Gabaran 300mg, 50 capsule, Ranbaxy

Indicatii
Epilepsie

Gabapentina este indicata ca terapie adjuvanta in tratamentul convulsiilor partiale, cu sau fara generalizare secundara, la adulti si copii cu varsta de 6 ani si peste (vezi pct. 5.1).

Gabapentina este indicata ca monoterapie in tratamentul convulsiilor partiale, cu sau fara generalizare secundara, la adulti si adolescenti cu varsta de 12 ani si peste.

Tratamentul durerii din cadrul neuropatiei perferice

Gabapentina este indicata la adulti in tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice, cum sunt durerile din cadrul neuropatiei diabetice si nevralgia post-herpetica.

Dozaj
Doze
Pentru toate indicatiile, in tabelul 1 este descrisa schema terapeutica de stabilire treptata a dozei pentru initierea tratamentului, recomandata pentru adulti si adolescenti cu varsta de 12 ani si peste.
Recomandarile privind dozajul la copii cu varsta sub 12 ani sunt mentionate intr-un alt paragraf al acestui punct.

Intreruperea tratamentului cu gabapentina
In concordanta cu practica clinica curenta, daca tratamentul cu gabapentina trebuie sa fie intrerupt, se recomanda ca acest lucru sa se faca treptat pe durata unei perioade de minimum o saptamana, indiferent de indicatia terapeutica.

Epilepsie

Epilepsia necesita, in mod normal, un tratament de lunga durata. Dozele sunt stabilite de catre medicul curant in functie de tolerabilitatea pacientului si eficacitatea tratamentului.

Adulti si adolescenti

In cadrul studiilor clinice, doza eficace a fost cuprinsa in intervalul 900-3600 mg pe zi.
Tratamentul poate fi initiat prin cresterea treptata a dozei, asa cum este descris in Tabelul 1, sau prin administrarea a 300 mg, de trei ori pe zi (TID) in ziua 1. Ulterior, pe baza raspunsului individual si tolerabilitatii pacientului, doza poate fi marita prin cresteri cu 300 mg pe zi, la intervale de 2-3 zile, pana la o doza maxima de 3600 mg pe zi. La anumiti pacienti, poate fi adecvata cresterea treptata a dozei de gabapentina.
Timpul minim necesar pentru atingerea dozei de 1800 mg pe zi este de o saptamana, pentru atingerea dozei de 2400 mg pe zi este de 2 saptamani in total si pentru atingerea dozei de 3600 mg pe zi este de 3 saptamani in total.
Dozele mai mici de 4800 mg pe zi au fost bine tolerate in cadrul studiilor clinice de lunga durata. Doza zilnica totala trebuie divizata in trei prize, iar intervalul de timp maxim dintre doua administrari nu trebuie sa depaseasca 12 ore, pentru a preveni aparitia convulsiilor de intrerupere.

Copii cu varsta de 6 ani si peste

Doza initiala este cuprinsa intre 10 si 15 mg/kg si zi, iar doza eficace este atinsa prin cresterea treptata a dozelor, pe parcursul unei perioade de aproximativ trei zile. Doza eficace de gabapentina la copiii cu varsta de 6 ani si peste este de 25-35 mg/kg si zi. In cadrul unui studiu de lunga durata au fost bine tolerate doze de pana la 50 mg/kg si zi. Doza totala zilnica trebuie divizata in trei prize egale, iar intervalul maxim de timp dintre doua administrari nu trebuie sa depaseasca 12 ore.

Nu este necesara monitorizarea concentratiilor plasmatice ale gabapentinei pentru optimizarea terapiei. In plus, gabapentina poate fi utilizata in asociere cu alte medicamente antiepileptice fara influentarea concentratiilor plasmatice ale gabapentinei sau a celorlalte medicamente antiepileptice.

Durerea din cadrul neuropatiei periferice

Adulti

Tratamentul poate fi initiat prin cresterea treptata a dozei, asa cum este descris in Tabelul 1. In mod alternativ, doza initiala este de 900 mg pe zi, administrata in trei prize egale. Ulterior, pe baza raspunsului terapeutic individual si a tolerabilitatii pacientului, doza poate fi marita prin cresteri cu 300 mg pe zi, la intervale de 2-3 zile, pana la o doza maxima de 3600 mg pe zi. Pentru anumiti pacienti, poate fi adecvata o crestere mai lenta a dozei. Timpul minim de atingere a dozei de 1800 mg pe zi este de o saptamana, pentru atingere dozei de 2400 mg pe zi de 2 saptamani in total si pentru atingerea dozei de 3600 mg pe zi de 3 saptamani in total.

In ceea ce priveste tratamentul durerii din cadrul neuropatiilor periferice, cum sunt durerile din cadrul neuropatiei diabetice periferice si nevralgia post-herpetica, in studiile clinice, nu au fost investigate eficacitatea si siguranta gabapentinei pentru perioade de tratament mai lungi de 5 luni. Daca un pacient necesita tratament cu durata mai mare de 5 luni pentru durerea din cadrul neuropatiei periferice, medicul terapeut trebuie sa evalueze starea clinica a pacientului si sa stabileasca necesitatea unei terapii suplimentare.

Recomandari pentru toate indicatiile terapeutice

La pacientii cu stare medicala generala compromisa, adica: greutate corporala mica, dupa transplant de organe etc., doza trebuie crescuta intr-un ritm mult mai lent, fie prin administrarea de doze mai mici, fie prin intervale de timp mai lungi intre cresteri.

Utilizarea la pacienti varstnici (cu varsta peste 65 ani)

La pacientii varstnici poate fi necesara ajustarea dozei, datorita deteriorarii functiei renale consecutive varstei (vezi tabelul 2). Somnolenta, edemul periferic si astenia pot fi mai frecvente la pacientii varstnici.

Utilizarea la pacientii cu insuficienta renala

Ajustarea dozei este recomandata la pacientii cu functie renala compromisa asa cum este descris in Tabelul 2 si/sau la pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa. La pacientii cu insuficienta renala poate fi utilizata gababentina 100 mg capsule, conform urmatoarelor recomandari de stabilire a dozei.

a Doza zilnica totala trebuie administrata in trei prize. Dozele reduse sunt pentru pacientii cu insuficienta renala (clearance al creatininei mai mic de 79 ml/min).
b Pentru administrarea a 300 mg, la intervale de doua zile.
c Pentru pacientii cu clearance al creatininei mai mic de 15 ml/min, doza zilnica trebuie redusa proportional cu clearance-ul creatininei (de exemplu pacientilor cu un clearance al creatininei de 7,5 ml/min trebuie sa li se administreze jumatate din doza zilnica administrata pacientilor cu clearance al creatininei de 15 ml/min).
Utilizarea la pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa

Pentru pacientii anurici, care efectueaza sedinte de hemodializa, care nu au fost tratati niciodata cu gabapentina, se recomanda o doza de incarcare de 300 pana la 400 mg, urmata, ulterior, de 200-300 mg gabapentina, la fiecare 4 ore de sedinta de hemodializa. Gabapentina nu trebuie administrata in zilele in care pacientii nu efectueaza sedinte de dializa.

La pacientii cu insuficienta renala care efectueaza sedinte de hemodializa, doza de intretinere de gabapentina se stabileste pe baza recomandarilor de stabilire a dozei prezentate in Tabelul 2. In plus fata de doza de intretinere, se recomanda o doza suplimentara de 200 pana la 300 mg, dupa fiecare 4 ore de sedinta de hemodializa.

Mod de administrare
Administrare orala.

Gabapentina poate fi administrata cu sau fara alimente, iar capsulele trebuie inghitite intregi, cu o cantitate suficienta de lichid (de exemplu un pahar cu apa).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la gabapentina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct.6.1.

Atentionari
Anafilaxie

Gabapentina poate provoca anafilaxie. Semnele si simptomele aferente cazurilor raportate au inclus dificultati la respiratie, umflare a buzelor, gatului si limbii si hipotensiune arteriala, necesitand tratament de urgenta. Pacientii trebuie instruiti sa intrerupa administrarea gabapentinei si sa solicite asistenta medicala de urgenta in eventualitatea in care prezinta semne sau simptome de anafilaxie.

Ideatie suicidara si comportament suicidar

La pacientii tratati cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicatii s-au raportat ideatie suicidara si comportament suicidar. In urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo in care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidentiat un risc usor crescut de aparitie a ideatiei suicidare si comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat aparitia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilitatii ca gabapentina sa prezinte un risc crescut de aparitie a ideatiei suicidare si comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacientii trebuie monitorizati in scopul identificarii semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar si trebuie avuta in vedere initierea unui tratament adecvat. Pacientilor (si ingrijitorilor acestora) trebuie sa li se recomande sa ceara sfatul medicului in cazul aparitiei semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar.

Pancreatita acuta

Daca pe parcursul tratamentului cu gabapentina un pacient prezinta pancreatita acuta trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Convulsii

Desi nu exista dovezi privind aparitia convulsiilor de intrerupere in cazul gabapentinei, intreruperea brusca a anticonvulsivantelor la pacientii epileptici poate precipita aparitia unui episod epileptic (vezi pct.4.2).

Similar altor medicamente antiepileptice, in timpul tratamentului cu gabapentina, unii pacienti pot prezenta o crestere a frecventei de aparitie a convulsiilor sau debutul unor noi tipuri de crize.

Similar altor medicamente antiepileptice, tentativa de intrerupere a antiepilepticelor administrate concomitent in cadrul tratamentului pacientilor refractari la tratament, tratati cu mai mult de un antiepileptic, cu scopul de a obtine monoterapia cu gabapentina, are o rata mica de succes.

Gabapentina nu este considerata eficace pentru convulsiile primare generalizate de tipul absentelor, iar la unii pacienti poate agrava aceste crize. Prin urmare, gabapentina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu crize mixte, care includ stari de absenta.

Tratamentul cu gabapentina a fost asociat cu stari de ameteala si somnolenta, care ar putea creste aparitia vatamarilor accidentale (caderilor). De asemenea, s-au raportat, ulterior punerii pe piata, cazuri de confuzie, pierderea constientei si afectare mintala. Prin urmare, trebuie sa se recomande

pacientilor sa fie precauti pana la familiarizarea cu posibilele efecte ale medicamentului.

Utilizarea concomitenta cu opioide

Pacientii care necesita tratament concomitent cu opioide trebuie monitorizati indeaproape in vederea depistarii eventualelor semne de deprimare a sistemului nervos central (SNC), cum sunt somnolenta, sedarea si depresia respiratorie. Pacientii care utilizeaza concomitent gabapentina si morfina pot inregistra cresteri ale concentratiilor de gabapentina. Doza de gabapentina sau de opioide trebuie redusa corespunzator (vezi pct. 4.5).

Utilizarea la pacienti varstnici (cu varsta peste 65 de ani)

Nu au fost efectuate studii sistematice privind utilizarea gabapentinei la pacientii cu varsta de minim 65 ani. Intr-un studiu dublu orb efectuat la pacienti cu durere neuropatica, la pacientii cu varsta de minim 65 ani, comparativ cu pacientii tineri, au fost raportate intr-un procent oarecum mai mare somnolenta, edemul periferic si astenia. In plus fata de aceste observatii, investigatiile clinice efectuate la aceasta grupa de varsta nu au indicat evenimente adverse diferite fata de cele observate la pacientii mai tineri.

Deprimare respiratorie

Gabapentina a fost asociata cu deprimare respiratorie severa. Pacientii cu functie respiratorie compromisa, boala respiratorie sau neurologica, insuficienta renala, tratati concomitent cu substante cu efect depresor asupra SNC si varstnicii pot fi expusi unui risc mai mare de a prezenta aceasta reactie adversa severa. La acesti pacienti pot fi necesare ajustari ale dozelor administrate.

Copii si adolescenti

Efectele tratamentului de lunga durata cu gabapentina (mai mult de 36 saptamani) asupra invatarii, inteligentei si dezvoltarii la copii si adolescenti, nu au fost studiate in mod adecvat. Prin urmare, beneficiile tratamentului de lunga durata trebuie analizate comparativ cu riscurile potentiale ale unei astfel de terapii.

Utilizarea abuziva si dependenta

In datele colectate dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de utilizare abuziva si dependenta. Pacientii trebuie evaluati cu grija pentru a descoperi in antecedente eventualele abuzuri de droguri si trebuie monitorizati pentru a observa aparitia eventualelor semne de abuz de gabapentina, de exemplu un comportament de cautare a medicamentelor, cresterea dozei necesare, dezvoltarea tolerantei.

Eruptie cutanata medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS)

Reactii sistemice de hipersensibilitate grave care pun viata in pericol, cum este eruptia cutanata medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS) au fost raportate la pacientii tratati cu medicamente antiepileptice, inclusiv gabapentina (vezi pct. 4.8).

Este important de stiut ca manifestarile precoce de hipersensibilitate, cum ar fi febra sau limfadenopatia pot fi prezente chiar daca eruptia cutanata nu este evidenta. Daca astfel de semne sau simptome sunt prezente, pacientul trebuie evaluat imediat. Tratamentul cu gabapentina trebuie intrerupt daca nu poate fi stabilita o etiologie alternativa pentru semne sau simptome.

Teste de laborator

In cazul determinarii semi-cantitative a proteinelor totale din urina, folosind testele dipstick, pot fi obtinute rezultate fals pozitive. De aceea, se recomanda verificarea unor astfel de rezultate pozitive ale testului dipstick, prin metode bazate pe alte principii analitice, cum sunt metoda biuretei, metode turbidimetrice sau dye-binding, sau prin utilizarea acestor metode alternative inca de la inceput.

Interactiuni
Au fost raportate atat in mod spontan, cat si in literatura de specialitate cazuri de depresie respiratorie si/sau sedare asociate cu utilizarea de gabapentina si de opioide. Intr-o parte dintre raportari, autorii au considerat ca acest lucru constituie un motiv de ingrijorare deosebit la asocierea gabapentinei cu opioidele, mai ales in cazul pacientilor varstnici.

Intr-un studiu clinic realizat la voluntari sanatosi (N=12), administrarea unei capsule cu eliberare controlata care contine 60 mg morfina cu 2 ore inainte de administrarea unei capsule de 600 mg gabapentina, a determinat cresterea ASC medii a gabapentinei cu 44%, comparativ cu administrarea gabapentinei fara morfina. Ca urmare, pacientii care necesita tratament concomitent cu opioide trebuie atent monitorizati in ceea ce priveste aparitia semnelor de deprimare a SNC, cum sunt somnolenta, sedarea si depresia respiratorie, iar doza de gabapentina sau de opioid trebuie redusa corespunzator.

Nu au fost observate interactiuni intre gabapentina si fenobarbital, fenitoina, acid valproic sau carbamazepina.

Farmacocinetica gabapentinei la starea de echilibru este similara la subiectii sanatosi si la pacientii cu epilepsie tratati cu astfel de medicamente antiepileptice.

Administrarea concomitenta de gabapentina cu anticonceptionale orale care contin noretindrona si/sau etinilestradiol, nu influenteaza farmacocinetica la starea de echilibru a acestor medicamente.

Administrarea concomitenta de gabapentina cu antiacide care contin aluminiu si magneziu reduce biodisponibilitatea gabapentinei cu pana la 24%. Se recomanda administrarea gabapentinei la cel putin 2 ore dupa administrarea antiacidelor.

Eliminarea renala de gabapentina nu este afectata de probenecid.

S-a observat o usoara scadere a excretiei renale de gabapentina in cazul administrarii concomitente cu cimetidina dar fara semnificatie clinica.

Sarcina
Sarcina

Risc legat de epilepsie si de medicamentele antiepileptice in general

Riscul malformatiilor congenitale este crescut de 2-3 ori la descendentii mamelor tratate cu un medicament antiepileptic. Malformatiile congenitale cel mai frecvent raportate sunt: cheiloschizis, malformatiile cardiovasculare si defectele de tub neural. Terapia combinata cu mai multe medicamente antiepileptice poate fi asociata cu un risc mai mare de malformatii congenitale decat monoterapia, prin urmare este important ca monoterapia sa fie indicata ori de cate ori este posibil. Femeilor care intentioneaza sa ramana gravide sau se afla la varsta fertila trebuie sa li se acorde sfaturi medicale de specialitate, iar necesitatea tratamentului antiepileptic trebuie reevaluata la femeile care doresc sa ramana gravide. Tratamentul anticonvulsivant nu trebuie intrerupt brusc, deoarece acest lucru poate determina aparitia convulsiilor de intrerupere, care pot avea consecinte grave atat pentru mama cat si pentru copil. Intarzierea dezvoltarii la copiii mamelor cu epilepsie a fost observata rar.

Nu este posibil de stabilit diagnosticul etiologic diferential, adica daca intarzierea dezvoltarii este cauzata de factori genetici, sociali, epilepsie materna sau de tratamentul cu antiepileptice.

Risc legat de gabapentina

Nu exista date adecvate privind utilizarea gabapentinei la gravide.

Studiile la animale au aratat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut. Gabapentina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, decat daca beneficiul scontat pentru mama depaseste net riscul potential la fat.

Nu se poate concluziona cu precizie daca riscul crescut de malformatii congenitale este asociat cu administrarea gabapentinei in timpul sarcinii, este datorat epilepsiei in sine sau terapiei concomitente cu alte medicamente antiepileptice in timpul fiecarei sarcini evaluate.

Alaptarea

Gabapentina se excreta in laptele matern. Deoarece nu se cunosc efectele gabapentinei asupra sugarului alaptat, administrarea acesteia la mamele care alapteaza se face cu prudenta.

Gabapentina se administreaza femeilor care alapteaza doar daca beneficiul terapeutic la mama depaseste clar riscul potential la sugar.

Fertilitatea

Nu s-a constatat niciun efect asupra fertilitatii in cadrul studiilor efectuate la animale (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Gabapentina poate avea o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Gabapentina actioneaza asupra sistemului nervos central si poate determina somnolenta, ameteli sau alte simptome asemanatoare. Chiar daca reactiile adverse raportate au fost de intensitate usoara sau medie, acestea pot fi potential periculoase la pacientii care conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Acestea survin, in special, la initierea tratamentului si dupa cresterea dozei.

Reactii adverse
Reactiile adverse raportate in timpul studiilor clinice efectuate la pacienti diagnosticati cu epilepsie (terapie adjuvanta sau monoterapie) si durere neuropatica sunt prezentate in lista de mai jos, clasificate pe aparate, sisteme, organe si in functie de frecventa, care este definita astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000). Atunci cand o reactie adversa a fost observata cu frecvente diferite in studiile clinice, aceasta a fost inregistrata cu cea mai mare frecventa raportata.

Reactii suplimentare raportate din experienta de dupa punerea pe piata sunt incluse ca fiind cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile), cu litere italice, in lista de mai jos.

In cadrul fiecarui grup de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

In timpul tratamentului cu gabapentina au fost raportate cazuri de pancreatita acuta. Relatia de cauzalitate cu gabapentina este neclara (vezi pct. 4.4).

La pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa datorita insuficientei renale in stadiu terminal, a fost raportata miopatie cu valori crescute ale creatinkinazei.

Infectiile tractului respirator, otita medie, convulsiile si bronsita au fost raportate doar in studiile clinice realizate la copii. In plus, in studiile clinice efectuate la copii, au fost raportate frecvent comportament agresiv si hiperkinezie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
La supradoze de gabapentina de pana la 49 grame nu a fost observata toxicitate acuta, care poate pune viata in pericol. Simptomele de supradozaj includ ameteli, diplopie, vorbire neclara, somnolenta, pierderea constientei, letargie si diaree usoara. In urma tratamentului de sustinere a functiilor vitale, toti pacientii s-au recuperat complet. Absorbtia redusa a gabapentinei la doze mari poate limita absorbtia medicamentului in caz de supradozaj si, in consecinta, poate reduce gradul de intoxicatie.

Supradozele de gabapentina, in special in combinatie cu alte medicamente deprimante ale SNC, pot duce la coma.

Desi gabapentina poate fi eliminata prin hemodializa, pe baza experientei anterioare s-a demonstrat faptul ca, de obicei, aceasta nu este necesara. Totusi, hemodializa poate fi indicata la pacientii cu insuficienta renala severa.

Doza orala letala de gabapentina nu a fost identificata la soarecii si sobolanii la care s-au administrat doze mari de 8000 mg/kg. Semnele de intoxicatie acuta la animale au inclus: ataxie, dificultati de respiratie, ptoza, hipoactivitate sau excitabilitate.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte antiepileptice, codul ATC: N03A X12. Mecanism de actiune

Gabapentina patrunde rapid in creier si previne convulsiile in cazul unor modele de epilepsie la animale. Gabapentina nu prezinta afinitate pentru niciunul dintre receptorii GABAA sau GABAB si nu afecteaza metabolismul GABA. Nu se leaga de alti receptori ai neurotransmitatorilor cerebrali si nu interactioneaza cu canalele de sodiu. Gabapentina are o afinitate ridicata de legare la subunitatea α2δ (alfa-2-delta) a canalelor de calciu voltaj dependente si se crede ca legarea la subunitatea α2δ ar putea fi implicata in efectele anticonvulsivante ale gabapentinei la animale. Testele de screening comprehensive nu sugereaza nicio alta tinta a medicamentului, cu exceptia α2δ.

Dovezi din mai multe modele preclinice arata ca activitatea farmacologica a gabapentinei ar putea fi mediata prin legarea la α2δ, printr-o reducere a eliberarii neurotransmitatorilor excitatori in regiuni ale sistemului nervos central. Aceasta activitate ar putea sa stea la baza efectului anticonvulsivant al gabapentinei. Relevanta acestor actiuni ale gabapentinei asupra efectelor anticonvulsivante la oameni nu a fost inca stabilita.

Gabapentina a demonstrat eficacitate si in cazul mai multor modele preclinice de durere la animale. Se crede ca legarea specifica a gabapentinei la subunitatea α2δ provoaca o serie actiuni care ar putea fi responsabile pentru activitatea analgezica la modelele animale. Activitatile analgezice ale gabapentinei pot aparea la nivelul coloanei vertebrale, precum si la nivelul centrilor superiori din creier prin interactiuni cu caile descendente inhibitoare ale durerii. Relevanta acestor proprietati preclinice in actiunea clinica la oameni nu este cunoscuta.

Eficacitate clinica si siguranta

Un studiu clinic privind tratamentul adjuvant al convulsiilor partiale, la copii cu varsta cuprinsa intre 3 si 12 ani, a evidentiat o diferenta numerica, dar nesemnificativa din punct de vedere statistic, de 50% a ratei de raspuns in favoarea gabapentinei, comparativ cu placebo. O analiza suplimentara retrospectiva a raspunsului la tratament, evaluat in functie de varsta, nu a evidentiat un efect semnificativ statistic al varstei, fie ca variabila continua, fie intermitenta (grupe de varsta 3-5 ani si 6-12 ani).

Datele acestei analize retrospective sunt prezentate in tabelul de mai jos:

* Populatia in intentie de tratament modificata (PITM) a fost definita ca toti pacientii randomizati la medicatia din studiu, care au prezentat convulsii evaluabile, timp de 28 zile, atat la momentul initial cat si in timpul studiului dublu-orb.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, concentratiile plasmatice maxime ale gabapentinei au fost atinse in decurs de 2-3 ore. Biodisponibilitatea gabapentinei (proportia de doza absorbita) tinde sa scada pe masura ce doza creste. Biodisponibilitatea absoluta a unei capsule de 300 mg este de aproximativ 60%.

Alimentele, incluzand dieta bogata in grasimi, nu au efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii gabapentinei.

Farmacocinetica gabapentinei nu este influentata in urma administrarii dozelor repetate. Desi, in studiile clinice, concentratiile plasmatice ale gabapentinei au fost cuprinse, in general, intre 2 μg/ml si 20 μg/ml, astfel de concentratii nu au fost predictive pentru siguranta sau eficacitate.

Parametrii farmacocinetici ai gabapentinei sunt prezentati in Tabelul 3.

Tabelul 3

Parametrii farmacocinetici medii (% CV) la starea de echilibru, la fiecare interval de 8 ore dupa administrarea gabapentinei

Cmax = Concentratia plasmatica maxima la starea de echilibru tmax = Timpul necesar pentru atingerea Cmax

T1/2 = Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare

ASC (0-8) = Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp, de la momentul 0 pana la 8 ore dupa administrarea dozei

Ae% = Procentul din doza excretata nemodificata in urina de la momentul 0 pana la 8 ore dupa administrarea dozei

NA= nu este disponibil

Distributie

Gabapentina nu se leaga de proteinele plasmatice si are un volum de distributie de 57,7 litri. La pacientii cu epilepsie, concentratiile gabapentinei in lichidul cefalorahidian (LCR) sunt de aproximativ 20% din valoarea corespunzatoare concentratiei plasmatice minime la starea de echilibru. Gabapentina este prezenta in laptele femeilor care alapteaza.

Metabolizare

Nu exista dovezi privind metabolizarea gabapentinei la om. Gabapentina nu are efect inductor asupra functiilor mixte ale enzimelor hepatice oxidante responsabile de metabolizarea medicamentului.

Eliminare

Gabapentina este eliminata sub forma nemodificata, exclusiv pe cale renala. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este independent de doza administrata si variaza de la 5 pana la 7 ore.

La pacientii varstnici si la pacientii cu insuficienta renala, clearance-ul plasmatic al gabapentinei este scazut. Viteza de eliminare, clearance-ul plasmatic si clearance-ul renal al gabapentinei sunt direct proportionale cu clearance-ul creatininei.

Gabapentina este eliminata din plasma prin hemodializa. Se recomanda ajustarea dozelor la pacientii cu functie renala compromisa sau in timpul sedintelor de hemodializa (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica gabapentinei la copii a fost evaluata la 50 de subiecti sanatosi, cu varsta cuprinsa intre 1 luna si 12 ani. In general, concentratiile plasmatice ale gabapentinei la copiii > 5 ani sunt similare celor de la adulti, doza fiind exprimata in mg/kg.

Intr-un studiu farmacocinetic la 24 de subiecti copii sanatosi, cu varsta cuprinsa intre 1 luna si 48 de luni a fost observata o expunere aproximativ cu 30% mai mica (ASC), Cmax mai mica si clearance-ul mai mare pe greutate corporala in comparatie cu datele disponibile raportate la copii mai mari de 5 ani.

Liniaritate/non-liniaritate

Biodisponibilitatea gabapentinei (proportia absorbita din doza) scade proportional cu cresterea dozei, ceea ce arata non-liniaritatea parametrilor farmacocinetici, care includ parametrii de biodisponibilitate (F), de exemplu: Ae%, CL/F, Vd/F. Profilul farmacocinetic de eliminare al gabapentinei (parametrii farmacocinetici care nu includ F, cum sunt Clr si T1/2) este cel mai bine descris de parametrii farmacocinetici liniari. Concentratiile plasmatice ale gabapentinei la starea de echilibru pot fi predictibile pe baza datelor obtinute dupa administrarea de doze unice.

Date preclinice de siguranta

Carcinogeneza

Gabapentina a fost administrata prin intermediul alimentatiei la soareci, in doze de 200, 600 si 2000 mg/kg si zi si la sobolani in doze de 250, 1000 si 2000 mg/kg si zi, timp de doi ani. Doar la sobolanii de sex masculin, la cea mai mare doza administrata, s-a evidentiat o crestere semnificativa statistic a incidentei tumorilor celulelor acinare pancreatice. In cazul administrarii la sobolani a dozei de 2000 mg/kg si zi, valorile concentratiilor plasmatice maxime ale substantei active sunt de 10 ori mai mari decat cele determinate la om, dupa administrarea unei doze de 3600 mg pe zi. Tumorile celulelor acinare pancreatice, observate la masculii de sobolan, prezinta un grad scazut de malignitate, nu au afectat supravietuirea, nu au metastazat si nu au invadat tesutul inconjurator si au fost similare celor observate in cadrul grupelor de control corespondente. De aceea, relevanta pe care o au aceste tumori ale celulelor acinare pancreatice pentru riscul carcinogen la om nu este clara.

Mutageneza

Gabapentina nu a demonstrat potential genotoxic. In vitro, la testele standard utilizand culturi bacteriene sau celule de mamifere, gabapentina nu s-a dovedit a fi mutagena. Gabapentina nu induce aparitia aberatiilor cromozomiale structurale in celulele de mamifere in vitro si in vivo si nu a indus formarea micronucleilor in celulele de maduva osoasa prelevata de la hamsteri.

Afectarea fertilitatii

Nu s-au observat reactii adverse asupra fertilitatii sau functiei de reproducere la sobolani, in urma administrarii de doze de pana la 2000 mg/kg (de aproximativ cinci ori mai mari decat doza maxima zilnica administrata la om, exprimata in mg/m2 suprafata corporala).

Teratogeneza

Gabapentina nu creste incidenta malformatiilor congenitale la descendentii soarecilor, sobolanilor sau iepurilor, comparativ cu grupurile de control, in urma administrarii de doze de pana la 50, 30 respectiv 25 de ori mai mari decat doza zilnica de 3600 mg administrata la om (de patru, cinci, respectiv opt ori decat doza maxima zilnica administrata la om, exprimata in mg/m2).

La rozatoare, gabapentina induce intarzierea osificarii craniului, vertebrelor, membrelor anterioare si posterioare, fenomen indicator pentru retardul cresterii fetusilor. Aceste efecte au aparut in urma administrarii orale in timpul organogenezei, la femelele de soarece gestante, a dozelor de 1000 sau

3000 mg/kg si zi si a dozelor de 500, 1000 sau 2000 mg/kg la sobolani, inainte de, in timpul imperecherii si pe toata durata gestatiei. Aceste doze sunt de aproximativ 1-5 ori mai mari decat doza de 3600 mg administrata la om, exprimata in mg/m2.

Nu s-au observat efecte la femelele de soarece gestante la care s-au administrat 500 mg/kg si zi (aproximativ ½ din doza zilnica administrata la om, exprimata in mg/m2).

S-a observat o crestere a incidentei hidroureterului si/sau hidronefrozei la sobolanii la care s-a administrat o doza de 2000 mg/kg si zi -intr-un studiu de toxicitate asupra fertilitatii si asupra functiei de reproducere, 1500 mg/kg si zi-intr-un studiu de teratogenitate si la dozele de 500, 1000 si 2000 mg/kg si zi-intr-un studiu privind expunerea peri-si postnatala). Semnificatia clinica a acestor rezultate nu este cunoscuta, dar au fost asociate cu intarzierea dezvoltarii fetusilor. Aceste doze sunt de aproximativ 1 pana la 5 ori mai mari decat doza de 3600 mg administrata la om, exprimata in mg/m².

Intr-un studiu de teratogenitate, realizat la iepuri, s-a observat o crestere a pierderilor fetala post- implantare, la doze de 60, 300 si 1500 mg/kg si zi, administrate in timpul organogenezei. Aceste doze sunt de aproximativ ¼ pana la de 8 ori mai mari decat doza zilnica de 3600 mg, administrata la om, exprimata in mg/m2.