Glucophage XR 750mg, 60 comprimate cu eliberare prelungita, Merck

Indicatii
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulti, in special la cei supraponderali, atunci cand regimul dietetic si exercitiile fizice nu mai pot asigura controlul adecvat al nivelului glicemiei. Glucophage XR poate fi folosit in monoterapie sau in combinatie cu alte antidiabetice orale sau cu insulina.

La pacientii adulti supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 carora li se administreaza metformina ca terapie de prima linie dupa ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s-a demonstrat o reducere a complicatiilor diabetului (vezi punctul 5.1). 
Dozaj
Doze

Adulti cu functia renala normala (RFG ≥ 90 ml/min)

Administrarea in monoterapie si in combinatie cu alte antidiabetice orale

Glucophage XR 750 mg trebuie administrat pacientilor care sunt deja in tratament cu metformina (comprimate cu eliberare prelungita sau cu eliberare imediata)

Doza de Glucophage XR 750 mg trebuie sa fie echivalenta cu doza zilnica de metformina (comprimate cu eliberare prelungita sau eliberare imediata), pana la maximum 1500 mg.

Dupa 10-15 zile, aceasta doza trebuie ajustata in functie de nivelul glicemiei.

Asocierea cu insulina

La pacientii carora li se administreaza tratament cu insulina si metformina, doza de Glucophage XR 750 mg trebuie sa fie echivalenta cu doza zilnica de metformina cu eliberare imediata, pana la un maximum 1500 mg, in timp ce doza de insulina trebuie ajustata in functie de valorile glicemiei.

Varstnici

Datorita posibilitatii ca la varstnici functia renala sa fie afectata, doza de metformina va fi ajustata in functie de valorile investigatiilor functiei renale.

Este necesara o evaluare periodica a functiei renale (vezi punctul 4.4).

Insuficienta renala

RFG trebuie evaluata inainte de initierea tratamentului cu medicamente care contin metformina si cel putin anual dupa aceea. La pacientii cu risc crescut de evolutie ulterioara a insuficientei renale si la varstnici, functia renala trebuie evaluata mai frecvent, de exemplu o data la 3-6 luni.

Copii si adolescenti

in absenta datelor clinice disponibile, Glucophage XR nu trebuie utilizat la copii.

Mod de administrare:

Comprimatul nu trebuie sfaramat in gura sau supt. Se va inghiti cu un pahar cu apa.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la clorhidrat de metformina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Orice tip de acidoza metabolica acuta (de exemplu acidoza lactica, cetoacidoza diabetica).

Precoma diabetica.

Insuficienta renala severa (RFG mai putin de 30ml/min).

Afectiuni acute cu posibila alterare a functiei renale, cum sunt:

-deshidratare,

-infectii severe,

-soc.

Afectiuni care pot determina hipoxie tisulara (in special afectiuni acute sau agravarea celor cronice), cum sunt:

-insuficienta cardiaca decompensata,

- insuficienta respiratorie,

-infarct miocardic recent,

-soc;

Insuficienta hepatica, intoxicatie alcoolica acuta, alcoolism.
Atentionari
Acidoza lactica

Acidoza lactica, o complicatie metabolica foarte rara, dar grava, survine cel mai adesea in caz de deteriorare acuta a functiei renale, de boala cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformina survine la deteriorarea acuta a functiei renale si creste riscul de acidoza lactica.

in caz de deshidratare (diaree severa sau varsaturi, febra sau aport redus de lichide), administrarea metforminei trebuie intrerupta temporar si se recomanda contactarea unui profesionist din domeniul sanatatii.

Administrarea medicamentelor care pot afecta in mod acut functia renala (de exemplu antihipertensivele, diureticele si AINS) trebuie initiata cu prudenta la pacientii tratati cu metformina. Alti factori de risc pentru acidoza lactica sunt consumul de alcool etilic in exces, insuficienta hepatica, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit si orice afectiuni asociate cu hipoxie, precum si utilizarea concomitenta de medicamente care pot cauza acidoza lactica (vezi pct.

4.3 si 4.5).

Pacientii si/sau ingrijitorii acestora trebuie informati in privinta riscului de acidoza lactica. Acidoza lactica se caracterizeaza prin dispnee acidotica, dureri abdominale, crampe musculare, astenie si hipotermie, urmate de coma. in caz de simptome suspectate, pacientul trebuie sa opreasca administrarea metforminei si sa solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigatiilor diagnostice de laborator indica o scadere a pH-ului sanguin (mai putin de 7,35), crestere a concentratiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) si o crestere a deficitului anionic si a raportului lactat/piruvat.

Functia renala

RFG trebuie evaluata inainte de initierea tratamentului si periodic dupa aceea, vezi pct. 4.2. Metformina este contraindicata la pacientii cu RFG mai putin de 30 ml/min si administrarea acesteia trebuie intrerupta temporar in prezenta afectiunilor care influenteaza functia renala, vezi pct. 4.3.

Functia cardiaca

Pacientii cu insuficienta cardiaca au un risc mai crescut de hipoxie si insuficienta renala.

Metformina poate fi administrata pacientilor cu insuficienta cardiaca cronica stabila, cu monitorizarea regulata a functiei cardiace si renale.

Este contraindicata administrarea de metformina la pacientii cu insuficienta cardiaca acuta si instabila (vezi pct.4.3).

Administrarea de substante de contrast iodate

Administrarea intravasculara de substante de contrast iodate poate duce la nefropatie indusa de substanta de contrast, ceea ce determina acumularea de metformina si cresterea riscului de acidoza lactica. Administrarea metforminei trebuie intrerupta inainte de procedura de imagistica sau la momentul acesteia si nu trebuie reluata decat la cel putin 48 ore dupa procedura, cu conditia ca functia renala sa fi fost reevaluata si sa se fi constatat ca este stabila, vezi pct. 4.2 si 4.5.

Interventie chirurgicala

Administrarea metforminei trebuie intrerupta la momentul interventiei chirurgicale, sub anestezie generala, spinala sau epidurala. Tratamentul poate fi reluat dupa cel putin 48 ore de la interventia chirurgicala sau la reinceperea hranirii pe cale orala si cu conditia ca functia renala sa fi fost reevaluata si sa se fi constatat ca este stabila.

Alte precautii

Toti pacientii trebuie sa-si respecte regimul alimentar, cu distribuirea esalonata a carbohidratilor pe toata perioada zilei.

Pacientii supraponderali trebuie sa-si continue regimul alimentar hipocaloric.

Testele uzuale de laborator pentru monitorizarea diabetului trebuie efectuate periodic.

Metformina nu determina singura hipoglicemie, este necesara totusi precautie in cazurile in care se asociaza cu insulina sau alte antidiabetice orale (de exemplu derivati de sulfoniluree sau meglitinide).

Invelisul comprimatelor poate fi prezent in materiile fecale. Pacientii trebuie atentionati ca acest lucru este normal.
Interactiuni
Utilizarea concomitenta nu este recomandata

Alcool

Intoxicatia cu alcool etilic se asociaza cu un risc crescut de acidoza lactica mai ales in caz de repaus alimentar, malnutritie sau insuficienta hepatica.

Substante de contrast iodate

Administrarea metforminei trebuie intrerupta inainte de procedura de imagistica sau la momentul acesteia si nu trebuie reluata decat la cel putin 48 ore dupa procedura, cu conditia ca functia renala sa fi fost reevaluata si sa se fi constatat ca este stabila, vezi pct. 4.2 si 4.4.

Asocieri care necesita prudenta la utilizare

Unele medicamente pot avea afecte adverse asupra functiei renale, ceea ce poate creste riscul de acidoza lactica, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenaza (COX) II, inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor de angiotensina II si diuretice, in special diuretice de ansa. La initierea administrarii sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformina, este necesara monitorizarea atenta a functiei renale.

Medicamente cu activitate hiperglicemianta intrinseca (de exemplu glucocorticoizi (administrati sistemic sau local), si simpatomimetice).

Poate fi necesara o monitorizare mai frecventa a glicemiei, in special la inceputul tratamentului. Daca este cazul, se va ajusta doza de metformina in timpul tratamentului cu medicamentul respectiv si dupa intreruperea lui.

Transportori de cationi organici (OCT)

Metformina este un substrat pentru ambii transportatori OCT1 si OCT2. Administrarea concomitenta de metformina cu

Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamilul) pot reduce eficacitatea metforminei.
Inductori ai OCT1 (cum este rifampicina) pot creste absorbtia gastro-intestinala si eficacitatea metforminei.
Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidina, dolutegravirul, ranolazina, trimetoprimul, vandetanibul,

isavuconazolul) pot reduce eliminarea renala a metforminei si astfel conduc la o crestere a concentratiei plasmatice de metformina.
Inhibitori pentru ambii OCT1 si OCT2 (cum sunt crizotinibul, olaparibul) pot afecta eficacitatea
si eliminarea renala a metforminei.

Prin urmare, se recomanda precautie atunci cand aceste medicamente sunt administrate concomitent cu metformina, in special la pacientii cu insuficienta renala, deoarece concentratia plasmatica de

metformina poate creste. Daca este necesar, poate fi luata in considerare ajustarea dozei de metformina, deoarece inhibitorii/inductorii de OCT pot afecta eficacitatea metforminei.
Sarcina
SarcinaDiabetul necontrolat in timpul sarcinii (gestational sau permanent) se asociaza cu un risc crescut de

anomalii congenitale si mortalitate perinatala.

Date limitate referitoare la utilizarea metforminei la gravide nu indica un risc crescut de anomalii congenitale.

Studiile la animal nu au aratat efecte nocive legate de sarcina, dezvoltarea embrionara si fetala, nastere si dezvoltare postnatala (vezi si punctul 5.3).

Daca pacienta intentioneaza sa ramana gravida si pe parcursul sarcinii, se recomanda ca diabetul zaharat sa nu fie tratat cu metformina, ci sa se foloseasca insulina, pentru a mentine valoarea glicemiei la valori cat mai apropiate de normal, in vederea reducerii riscului de aparitie al malformatiilor la fat.

AlaptareMetformina se excreta in laptele matern. Nu se observa reactii adverse la nou-nascutii/copii alaptati. Totusi, deoarece sunt disponibile numai date limitate, alaptarea nu este recomandata in timpul tratamentului cu metformina.

Decizia intreruperii alaptarii sau a tratamentului cu metformina trebuie sa aiba in vedere beneficiul alaptarii si potentialul risc de aparitie a reactiilor adverse la copil.

FertilitateNu s-a observat afectarea fertilitatii la sobolani masculi sau femele, in cazul administrarii de metformina in doze de pana la 600 mg/kg/zi, care reprezinta de aproximativ trei ori doza maxima recomandata la om pe baza compararii ariilor de suprafata corporala.
Condus auto
Metformina utilizata in monoterapie nu determina hipoglicemie si, de aceea, nu are efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pacientii trebuie avertizati asupra riscului de aparitie a hipoglicemiei in cazul asocierii metforminei cu alte medicamente antidiabetice (de exemplu sulfoniluree, insulina sau meglitinide).
Reactii adverse
La initierea tratamentului, cele mai frecvente reactii adverse sunt greata, varsaturi, diaree, durere abdominala si pierderea apetitului, care dispar spontan in majoritatea cazurilor.

Urmatoarele reactii adverse pot sa apara in timpul tratamentului cu metformina.

Frecventele de aparitie sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100

- mai putin de 1/10; mai putin frecvente: ≥ 1/1000 - mai putin de 1/100; rare: ≥1/10000 - mai putin de 1/1000; foarte rare: mai putin de 1/10000.

Tulburari metabolice si de nutritie:

Foarte rare

Acidoza lactica (vezi punctul 4.4.)
Scaderea absorbtiei intestinale de vitamina B12 insotita de scaderea concentratiei plasmatice de vitamina B12 , in cazul utilizarii metforminei pe o perioada indelungata. Acest fapt trebuie luat in considerare daca pacientul prezinta anemie megaloblastica.

Tulburari ale sistemului nervos:

Frecvente
Modificarea gustului.

Tulburari gastro-intestinale:

Foarte frecvente
Tulburari gastro-intestinale cum ar fi greata, varsaturile, diareea, durerile abdominale si scaderea apetitului. Aceste reactii adverse apar cel mai adesea la inceputul tratamentului si in majoritatea cazurilor se rezolva spontan.

Tulburari hepatobiliare:

Foarte rare
Cazuri izolate de valori anormale ale testelor functiei hepatice si de hepatita remise la intreruperea terapiei cu metformina.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

Foarte rare
Reactii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Hipoglicemia nu a fost observata la doze de metformina de pana la 85 g, dar in asemenea situatii s-au raportat cazuri de acidoza lactica.

Administrarea de doze mari de metformina sau coexistenta unor factori de risc, poate duce la acidoza lactica. Aceasta constituie o urgenta medicala si trebuie tratata in spital.

Cea mai eficienta metoda de eliminare a lactatului si a metforminei este hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antidiabetice orale, biguanide, codul ATC: A10BA02.

Metformina este o biguanida cu efecte antihiperglicemiante care scade concentratia bazala si postprandiala a glucozei.

Nu stimuleaza secretia de insulina si de aceea nu determina hipoglicemie. Mecanism de actiune

Metformina actioneaza prin 3 mecanisme:

- scaderea sintezei de glucoza hepatica prin inhibarea gluconeogenezei si glicogenolizei;

- la nivel muscular, prin cresterea sensibilitatii la insulina, imbunatateste captarea si utilizarea glucozei;

- intarzie absorbtia intestinala a glucozei.

Efecte farmacodinamice

Metformina stimuleaza sinteza intracelulara de glicogen prin actiune asupra glicogen-sintetazei. Metformina creste capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai glucozei (GLUT).

in studii clinice, utilizarea metforminei a fost asociata fie cu stabilizarea greutatii corporale, fie cu o scadere modesta in greutate.

La specia umana, independent de actiunea sa asupra nivelului glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau lung dupa administrarea de doze terapeutice; metformina reduce colesterolul total, LDL colesterolul si trigliceridele plasmatice.

Eficacitate clinica

Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului glicemiei la pacientii cu diabet zaharat de tip 2.

Analiza rezultatelor la pacientii supraponderali tratati cu metformina ca medicament de prima intentie dupa esuarea controlului glicemiei doar prin regim alimentar, a aratat urmatoarele:

- o reducere semnificativa a riscului absolut de aparitie a complicatiilor legate de diabet in grupul tratat cu metformina (29,8 cazuri/1000 pacienti/ani), fata de respectarea regimului alimentar (43,3 cazuri/1000 pacienti/ani), p=0,0023 si fata de tratamentul combinat insulina-sulfoniluree (40,1 cazuri 1000 pacienti/ani), p=0,0034;

- o reducere semnificativa a riscului absolut de mortalitate legata de diabet dupa cum urmeaza: metformina 7,5 cazuri/1000 pacienti/ani iar respectarea regimului alimentar 12,7 cazuri/1000 pacienti/ani, p=0,017;

- o reducere semnificativa a riscului absolut de mortalitate generala: metformina 13,5 cazuri/1 000 pacienti/ani, fata de respectarea regimului alimentar 20,6 cazuri/1000 pacienti/ani, (p=0,011) si fata de tratamentul combinat insulina-sulfoniluree 18,9 cazuri/1000 pacienti/ani, p=0,021;

- o reducere semnificativa a riscului absolut de infarct miocardic: metformina 11 cazuri/1000 pacienti/ani, respectarea regimului alimentar 18 cazuri/1000 pacienti/ani, p=0,01.

Pentru cazurile utilizarii metforminei ca a doua linie de terapie in combinatie cu derivatii de sulfoniluree nu s-a stabilit beneficiul clinic.

in diabetul de tip 1, s-a folosit combinatia metformina-insulina la unii pacienti, dar beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa o singura administrarea orala a 750 mg din Glucophage XR 750 mg, o concentratie plasmatica maxima de 1193 ng/ml este atinsa intr-un timp mediu de 5 ore (intre 4 si 12 ore).

S-a demonstrat ca Glucophage XR 750 mg este bioechivalent cu Glucophage XR 500 mg administrat in doza de 1500 mg, in ceea ce priveste Cmax si ASC la subiecti sanatosi, inainte si dupa masa.

La starea de echilibru, la fel ca in cazul eliberarii imediate, Cmax si ASC nu cresc proportional cu doza administrata.ASC dupa o unica administrare orala de 2000 mg de metformina din comprimate cu eliberare prelungita este similara cu aceea observata dupa administrarea a 1000 mg de clorhidrat de metformina comprimate cu eliberare imediata administrata de doua ori pe zi.

Variabilitatea intre subiecti in privinta Cmax si ASC in cazul metforminei din comprimate cu eliberare prelungita este comparabila cu aceea a metforminei din comprimate cu eliberare imediata.

Cand comprimatul cu eliberare prelungita este administrat inainte de masa , ASC scade cu 30% (atat Cmax cat si Tmax nu sunt afectate).

Absorbtia metforminei din comprimatele cu eliberare prelungita nu este afectata de compozitia mesei. Nu s-a observat acumulare dupa administrarea repetata de pana la 2000 mg de metformina din comprimate cu eliberare prelungita.

Distributie

Legarea de proteinele plasmatice este neglijabila.

O parte se distribuie in eritrocite, ce reprezinta cel mai probabil un compartiment secundar de distributie.

Peak-ul sanguin este mai scazut decat cel plasmatic, dar apare aproximativ in acelasi timp. Volumul mediu de distributie este cuprins intre 63-276 l.

Metabolizare

Metformina este excretata ca atare in urina. La specia umana nu s-au identificat metaboliti.

Eliminare

Clearance-ul renal al metforminei este de peste 400 ml/min, ceea ce arata ca este eliminata prin filtrare glomerulara si secretie tubulara.

Dupa o administrare orala, timpul terminal de injumatatire aparenta prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.

Cand functia renala este afectata, clearance-ul renal este diminuat in aceeasi proportie cu cel al creatininei si astfel timpul de injumatatire prin eliminare este prelungit, determinand cresterea nivelului de metformina in plasma.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Datele disponibile referitoare la pacientii cu insuficienta renala moderata sunt limitate si nu poate fi realizata o estimare sigura a expunerii sistemice la metformina pentru acest subgrup de pacienti comparativ cu subiectii cu functie renala normala. De aceea adaptarea dozei trebuie efectuata pe consideratii clinice de eficacitate/ tolerabilitate (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de sigurantaDatele preclinice bazate pe studii conventionale nu au demonstrat un pericol deosebit pentru specia umana in ceea ce priveste siguranta farmacologica, toxicitatea dozei repetate, genotoxicitate, potential carcinogen sau toxicitate asupra reproducerii.