat, in studiile in vitro si la animale s-a aratat ca trastuzumab inhiba proliferarea celulelor tumorale umane cu exprimare in exces a HER2. In plus, trastuzumab este un mediator puternic al citotoxicitatii mediate celular dependenta de anticorpi (ADCC). In vitro, acest tip de citotoxicitate mediata de trastuzumab este orientata preferential asupra celulelor tumorale cu HER2 in exces, in comparatie cu celulele tumorale care nu au aceasta caracteristica.

Detectarea exprimarii in exces a HER2 sau a amplificarii genei HER2

Detectarea exprimarii in exces a HER2 sau a amplificarii genei HER2 in cancerul mamar

Herceptin trebuie utilizat numai la pacientii ale caror tumori prezinta exprimare in exces a HER2 sau amplificarea genei HER2, determinate printr-o metoda precisa si validata. Exprimarea in exces a HER2 trebuie determinata utilizand o metoda imunohistochimica (IHC) la nivelul blocurilor tumorale fixe (vezi pct. 4.4). Amplificarea genei HER2 trebuie detectata prin utilizarea hibridizarii fluorescente in situ (FISH) sau a hibridizarii cromogenice in situ (CISH) a blocurilor tumorale fixe. Pacientii sunt eligibili pentru tratamentul cu Herceptin daca prezinta o exprimare in exces accentuata a HER2, exprimata printr-un scor IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea FISH sau CISH.

Pentru asigurarea acuratetii si a reproductibilitatii rezultatelor, testele trebuie efectuate in laboratoare specializate care pot asigura validarea metodelor de testare.

Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de coloratie IHC este prezentat in Tabelul 2:

Tabelul 2: Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de coloratie IHCf