Grimodin 100 mg, 60 capsule, Egis Pharmaceutical

Indicatii
Epilepsie

Gabapentina este indicata ca terapie adjuvanta in tratamentul convulsiilor partiale, cu sau fara generalizare secundara, la adulti si copii cu varsta de minim 6 ani (vezi pct. 5.1).

Gabapentina este indicata ca monoterapie in tratamentul convulsiilor partiale, cu sau fara generalizare secundara, la adulti si adolescenti cu varsta de minim 12 ani.

Tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice

Gabapentina este indicata la adulti in tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice, cum sunt durerea din cadrul neuropatiei diabetice si nevralgia post-herpetica.

Dozaj
Doze

Pentru toate indicatiile, in tabelul 1 este descrisa schema terapeutica de stabilire treptata a dozei pentru initierea tratamentului, recomandata pentru adulti si adolescenti cu varsta de minim 12 ani.

Recomandarile privind dozajul la copii cu varsta sub 12 ani sunt prezentate intr-un alt paragraf al acestui punct.

Intreruperea tratamentului cu gabapentina

In conformitate cu practica clinica curenta, in cazul in care tratamentul cu gabapentina trebuie intrerupt, se recomanda ca acest lucru sa se faca treptat, pe parcursul unei perioade de minim 1 saptamana, indiferent de indicatia terapeutica.

Epilepsie

Epilepsia necesita, in mod normal, un tratament de lunga durata. Dozele sunt stabilite de catre medicul curant in functie de tolerabilitatea fiecarui pacient in parte si de eficacitatea tratamentului.

Adulti si adolescenti:

In cadrul studiilor clinice, dozele eficace au fost cuprinse intre 900 si 3600 mg pe zi. Tratamentul poate fi initiat prin stabilirea treptata a dozei, asa cum a fost descris in Tabelul 1 sau prin administrarea a 300 mg de trei ori pe zi, in prima zi. Ulterior, in functie de raspunsul individual al pacientului si de tolerabilitatea acestuia, doza poate fi crescuta cu 300 mg pe zi la intervale de 2-3 zile, pana la doza maxima de 3600 mg pe zi. La anumiti pacienti, poate fi adecvata stabilirea treptata mai lenta a dozei de gabapentina. Timpul minim necesar pentru atingerea dozei de 1800 mg pe zi este de o saptamana, pentru atingerea dozei de 2400 mg pe zi este de 2 saptamani in total si pentru atingerea dozei de 3600 mg pe zi de 3 saptamani in total. Dozele mai mari de 4800 mg pe zi au fost bine tolerate in cadrul studiilor clinice de lunga durata. Doza zilnica trebuie divizata in 3 doze, iar intervalul de timp maxim dintre doze nu trebuie sa depaseasca 12 ore, pentru a preveni aparitia convulsiilor de intrerupere.

Copii si adolescenti (cu varsta de minim 6 ani):

Doza initiala trebuie sa fie cuprinsa intre 10 si 15 mg/kg si pe zi, iar doza eficace este atinsa prin cresterea treptata a dozelor, pe parcursul unei perioade de aproximativ trei zile. Doza eficace de gabapentina la copiii cu varsta de minim 6 ani este de 25-35 mg/kg si zi. In cadrul unui studiu clinic de lunga durata au fost bine tolerate doze de pana la 50 mg/kg si zi. Doza totala zilnica trebuie divizata in trei doze, iar intervalul maxim dintre doze nu trebuie sa depaseasca 12 ore.

Nu este necesara monitorizarea concentratiilor plasmatice ale gabapentinei pentru a optimiza tratamentul cu acest medicament. Mai mult, gabapentina poate fi administrata in asociere cu alte medicamente antiepileptice fara influentarea concentratiilor plasmatice ale gabapentinei sau ale concentratiilor plasmatice ale altor medicamente antiepileptice.

Durerea din cadrul neuropatiei periferice

Adulti

Tratamentul poate fi initiat prin stabilirea treptata a dozei, asa cum este prezentat in Tabelul 1. Alternativ, doza initiala este de 900 mg pe zi, divizata in trei doze. Ulterior, in functie de raspunsul

individual al pacientului si de tolerabilitatea individuala, doza poate fi crescuta cu 300 mg pe zi la intervale de 2-3 zile, pana la doza maxima de 3600 mg pe zi. La anumiti pacienti, poate fi adecvata stabilirea treptata mai lenta a dozei de gabapentina. Timpul minim pentru atingerea dozei de 1800 mg pe zi este de o saptamana, pentru atingerea dozei de 2400 mg pe zi este de 2 saptamani si pentru atingerea dozei de 3600 mg pe zi este de 3 saptamani in total.

In tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice, cum sunt durerile din cadrul neuropatiei diabetice sau nevralgia post herpetica, eficacitatea si siguranta administrarii gabapentinei nu au fost studiate in cadrul unor studii clinice cu durata mai mare de 5 luni. Daca un pacient necesita tratament cu durata mai mare de 5 luni, medicul curant trebuie sa evalueze starea clinica a pacientului si sa stabileasca necesitatea unui tratament suplimentar.

Recomandare pentru toate indicatiile terapeutice

La pacientii cu o stare medicala generala compromisa, adica greutate corporala mica, status post- transplant de organe etc., doza trebuie stabilita treptat mai lent, fie prin administrarea unor doze mai mici, fie prin administrarea la intervale de timp mai mari.

Utilizarea la pacientii varstnici (cu varsta peste 65 ani)

La pacientii varstnici poate fi necesara ajustarea dozei, din cauza deteriorarii functiei renale consecutive varstei (vezi Tabelul 2). La acesti pacienti pot sa apara mai frecvent somnolenta, edeme periferice si astenie.

Utilizarea la pacienti cu insuficienta renala

Ajustarea dozelor este recomandata la pacientii cu functie renala compromisa, asa cum este descris in Tabelul 2 si/sau la pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa. La pacientii cu insuficienta renala poate fi utilizat Grimodin 100 mg capsule, conform urmatoarelor recomandari de dozaj.

Tabel 2

a Doza zilnica totala trebuie administrata fractionat in trei doze.

Dozele scazute sunt destinate pacientilor cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei

mai mic de 79 ml/min).

b A se administra in doza de 300 mg, la intervale de doua zile.

c Pentru pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min, doza zilnica trebuie scazuta proportional cu clearance-ul creatininei (de exemplu la pacientii cu clearance-ul creatininei 7,5 ml/min trebuie sa se administreze jumatate din doza zilnica a pacientilor cu clearance-ul creatininei de 15 ml/min).

Utilizarea la pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa

Pentru pacientii cu anurie care efectueaza sedinte de hemodializa, care nu au fost tratati niciodata cu gabapentina, doza initiala recomandata este de 300 mg pana la 400 mg, urmata de administrarea unei doze de 200 mg pana la 300 mg la fiecare 4 ore de sedinta de hemodializa. Gabapentina nu trebuie administrata in zilele in care pacientii nu efectueaza sedinte de dializa.

Pentru pacientii cu insuficienta renala care efectueaza sedinte de hemodializa, doza de intretinere de gabapentina trebuie sa fie in conformitate cu recomandarile din Tabelul 2. In plus fata de doza de intretinere, se recomanda o doza suplimentara de 200 mg pana la 300 mg, dupa fiecare 4 ore de sedinta de hemodializa.

Mod de administrare Administrare orala.

Gabapentina poate fi administrata cu sau fara alimente, iar capsula trebuie inghitita intreaga, cu o cantitate suficienta de lichid (de exemplu un pahar cu apa).

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari

Ideatie si comportament suicidar

La pacientii tratati cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicatii, s-au raportat ideatie suicidara si comportament suicidar. In urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate placebo controlate in care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidentiat un risc usor crescut de aparitie a ideatiei suicidare si a comportamentului suicidar. Mecanismul aparitiei acestui risc nu este cunoscut si datele disponibile nu exclud posibilitatea ca gabapentina sa prezinte un risc crescut de aparitie a ideatiei suicidare si a comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacientii trebuie monitorizati in scopul identificarii semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar si trebuie avuta in vedere initierea unui tratament adecvat. Pacientilor (si apartinatorilor acestora) trebuie sa li se recomande sa ceara sfatul medicului in cazul aparitiei semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar.

Pancreatita acuta

In cazul in care pacientul prezinta pancreatita acuta in timpul tratamentului cu gabapentina, trebuie luata in considerare intreruperea terapiei (vezi pct. 4.8).

Convulsii

Desi nu exista dovezi privind aparitia convulsiilor de rebound in cazul gabapentinei, intreruperea brusca a tratamentului anticonvulsivant la pacientii epileptici poate precipita aparitia formei clinice denumita status epilepticus (vezi pct. 4.2).

Similar altor medicamente antiepileptice, la unii pacienti poate sa apara o crestere a frecventei de aparitie a convulsiilor sau debutul unor noi tipuri de convulsii in timpul tratamentului cu gabapentina.

Similar altor medicamente antiepileptice, la pacientii refractari la tratament, tratati cu mai mult de un medicament antiepileptic, tentativa de intrerupere a antiepilepticelor administrate concomitent cu scopul de a obtine monoterapia cu gabapentina are o rata mica de succes.

Gabapentina nu este considerata eficace in tratamentul convulsiilor primare generalizate, cum sunt cele de tipul absentelor si, la unii pacienti, poate agrava aceste convulsii. Ca urmare, gabapentina trebuie administrata cu precautie la pacientii cu convulsii mixte, incluzand cele de tipul absentelor.

Ameteli, somnolenta, pierdere a constientei, confuzie si afectare mentala

Tratamentul cu gabapentina a fost asociat cu aparitia ametelilor si a somnolentei, care pot creste frecventa leziunilor accidentale (caderi) la persoanele varstnice. De asemenea, dupa punerea pe piata au fost raportate pierdere a constientei, confuzie si afectare mentala. De aceea, pacientii trebuie sfatuiti sa fie precauti pana cand se familiarizeaza cu efectele potentiale ale medicamentului.

Utilizare concomitenta cu opioide

Pacientii care necesita tratament concomitent cu opioide trebuie monitorizati cu atentie in vederea semnelor de depresie a sistemului nervos central (SNC) cum sunt somnolenta, sedare si depresie respiratorie. Pacientii care utilizeaza concomitent gabapentina si morfina pot prezenta cresteri ale concentratiilor de gabapentina. Doza de gabapentina sau opioide trebuie scazuta in mod corespunzator (vezi pct. 4.5).

Deprimare respiratorie

Gabapentina a fost asociata cu deprimare respiratorie severa. Pacientii cu functie respiratorie compromisa, boala respiratorie sau neurologica, insuficienta renala, tratati concomitent cu substante cu efect depresor asupra SNC si varstnicii pot fi expusi unui risc mai mare de a prezenta aceasta reactie adversa severa. La acesti pacienti pot fi necesare ajustari ale dozelor administrate.

Utilizare la pacientii varstnici (cu varsta peste 65 ani)

Nu au fost efectuate studii sistematice privind utilizarea gabapentinei la pacientii cu varsta de minim 65 ani. In cadrul unui studiu dublu orb, efectuat la pacienti cu dureri neuropate, somnolenta, edemele periferice si astenia au aparut intr-un procent oarecum mai mare la pacientii cu varsta de minim 65 ani, comparativ cu pacientii mai tineri. In plus fata de aceste rezultate, investigatiile clinice la aceasta grupa de varsta nu au indicat evenimente adverse diferite fata de cele observate la pacientii mai tineri.

Copii si adolescenti

Efectele tratamentului de lunga durata cu gabapentina (mai mult de 36 de saptamani) la copii si adolescenti asupra capacitatii de invatare, inteligentei si dezvoltarii nu au fost studiate in mod adecvat. Ca urmare, beneficiile tratamentului de lunga durata trebuie evaluate in raport cu riscurile potentiale ale unei astfel de terapii.

Abuz si dependenta

Din experienta de dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de utilizare abuziva si dependenta. Pacientii trebuie evaluati cu atentie pentru antecedente de abuz de droguri si trebuie observate posibilele semne ale utilizarii abuzive de gabapentina, de exemplu comportamentul de cautare a drogurilor, cresterea dozei, aparitia tolerantei.

Anafilaxie

Gabapentina poate provoca anafilaxie. Semnele si simptomele aferente cazurilor raportate au inclus dificultati la respiratie, umflare a buzelor, gatului si limbii si hipotensiune arteriala, necesitand tratament de urgenta. Pacientii trebuie instruiti sa intrerupa administrarea gabapentinei si sa solicite asistenta medicala de urgenta in eventualitatea in care prezinta semne sau simptome de anafilaxie.

Eruptie cutanata tranzitorie medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (EMESS)

La pacientii tratati cu medicamente antiepileptice inclusiv gabapentina pentru diverse indicatii, s-au raportat reactii de hipersensibilitate grave, care pun viata in pericol cum sunt eruptiile cutanate tranzitorii cu eozinofilie si simptome sistemice (EMESS) determinate de medicamente (vezi pct. 4.8).

Este important de semnalat ca manifestari timpurii de hipersensibilitate, cum este pirexia sau adenopatia limfatica pot fi prezente chiar si in cazul in care eruptiile cutanate tranzitorii nu sunt evidente. In cazul prezentei acestor semne sau simptome pacientul trebuie evaluat imediat.

Administrarea gabapentinei trebuie intrerupta daca nu se poate stabili o alta etiologie a acestor semne sau simptome.

Analize de laborator

In cazul determinarii semi-cantitative a proteinelor totale din urina, utilizand testele dipstick, pot fi obtinute rezultate fals pozitive. Ca urmare, se recomanda verificarea unor astfel de rezultate pozitive ale testelor dipstick, prin metode bazate pe alte principii analitice, cum sunt metoda biuretei, metoda turbidimetrica sau metoda de dye-binding sau utilizarea acestor metode alternative inca de la inceput.

Fiecare capsula de Grimodin contine lactoza.

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni

Exista raportari spontane si raportari din literatura de specialitate de depresie respiratorie si/sau sedare la utilizarea concomitenta de gabapentina si opioide. In unele dintre aceste raportari, autorii considera acest aspect de interes special la utilizarea concomitenta de gabapentina si opioide, mai ales la pacientii varstnici.

In cadrul unui studiu efectuat la voluntari sanatosi (N=12), administrarea unei capsule cu eliberare controlata care contine 60 mg morfina cu doua ore inainte de administrarea unei capsule care contine gabapentina 600 mg, a determinat cresterea ASC medii a gabapentinei cu 44%, comparativ cu administrarea gabapentinei fara morfina. Ca urmare, pacientii care necesita tratament concomitent cu opioide trebuie atent monitorizati in ceea ce priveste aparitia semnelor de deprimare a SNC, cum este somnolenta, sedarea si depresia respiratorie iar doza de morfina sau de gabapentina trebuie scazuta corespunzator.

Nu a fost observata nicio interactiune intre gabapentina si fenobarbital, fenitoina, acid valproic sau carbamazepina.

Farmacocinetica gabapentinei la starea de echilibru este similara la subiectii sanatosi si la pacientii epileptici tratati cu aceste medicamente antiepileptice.

Administrarea concomitenta de gabapentina si contraceptive orale care contin noretindrona si/sau etinilestradiol, nu a influentat farmacocinetica la starea de echilibru a niciunui medicament.

Administrarea concomitenta de gabapentina si antiacide care contin aluminiu si magneziu, determina scaderea biodisponibilitatii gabapentinei cu pana la 24%. Se recomanda administrarea gabapentinei la cel putin 2 ore dupa administrarea unui antiacid.

Eliminarea renala a gabapentinei nu este influentata de probenecid.

S-a observat o usoara scadere a excretiei renale a gabapentinei in cazul administrarii concomitente cu cimetidina, dar nu se asteapta ca aceasta sa aiba semnificatie clinica.

Sarcina

Riscul legat de epilepsie si de medicamentele antiepileptice in general

Riscul malformatiilor congenitale este crescut de 2-3 ori la descendentii mamelor tratate cu un medicament antiepileptic. Malformatiile congenitale cel mai frecvent raportate sunt cheiloschizis, malfomatii cardiovasculare si defecte ale tubului neural. Terapia antiepileptica asociata determina un risc mai mare de malformatii congenitale comparativ cu monoterapia, de aceea, este important ca monoterapia sa fie indicata ori de cate ori este posibil. Femeilor care intentioneaza sa ramana gravide sau se afla la varsta fertila trebuie sa li se acorde sfaturi medicale de specialitate. De asemenea, necesitatea tratamentului antiepileptic trebuie reevaluata la femeile care doresc sa ramana gravide.

Tratamentul anticonvulsivant nu trebuie intrerupt brusc, deoarece acest lucru poate determina aparitia convulsiilor de intrerupere, care pot avea consecinte grave, atat pentru mama, cat si pentru copil. Rar, s-a observat o intarziere a dezvoltarii la copiii mamelor cu epilepsie. Este imposibil de stabilit diagnosticul etiologic diferential, adica daca intarzierea dezvoltarii este cauzata de factori genetici, sociali, epilepsie materna sau de tratamentul cu antiepileptice.

Riscul legat de gabapentina

Nu exista date adecvate privind utilizarea gabapentinei la femeile gravide.

Studiile la animale au aratat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut. Gabapentina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia situatiei in care beneficiul matern scontat depaseste clar riscul potential la fat.

Nu se poate concluziona cu precizie daca riscul crescut de malformatii congenitale asociat cu administrarea gabapentinei in timpul sarcinii, este datorat epilepsiei in sine sau tratamentului concomitent cu alte medicamente antiepileptice in timpul fiecarei sarcini evaluate.

Alaptarea

Gabapentina este eliminata in laptele uman. Deoarece nu se cunosc efectele gabapentinei asupra sugarului, administrarea acesteia la mamele care alapteaza se face cu prudenta. Gabapentina se administreaza in timpul alaptarii doar daca beneficiul terapeutic matern depaseste clar riscul potential pentru sugar.

Fertilitatea

Nu exista niciun efect asupra fertilitatii in studiile la animale (vezi pct. 5.3).

Condus auto

Gabapentina poate avea influenta minora sau moderata asupra capacitatatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Gabapentina actioneaza asupra sistemului nervos central si poate determina somnolenta, ameteli si alte simptome asociate. Chiar daca reactiile adverse raportate au fost de intensitate usoara sau medie, acestea pot fi potential periculoase pentru pacientii care conduc vehicule sau folosesc utilaje. Aceste reactii apar mai ales la initierea tratamentului si dupa cresterea dozelor.

Reactii adverse
Reactiile adverse observate in cadrul studiilor clinice efectuate la pacientii cu epilepsie (terapie asociata sau monoterapie) sau la pacientii cu dureri neuropate sunt prezentate in lista de mai jos, clasificate pe aparate, organe si sisteme si in functie de frecventa:

foarte frecvente (≥1/10) frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10)

mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100) rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000)

foarte rare (mai mic de 1/10000)

cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Atunci cand o reactie adversa a fost semnalata cu frecvente diferite in cadrul studiilor clinice, ea a fost inregistrata cu cea mai mare frecventa raportata.

In plus reactiile adverse raportate dupa punerea pe piata sunt incluse la „Cu frecventa necunoscuta” si sunt prezentate mai jos cu litere in stil italic.

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Aparate sisteme si organe Reactii adverse Infectii si infestari
Foarte frecvente Infectii virale

Frecvente Pneumonie, infectii respiratorii, infectii urinare, infectii, otita medie.

Tulburari hematologice si limfatice
Frecvente Leucopenie

Cu frecventa necunoscuta trombocitopenie

Tulburari ale sistemului imunitar
Mai putin frecvente reactii alergice (de exemplu urticarie)

Cu frecventa necunoscuta sindrom de hipersensibilitate, reactie sistemica cu simptome variate

care pot include pirexie, eruptii cutanate tranzitorii, hepatita, adenopatie limfatica, eozinofilie, si uneori alte semne si simptome anafilaxie

Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente anorexie, crestere a apetitului alimentar

Mai putin frecvente hiperglicemie (cel mai des observata la pacientii cu diabet zaharat)

Rare hipoglicemie (cel mai des observata la

pacientii cu diabet zaharat)

Cu frecventa necunoscuta hiponatremie

Tulburari psihice
Frecvente ostilitate, confuzie si labilitate emotionala, depresie, anxietate, nervozitate, tulburari de gandire

Mai putin frecvente agitatie

Cu frecventa necunoscuta halucinatii

Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente somnolenta, ameteli, ataxie

Frecvente convulsii, hiperkinezie, dizartrie, amnezie, tremor, insomnie, cefalee, parestezie, hipoestezie, tulburari de coordonare, nistagmus, reflexe crescute, scazute sau absente

Mai putin frecvente hipokinezie, afectare mentala

Rare pierdere a constientei

Cu frecventa necunoscuta alte tulburari de miscare (de exemplu coreoatetoza, diskinezie, distonie)

Tulburari oculare
Frecvente tulburari de vedere, cum sunt ambliopie, diplopie

Tulburari acustice si vestibulare
Frecvente vertij

Cu frecventa necunoscuta tinitus

Tulburari cardiace
Mai putin frecvente palpitatii

Tulburari vasculare
Frecvente hipertensiune arteriala, vasodilatatie

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente dispnee, bronsite, faringite, tuse, rinite

Rare deprimare respiratorie

Tulburari gastro-intestinale
Frecvente varsaturi, greata, anomalii dentare, gingivita, diaree, dureri abdominale, dispepsie, constipatie, uscaciune oro-faringiana, flatulenta

Mai putin frecvente disfagie

Cu frecventa necunoscuta pancreatita

Tulburari hepatobiliare
Cu frecventa necunoscuta hepatita, icter

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente edem facial, purpura-in cele mai multe cazuri a fost descrisa ca echimoze determinate de

traumatisme fizice, eruptie cutanata tranzitorie, prurit, acnee

Cu frecventa necunoscuta sindrom Stevens-Johnson, angioedem, eritem polimorf, alopecie, eruptie cutanata tranzitorie medicamentoasa cu simptome sistemice (vezi pct. 4.4)

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente artralgie, mialgie, dorsalgii, contractii musculare

Cu frecventa necunoscuta rabdomioliza, mioclonii

Tulburari renale si ale cailor urinare
Cu frecventa necunoscuta insuficienta renala acuta, incontinenta urinara

Tulburari ale aparatului genital si sanului
Frecvente impotenta

Cu frecventa necunoscuta hipertrofie a sanilor, ginecomastie, disfunctii sexuale (inclusiv modificari ale libido-ului, probleme de ejaculare si anorgasmie)

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente oboseala, pirexie

Frecvente edeme periferice, mers anormal, astenie, dureri, stare generala de rau, sindrom cu simptomatologie similara gripei

Mai putin frecvente edeme generalizate, caderi

Cu frecventa necunoscuta reactii adverse de intrerupere (cel mai frecvent anxietate, insomnie, greata, dureri, transpiratii), dureri toracice. Au fost raportate cazuri de moarte subita, dar relatia cauzala cu tratamentul cu gabapentina nu a fost stabilita.

Investigatii diagnostice
Frecvente scadere a numarului leucocitelor, crestere ponderala

Mai putin frecvente crestere a valorilor testelor functiei hepatice GOT (AST), GPT (ALT) si a bilirubinei

Cu frecventa necunoscuta valori crescute ale creatinfosfokinazei plasmatice.

Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate
Frecvente leziuni accidentale, fracturi, dermabraziuni

In timpul tratamentului cu gabapentina, au fost raportate cazuri de pancreatita acuta. Nu este clara relatia de cauzalitate cu gabapentina (vezi pct. 4.4).

La pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa datorita insuficientei renale in stadiu final a fost raportata miopatie cu concentratii ridicate ale creatinkinazei.

Copii si adolescenti

Infectiile tractului respirator, otita medie, convulsiile si bronsitele au fost raportate numai in cadrul studiilor clinice efectuate la copii. In plus, in cadrul studiilor clinice efectuate la copii au fost raportate frecvent comportament agresiv si hiperkinezie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

La supradoze cu gabapentina de pana la 49 g nu a fost observata toxicitate acuta, care poate pune viata in pericol. Simptomele de supradozaj includ ameteli, diplopie, dizartrie, somnolenta, pierdere a constientei, letargie si diaree usoara. Dupa un tratament de sustinere a functiilor vitale, toti pacientii s- au recuperat complet. Absorbtia scazuta a gabapentinei la doze mari poate limita absorbtia medicamentului si in caz de supradozaj si, in consecinta, poate scadea gradul de intoxicatie.

Supradozajul cu gabapentina, in special in asociere cu alte medicamente deprimante ale SNC, poate duce la coma.

Desi gabapentina poate fi eliminata prin hemodializa, pe baza experientei anterioare s-a demonstrat faptul ca, de obicei, aceasta nu este necesara. Totusi, hemodializa poate fi indicata la pacientii cu insuficienta renala severa.

Doza orala letala de gabapentina nu a fost stabilita la soarecii si sobolanii la care s-au administrat doze mai mari de 8000 mg/kg.

Semnele de intoxicatie acuta la animale au inclus ataxie, dificultati la respiratie, ptoza, hipoactivitate sau hiperexcitabilitate.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antiepileptice, Alte antiepileptice, codul ATC: N03AX12 Mecanism de actiune

Gabapentina ajunge cu usurinta la nivelul creierului si previne convulsiile la un numar de modele de

epilepsie la animal. Gabapentina nu are afinitate pentru receptorul GABAA sau GABAB, si nu altereaza metabolismul GABA. Nu se leaga de alti receptori ai neurotransmitatorilor din creier si nu interactioneaza cu canalele de sodiu. Gabapentina se leaga cu afinitate mare de subunitatea α2δ (alfa- 2-delta) a canalelor de calciu voltaj dependente si se presupune ca legarea de subunitatea α2δ poate fi implicata in efectele antiepileptice ale gabapentinei la animale. Screening-ul de tip panou larg nu sugereaza nicio alta tinta a medicamentului, decat α2δ.

Dovezile din mai multe modele preclinice informeaza ca activitatea farmacologica a gabapentinei poate fi mediata prin legarea de α2δ, printr-o scadere a eliberarii de neurotransmitatori excitatori in regiuni ale sistemului nervos central. Aceasta activitate poate sta la baza activitatii anticonvulsivante a gabapentinei. Relevanta acestor actiuni ale gabapentinei pentru efectele anticonvulsivante la om ramane a fi stabilita.

De asemenea, gabapentina a demonstrat eficacitate in mai multe modele de durere preclinica la animal. Legarea specifica a gabapentinei de subunitatea α2δ se presupune ca determina mai multe actiuni diferite care pot fi responsabile pentru activitatea analgezica la modelele animale. Actiunile

analgezice ale gabapentinei pot aparea in maduva spinarii precum si in centrele superioare ale creierului prin interactiuni cu caile descendente de inhibare a durerii. Relevanta acestor proprietati preclinice pentru efectele clinice la om nu este cunoscuta.

Eficacitate si siguranta clinica

Un studiu clinic privind tratamentul adjuvant al convulsiilor partiale, efectuat la copii cu varsta cuprinsa intre 3 si 12 ani, a evidentiat o diferenta numerica, dar nesemnificativa din punct de vedere statistic, de 50% a ratei de raspuns in favoarea gabapentinei, comparativ cu placebo. O analiza suplimentara retrospectiva a raspunsului la tratament, evaluat in functie de varsta, nu a evidentiat un efect semnificativ statistic al varstei, fie ca variabila continua, fie intermitenta (grupe de varsta 3-5 ani si 6-12 ani).

Datele acestei analize retrospective sunt prezentate in tabelul de mai jos:

v* Populatia in intentie de tratament modificata a fost definita ca toti pacientii randomizati la medicatia din studiu, care au prezentat convulsii evaluabile, timp de 28 zile, atat la momentul initial cat si in timpul studiului dublu-orb.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, concentratiile plasmatice maxime ale gabapentinei au fost atinse in decurs de 2-3 ore. Biodisponibilitatea gabapentinei (proportia din doza absorbita) tinde sa scada odata cu cresterea dozei. Biodisponibilitatea absoluta a unei capsule de 300 mg este de aproximativ 60%.

Alimentele, incluzand dieta bogata in grasimi, nu au efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii gabapentinei. Farmacocinetica gabapentinei nu este influentata in urma administrarii dozelor repetate. Desi in studiile clinice, concentratiile plasmatice ale gabapentinei au fost cuprinse, in general, intre 2 μg/ml si 20 μg/ml, astfel de concentratii nu au fost predictive pentru siguranta sau eficacitate.

Parametrii farmacocinetici ai gabapentinei sunt prezentati in Tabelul 3.

Tabelul 3

Parametrii farmacocinetici medii (% CV) la starea de echilibru, la intervale de 8 ore dupa administrarea gabapentinei

Cmax = Concentratia plasmatica maxima la starea de echilibru tmax = Timpul necesar pentru atingerea Cmax

T1/2 = Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare

ASC0-8 = Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp, de la momentul 0 pana la 8 ore dupa administrarea dozei

Ae% = Procentul din doza excretata nemodificata in urina de la momentul 0 pana la 8 ore dupa administrarea dozei

NA= nu este disponibil

Distributie

Gabapentina nu se leaga de proteinele plasmatice si are un volum de distributie de 57,7 litri. La pacientii cu epilepsie, concentratiile gabapentinei in lichidul cefalorahidian (LCR) sunt de aproximativ 20% din valoarea corespunzatoare concentratiei plasmatice minime la starea de echilibru. Gabapentina este prezenta in laptele femeilor care alapteaza.

Metabolizare

Nu exista dovezi privind metabolizarea gabapentinei la om. Gabapentina nu are efect inductor asupra functiilor mixte ale enzimelor hepatice oxidante, responsabile de metabolizarea medicamentului.

Eliminare

Gabapentina este eliminata sub forma nemodificata, exclusiv pe cale renala. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este independent de doza administrata si variaza de la 5 pana la 7 ore.

La pacientii varstnici si la pacientii cu insuficienta renala, clearance-ul plasmatic al gabapentinei este scazut.

Viteza de eliminare, clearance-ul plasmatic si clearance-ul renal al gabapentinei sunt direct proportionale cu clearance-ul creatininei.

Gabapentina este eliminata din plasma prin hemodializa. Se recomanda ajustarea dozelor la pacientii cu functie renala compromisa sau in timpul sedintelor de hemodializa (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica gabapentinei la copii a fost evaluata la 50 de subiecti sanatosi, cu varsta cuprinsa intre 1 luna si 12 ani. In general, concentratiile plasmatice ale gabapentinei la copiii mai mare de 5 ani sunt similare celor de la adulti, doza fiind calculata in mg/kg.

Intr-un studiu de farmacocinetica, la care au participat 24 de pacienti copii si adolescenti sanatosi, cu varsta cuprinsa intre 1 luna si 48 luni, au fost observate o scadere cu aproximativ 30% a ariei de sub curba (ASC), scaderea Cmax si cresterea clearance-ului pe greutate corporala, comparativ cu datele disponibile raportate la copii cu varsta mai mare de 5 ani.

Linearitate/non-linearitate

Biodisponibilitatea gabapentinei (proportia absorbita din doza) scade proportional cu cresterea dozei, ceea ce arata non-linearitatea parametrilor farmacocinetici, care includ parametrii de biodisponibilitate (F), de exemplu: Ae%, Cl, Vd/F. Profilul farmacocinetic de eliminare al gabapentinei (parametrii farmacocinetici care nu includ F, cum sunt Clr si T1/2) este cel mai bine descris de parametrii farmacocinetici lineari. Concentratiile plasmatice ale gabapentinei la starea de echilibru pot fi predictibile, pe baza datelor obtinute dupa administrarea de doze unice.

Date preclinice de siguranta
Carcinogeneza

Gabapentina a fost administrata prin intermediul alimentatiei la soareci, in doze de 200, 600 si 2000 mg/kg si zi si la sobolani in doze de 250, 1000 si 2000 mg/kg si zi, timp de doi ani. Doar la sobolanii de sex masculin, la cea mai mare doza administrata, s-a evidentiat o crestere semnificativa statistic a incidentei tumorilor celulelor acinare pancreatice. In cazul administrarii la sobolani a dozei de 2000 mg/kg si zi, valorile concentratiilor plasmatice maxime ale substantei active sunt de 10 ori mai mari decat cele determinate la om, dupa administrarea unei doze de 3600 mg pe zi. Tumorile celulelor acinare pancreatice, observate la masculii de sobolan, prezinta un grad mic de malignitate, nu au afectat supravietuirea, nu au metastazat si nu au invadat tesutul inconjurator si au fost similare celor observate in cadrul grupelor de control corespondente. De aceea, relevanta pe care o au aceste tumori ale celulelor acinare pancreatice pentru riscul carcinogen la om nu este clara.

Mutageneza

Gabapentina nu a demonstrat potential genotoxic. In vitro, la testele standard utilizand culturi bacteriene sau celule de mamifere, gabapentina nu s-a dovedit a fi mutagena. Gabapentina nu induce aparitia aberatiilor cromozomiale structurale in celulele de mamifere in vitro si in vivo si nu a indus formarea micronucleilor in celulele de maduva osoasa prelevata de la hamsteri.

Afectarea fertilitatii

Nu s-au observat reactii adverse asupra fertilitatii sau functiei de reproducere la sobolani, in urma administrarii de doze de pana la 2000 mg/kg (de aproximativ cinci ori mai mari decat doza maxima 2 zilnica administrata la om, exprimata in mg/m suprafata corporala).

Teratogeneza

Gabapentina nu creste incidenta malformatiilor congenitale la descendentii soarecilor, sobolanilor sau iepurilor, comparativ cu grupurile de control, in urma administrarii de doze de pana la 50, 30 respectiv 25 de ori mai mari decat doza zilnica de 3600 mg administrata la om (de patru, cinci, respectiv opt ori 2 decat doza maxima zilnica administrata la om, exprimata in mg/m ).

La rozatoare, gabapentina induce intarzierea osificarii craniului, vertebrelor, membrelor anterioare si posterioare, fenomen indicator pentru retardul cresterii fetusilor. Aceste efecte au aparut in urma administrarii orale in timpul organogenezei, la femelele de soarece gestante, a dozelor de 1000 sau 3000 mg/kg si zi si a dozelor de 500, 1000 sau 2000 mg/kg la sobolani, inainte de, in timpul imperecherii si pe toata durata gestatiei. Aceste doze sunt de aproximativ 1-5 ori mai mari decat doza 2 de 3600 mg administrata la om, exprimata in mg/m .

Nu s-au observat efecte la femelele de soarece gestante la care s-au administrat 500 mg/kg si zi 2 (aproximativ 1/2 din doza zilnica administrata la om, exprimata in mg/m ).

S-a observat o crestere a incidentei hidroureterului si/sau hidronefrozei la sobolanii la care s-a administrat o doza de 2000 mg/kg si zi -intr-un studiu de toxicitate asupra fertilitatii si asupra functiei de reproducere, 1500 mg/kg si zi-intr-un studiu de teratogenitate si la dozele de 500, 1000 si 2000 mg/kg si zi-intr-un studiu privind expunerea peri-si postnatala). Semnificatia clinica a acestor rezultate nu este cunoscuta, dar au fost asociate cu intarzierea dezvoltarii fetusilor.

Aceste doze sunt de aproximativ 1 pana la 5 ori mai mari decat doza de 3600 mg administrata la om, exprimata in mg/m².

Intr-un studiu de teratogenitate, realizat la iepuri, s-a observat o crestere a pierderilor fetale post- implantare, la doze de 60, 300 si 1500 mg/kg si zi, administrate in timpul organogenezei. Aceste doze sunt de aproximativ 1/4 pana la de 8 ori mai mari decat doza zilnica de 3600 mg, administrata la 2 om, exprimata in mg/m .