Frenolyn pulbere de inhalat 200mcg, 200 doze, Medochemie

Indicatii
Astm bronsic

Bronhopneumopatie obstructiva cronica (BPOC) la pacientii cu FEV mai putin de 50%, cu exacerbari repetate.

Dozaj
Mod de administrare

Frenolyn este destinat doar pentru inhalare pe cale orala.

Tratamentul trebuie individualizat la trecerea pacientilor de la utilizarea altor dispozitive, indiferent daca se vor administra o doza pe zi sau doua doze pe zi.

Se va acorda o atentie deosebita modului de administrare.

Trebuie utilizata doza minima eficace necesara pentru controlul astmului bronsic/BPOC.

Este necesar ca pacientii sa fie instruiti ca dupa fiecare administrare sa isi curete dintii si/sau gura cu apa, pentru a reduce posibilitatea aparitiei unei infectii cu Candida sau a disfoniei.

Toti pacientii, dar mai ales cei tratati cu o singura doza pe zi, trebuie sa fie instruiti ca in eventualitatea in care astmul se agraveaza, de exemplu daca persista simptomele respiratorii sau folosesc o doza mai mare de bronhodilatator, sa contacteze medicul curant cat mai repede posibil pentru ajustarea dozelor. Pentru a imbunatati efectul terapeutic, la pacientii la care este necesar acest lucru, se recomanda o crestere a dozei de budesonida inhalata, datorita riscului mic de aparitie a efectelor sistemice, in comparatie cu terapia cu glucocorticoizi orali (vezi mai jos sectiunea „Astm”).

Este importanta administrarea terapiei profilactice periodic, chiar daca nu exista simptome. Acest lucru trebuie explicat tuturor pacientilor.

Daca este necesar, pacientii trebuie sa aiba la dispozitie un bronhodilatator inhalat cu actiune rapida pentru reducerea simptomelor acute de astm bronsic/BPOC.

La pacientii cu BPOC

Tratamentul pe termen lung, cu glucocorticoizi orali nu este recomandat.

Se recomanda tratament periodic cu glucocorticosteroizi inhalatori la pacientii simptomatici cu BPOC cu VEMS mai putin de 50%, care au exacerbari repetate (ex. 3 exacerbari in ultimii 3 ani). (Nivel de evidenta A)

Prescrierea acestui tratament la pacientul cu BPOC este apanajul medicului specialist. Astm

Frenolyn poate permite inlocuirea sau reducerea semnificativa a dozei de glucocorticoizi administrati pe cale orala asigurand in acelasi timp mentinerea sub control a astmului bronsic. Starea pacientului trebuie sa fie relativ stabila la momentul la care se initiaza trecerea de la glucocorticoizi orali la budesonida. Timp de 10 zile se administreaza o doza mare de budesonida in asociere cu doza de glucocorticoizi orali administrata anterior. Ulterior, doza de glucocorticoizi orali trebuie redusa progresiv (de exemplu cu 2,5 mg prednisolon sau echivalent in fiecare luna) pana la doza cea mai mica posibil. In multe cazuri, este posibila substitutia completa a glucocorticoizilor orali cu budesonida.

Pentru mai multe informatii despre modalitatea de intrerupere a tratamentului cu corticosteroizi, vezi pct. 4.4.

Doze

Administrarea in doua prize zilnic Adulti:

Doza trebuie sa fie administrata in doua prize, dimineata si seara, la aproximativ aceeasi ora in fiecare zi. Pentru initierea tratamentului, pe parcursul episoadelor acute de astm bronsic/BPOC si in timp ce se reduce sau intrerupe doza de glucocorticoizi orali, doza pentru adulti trebuie sa fie de 200 - 1600 µg budesonida zilnic, divizata in doua prize.

In cazul adultilor cu simptome mai putin severe si in cazul copiilor cu varsta peste 12 ani, doza recomandata este de 200 – 800 µg budesonida zilnic, divizata in doua prize.

In cazul episoadelor severe de astm bronsic/BPOC, doza zilnica trebuie crescuta la maxim 1600 µg budesonida, administrata in doua prize.

Populatie pediatrica

Copii cu varsta peste 12 ani

Se foloseste doza recomandata la adulti.

Copii cu varsta cuprinsa intre 5 si 12 ani

Doza recomandata este de 200-800 µg budesonida zilnic divizata in mai multe prize. Doza zilnica poate fi crescuta pana la 800 µg budesonida in timpul episoadelor severe de astm bronsic/BPOC.

Varstnici

Se foloseste doza recomandata la adulti. Nu este necesara reducerea dozei.

Insuficienta hepatica

Desi budesonida este intens metabolizata la primul pasaj hepatic, nu este necesara ajustarea dozelor.

Insuficienta renala

Nu este necesara reducerea dozelor.

Administrarea in doza unica zilnic Consideratii generale

Doza recomandata trebuie administrata intr-o singura priza, iar recomandarile privind modul de administrare trebuie respectate strict. Ulterior doza trebuie scazuta treptat pana la doza minima eficace necesara mentinerii controlului astmului bronsic/BPOC.

Administrarea dozei unice zilnice trebuie facuta seara, la aceeasi ora, iar importanta acestui fapt trebuie explicata clar pacientului.

Nu exista date necesare pentru recomandari privind trecerea tratamentului de la glucocorticoizi inhalatori la budesonida in doza unica.

Adultii La pacientii cu astm bronsic/BPOC usor - moderat care nu au mai fost tratati anterior cu glucocorticoizi, dozele recomandate sunt cuprinse intre 200-400 µg budesonida pe zi.

La pacientii cu astm bronsic/BPOC usor - moderat controlat cu tratament cu glucocorticoizi inhalatori, cum sunt budesonida sau beclometazona dipropionat, administrata in doua prize zilnice, doza recomandata poate fi crescuta pana la 800 µg budesonida pe zi.

Populatie pediatrica

Copii cu varsta peste 12 ani

Se foloseste doza recomandata la adulti.

Copii cu varsta cuprinsa intre 5 si 12 ani

Pacientii cu astm bronsic/BPOC usor - moderat care nu au mai fost tratati anterior cu glucocorticoizi inhalatori sau cei ale caror afectiuni sunt controlate cu glucocorticoizi inhalatori, cum sunt budesonida sau beclometazona dipropionat administrata in doua prize pe zi, dozele recomandate sunt cuprinse intre 200-400 µg budesonida pe zi.

Varstnici

Se foloseste doza recomandata la adulti. Nu este necesara reducerea dozei.

Insuficienta hepatica

Desi budesonida este intens metabolizata la primul pasaj hepatic, nu este necesara ajustarea dozelor.

Insuficienta renala

Nu este necesara reducerea dozelor.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la budesonida sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Tuberculoza pulmonara activa.

Atentionari
Se impun precautii speciale in cazul tratamentului pacientilor cu tuberculoza pulmonara latenta sau care prezinta infectii virale sau fungice.

Pacientii non-cortico dependenti

Instalarea efectului terapeutic se realizeaza in cel mult zece zile. Pacientilor cu hipersecretie bronsica li se poate administra un tratament initial suplimentar (timp de 14 zile) cu glucocorticoizi pe cale orala.

Pacientii cortico-dependenti

Transferul de la medicatia glucocorticoida pe cale orala la budesonida inhalator trebuie realizat in timpul unei perioade relativ stabile a bolii. Initial se administreaza o doza mare de budesonida concomitent cu tratamentul glucocorticoid pe cale orala timp de aproximativ zece zile.

Dupa aceasta perioada, doza de glucocorticoid oral se va reduce treptat, de obicei cu 2,5 mg prednisolon sau echivalentul acestuia, pe saptamana, pana la cea mai mica doza care permite un bun control al astmului bronsic/BPOC. De obicei este posibila substitutia completa a tratamentului oral cu budesonida inhalator.

Transferul de pe medicatia glucocorticoida orala pe budesonida inhalator este insotit, in general, de scaderea efectelor sistemice glucocorticoide, ceea ce poate conduce la aparitia unei simptomatologii alergice sau artritice, precum eczema, rinita sau dureri musculare si articulare. Se va institui, in consecinta, un tratament specific. In plus pacientii pot prezenta „stari de rau” nespecifice, chiar daca functia respiratorie este mentinuta sau imbunatatita. Pacientii trebuie incurajati sa continue tratamentul cu budesonida inhalator pe masura reducerii glucocorticoidului oral, cu exceptia cazului cand exista indicatii clinice care sustin contrariul.

In caz de crize de astm bronsic/BPOC exacerbate, poate fi necesara cresterea dozei de budesonida inhalator sau tratament suplimentar tranzitor cu glucocorticoizi orali. Daca acestea sunt insotite de o infectie, se va institui un tratament antibiotic adecvat. In cazul aparitiei simptomelor de astm bronsic acut se va utiliza un bronhodilatator cu actiune rapida, ca medicatie de urgenta, iar pacientul va fi avertizat asupra acestui lucru in prealabil.

Similar altor tratamente administrate prin inhalare, poate aparea bronhospasm paradoxal, cu aparitia brusca a respiratiei suieratoare imediat dupa administrarea dozei. Daca aceasta apare, tratamentul cu budesonida inhalatorie trebuie sa fie intrerupt imediat, trebuie evaluat, daca este necesar, un tratament alternativ.

Pacientii dependenti de medicatia glucocorticoida orala, consecinta a unui tratament sistemic prelungit, pot prezenta o insuficienta corticosuprarenaliana, iar recuperarea poate fi mai lunga dupa intreruperea terapiei glucocorticoide orale. Acesti pacienti vor prezenta o perioada mai indelungata un risc crescut de insuficienta corticosuprarenaliana, de aceea, vor fi supusi unei monitorizari periodice si regulate a functiei axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian.

Supresia corticosuprarenaliana semnificativa clinic poate apare in urma tratamentului prelungit cu glucocorticoizi inhalatorii, mai ales daca se utilizeaza doze mai mari decat cele recomandate. Medicul curant trebuie sa stie faptul ca simptomatologia supresiei corticosuprarenaliene si crizele ce pot apare sunt nespecifice si includ: anorexie, dureri abdominale, pierdere in greutate, oboseala, cefalee, greata, varsaturi, afectarea cunostintei, hipoglicemie, sincopa. Declansarea unei crize acute poate fi determinata de o infectie, un traumatism, o interventie chirurgicala sau reducerea rapida a dozei. Medicul trebuie aiba in vederea importanta revizuirii periodice a tratamentului si instituirea unei doze minime eficace care sa mentina un control eficient al astmului bronsic. In cazurile copiilor cu astm bronsic a caror simptomatologie nu este controlata cu dozele maxime indicate, in ciuda asocierii altor tratamente, medicul va trebui sa indrume pacientul catre un medic specialist pediatru si nu sa mareasca doza de glucocorticoid, aceasta crescand riscul aparitiei supresiei corticosuprarenaliene.

Pentru pacientii care vor fi supusi unei interventii chirurgicale sau unui stres de orice natura, ar trebui administrata suplimentar, profilactic, o doza de glucocorticoid sistemic. Acestor pacienti ar trebui sa li se ofere carduri cu privire la medicatia pe care o iau. Aceste carduri de avertizare trebuie sa le poarte la ei si sa le arate ori de cate ori este necesar.

Terapia suplimentara cu glucocorticoizi administrati sistemic sau cu budesonida inhalator nu trebuie intrerupta brusc.

In cazul tratamentului cu un glucocorticoid inhalator pot aparea efectele sistemice, in special in cazul administrarii de doze mari si pe perioade lungi de timp. Potentialele efecte sistemice includ sindrom Cushing, aspect cushingoid, supresia corticosuprarenaliana, intarzierea al cresterii la copii si adolescenti, reducerea densitatii minerale osoase, cataracta, glaucom si mult mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburari de somn, anxietate, depresie sau agresiune (in special la copii).

Intensitatea anumitor reactii adverse este mult redusa in comparatie cu glucocorticoizii cu administrare orala. Trebuie avuta in vedere importanta folosirii dozelor minime eficace de glucocorticoizi inhalatori capabile sa mentina controlul simptomatologiei astmului bronsic/BPOC.

Influenta asupra cresterii

Este recomandata monitorizarea regulata a inaltimii la copiii tratati timp indelungat cu glucocorticoizi inhalatori. In cazul intarzierii cresterii, terapia ar trebui revizuita cu scopul de a reduce dozele de glucocorticoizi inhalatori, daca este posibil, la dozele minime eficace capabile sa mentina sub control astmul bronsic. Trebuie, de asemenea, luata in considerare prezentarea la un medic specialist in pneumologie pediatrica.

Reducerea functiei hepatice afecteaza eliminarea corticosteroizilor, determinand incetinirea ratei de eliminare si o expunere sistemica mai mare. Trebuie luate in considerare posibilele reactii adverse sistemice. Clearance-ul plasmatic dupa administrarea intravenoasa a unei doze de budesonida a fost similar la pacientii cu ciroza si la subiectii sanatosi. Dupa ingestia pe cale orala, disponibilitatea sistemica a budesonidei a crescut pe baza alterarii functiei hepatice datorata metabolismului redus la nivelul primului pasaj hepatic.

Relevanta clinica a acesteia asupra tratamentului cu budesonide este necunoscuta datorita lipsei de date privind budesonida inhalatorie, dar poate fi asteptata cresterea concentratiilor plasmatice si de aici un risc crescut de efecte adverse sistemice.

Studiile in vivo au aratat ca administrarea orala de ketoconazol si itraconazol (inhibitori cunoscuti ai activitatii enzimei CYP3A4 in ficat si in mucoasa intestinala) determina o crestere a expunerii sistemice la budesonida. Tratamentul concomitent cu ketoconazol si itraconazol si alti inhibitori potenti ai CYP3A4 trebuie evitat. Daca acest lucru nu este posibil, intervalul detimp dintre doua administrari trebuie sa fie cat mai lung posibil. De asemenea, trebuie luata in considerare reducerea dozei de budesonida (vezi pct. 4.5).

Candidoza orala poate aparea in timpul tratamentului cu corticosteroizi administrati inhalator.

Aceasta infectie poate necesita tratament cu medicatie antifungica corespunzatoare, iar la unii pacienti poate sa fie necesara intreruperea tratamentului (vezi pct.4.2).

Pneumonia la pacientii cu BPOC

S-a observat o crestere a incidentei pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesita spitalizare, la pacientii cu BPOC care urmeaza tratament cu corticosteroizi administrati prin inhalare. Exista unele dovezi de crestere a riscului de pneumonie odata cu cresterea dozei de steroizi, dar aceasta ipoteza nu a fost demonstrata in mod clar in studiile efectuate.

Nu exista dovezi clinice concludente de diferente intra-categorie in ceea ce priveste anvergura riscului de pneumonie in randul produselor administrate prin inhalare care contin corticosteroizi.

Medicii trebuie sa isi pastreze vigilenta pentru depistarea posibilei aparitii a pneumoniei la pacientii cu BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infectii si simptomele de exacerbare a BPOC se suprapun. Factorii de risc pentru pneumonie la pacientii cu BPOC includ fumatul in prezent, varsta inaintata, indice de masa corporala (IMC) scazut si BPOC severa.

Atentionare pentru sportivi

Sportivii trebuie atentionati de faptul ca medicamentul contine o substanta activa care determina pozitivarea testelor antidoping.

Frenolyn contine lactoza monohidrat. Pacientii cu probleme ereditare rare cum ar fi intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie glocoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Metabolizarea budesonidei este afectata de substante metabolizate de catre enzima CYP3A4.

De aceea, inhibitorii acestei enzime, de exemplu ketoconazol si itraconazol, pot creste de mai multe ori expunerea sistemica la budesonida (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Deoarece nu sunt disponibile date care sa sustina o recomandare pentru dozare, aceasta combinatie de medicamente trebuie evitata. Daca acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre cele doua administrari trebuie prelungita cat mai mult posibil si, de asemenea, trebuie luata in considerare si o scadere a dozei de budesonida. Alti inhibitori potenti ai CYP3A4 sunt, de asemenea, in masura sa creasca concentratia plasmatica a budesonidei.

Date limitate despre aceasta interactiune pentru doze mari de budesonida administrata inhalator indica faptul ca aceste cresteri marcate ale concentratiei plasmatice (in medie de patru ori) pot apare daca se administreaza itraconazol, 200 mg in doza zilnica unica, concomitent cu budesonida pe cale inhalatorie (doza unica de 1000 μg).

Concentratiile plasmatice crescute si reactiile potentate ale corticosteroizilor au fost observate, de asemenea, la femeile tratate cu estrogeni si contraceptive cu compusi steroidici, dar nu s-a observat nicio reactie in urma administrarii concomitente de budesonida si contraceptive orale in doza mica.

Deoarece functie renala poate fi supresata, un test de stimulare cu ACTH pentru diagnosticarea insuficientei hipofizare poate avea rezultate false (valori scazute).

Sarcina
Sarcina

In studiile la animale, glucocorticoizii s-au dovedit a induce malformatii congenitale (vezi pct. 5.3). Acest fapt nu pare a avea relevanta in cazul dozelor recomandate la om, dar tratamentul cu budesonida administrata prin inhalare trebuie revizuit periodic si mentinut la cea mai mica doza eficienta.

Rezultatele dintr-un studiu epidemiologic, prospectiv, de amploare si din experienta globala post-marketing indica faptul ca administrarea budesonidei pe cale inhalatorie in sarcina nu are reactii adverse asupra sanatatii fatului/noului-nascut. Similar altor medicamente, administrarea budesonidei in sarcina impune ca beneficiile pentru mama sa fie comparate cu riscurile pentru fat.

In cazul in care terapia cu glucocorticoizi nu poate fi evitata in timpul sarcinii, este de preferat utilizarea glucocorticoizilor inhalatorii, deoarece ei au reactii adverse sistemice mai mici decat dozele orale antiastmatice echipotente.

Alaptarea

Budesonida este excretata in laptele matern. Cu toate acestea, la doze terapeutice nu se anticipeaza niciun efect asupra copiilor alaptati la san. Budesonida se poate utiliza in timpul alaptarii.

Tratamentul de intretinere cu budesonida pe cale inhalatorie (200 sau 400 micrograme de doua ori pe zi) la femeile cu astm bronsic care alapteaza determina o expunere sistemica la budesonida neglijabila pentru sugarii alaptati la san.

Intr-un studiu farmacocinetic, doza zilnica estimata la sugar a fost de 0,3% din doza zilnica a mamei pentru ambele niveluri de dozare, iar concentratia plasmatica medie la sugari a fost estimata a fi 1/600 din concentratiile plasmatice ale mamei, presupunand o biodisponibilitate orala totala la sugar. Concentratiile de budesonida in esantioanele plasmatice ale sugarului au fost mai mici decat limita cuantificabila.

Pe baza datelor de administrare a budesonidei pe cale inhalatorie si a faptului ca budesonida prezinta proprietati FC lineare in cadrul intervalelor terapeutice dupa administrarea pe cale nazala, inhalatorie, orala sau rectala la doze terapeutice de budesonida, se anticipeaza ca expunerea sugarului sa fie mica.

Condus auto
Budesonida nu are efect asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Pentru frecventa de aparitie a reactiilor adverse se folosesc urmatoarele definitii:

• foarte frecvente (≥1/10),
• frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10),
• mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100),
• rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000),
• foarte rare (mai putin de 1/10000),
• cu frecventa necunoscuta.

*se refera la populatia pediatrica, mai jos

**rare la copii

Descrierea reactiilor adverse selectate

Candidoza orofaringiana se datoreaza depunerii medicamentului la nivelul orofaringelui.

Acest risc este redus prin recomandarea pacientilor sa-si clateasca gura cu apa dupa fiecare administrare. Candidoza raspunde la tratamentul cu antifungice cu administrare topica, fara sa fie nevoie de intreruperea tratamentului cu budesonida.

Similar altor tratamente administrate prin inhalare, poate aparea in cazuri foarte rare bronhospasm paradoxal (vezi pct 4.4).

Exista un risc crescut pentru pneumonie la pacientii nou diagnosticati cu BPOC care incep tratamentul cu corticosteroizi pe cale inhalatorie. Totusi, evaluarea comparativa a 8 studii clinice care au inclus 4643 de pacienti cu BPOC tratati cu budesonida si 3643 de pacienti randomizati la tratamente fara corticosteroizi inhalatori nu a demonstrat un risc crescut pentru pneumonie. Rezultate din primele 7 studii au fost publicate sub forma unei meta-analize.

In placebo-controlled studies, cataract was also uncommonly reported in the placebo group.

Ocazional, semne sau simptome ale reactiilor adverse la glucocorticosteroizii sistemici pot sa apara si la glucocorticosteroizi inhalatori, probabil, in functie de doza, timpul de expunere, expunerii anterioare sau concomitente la corticosteroizi, si sensibilitatea individuala.

Studiile clinice cu 13119 pacienti tratati cu budesonida inhalatorie si 7278 de pacienti tratati cu placebo au fost reunite. Frecventa de anxietate a fost de 0,52% pe budesonida inhalatorie si 0,63% la placebo; cea de depresie a fost de 0,67% pe budesonida inhalatorie si 1,15% cu placebo.

Copii si adolescenti

Retardul de crestere a fost raportat la copii care au primit steroizi inhalatori.

Din cauza riscului de intarziere a cresterii in populatia pediatrica, cresterea trebuie monitorizata asa cum se descrie la pct. 4.4.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Simptome

Inhalarea de cantitati mari de budesonida intr-o perioada scurta de timp duce la supresia axului hipotalamo- hipofizo-corticosuprarenalian.

Tratament

In caz de supradozaj acut nu sunt necesare un tratament specific sau masuri de urgenta. Trebuie continuat tratamentul cu budesonida inhalator in dozele necesare controlului astmului bronsic/BPOC.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale cailor respiratorii, inhalante, glucocorticoizi, codul ATC: R03BA02.

Budesonida este un glucocorticoid cu activitate puternica, cu actiune mineralocorticoida slaba si cu o puternica actiune antiinflamatorie locala; este asociata cu o incidenta si severitate a reactiilor adverse sistemice mai reduse decat in cazul administrarii de glucocorticoizi orali.

Efect anti-inflamator topic

Mecanismul exact al actiunii glucocorticoizilor in tratamentul astmului bronsic/BPOC nu este pe deplin cunoscut. Efectele antiinflamatorii, cum sunt inhibarea eliberarii de mediatori ai inflamatiei si inhibarea raspunsului imun mediat de citokine, sunt probabil importante.

Un studiu clinic efectuat la pacientii cu astm bronsic care a comparat dozele de budesonida administrata prin inhalare si pe cale orala administrata la doze calculate pentru a obtine biodisponibilitatea sistemica similara a demonstrat statistic semnificativ eficacitatea budesonidei administrata prin inhalare, dar nu si pe a budesonidei administrata pe cale orala. Astfel, efectul terapeutic al dozelor conventionale de budesonida administrata prin inhalare pot fi explicate in mare parte prin actiunea directa asupra tractului respirator.

Intr-un studiu de caz, pre-tratamentul cu budesonida timp de patru saptamani a aratat reducerea constrictiei bronhiilor atat in reactiile astmatice imediate, cat si in celeintarziate.

Instalarea efectului

Dupa administrarea unei doze unice de budesonida administrata prin inhalare pe cale orala prin intermediul unui inhalator cu pulbere uscata,imbunatatirea functiei pulmonare este obtinuta in termen de cateva ore.

Dupa utilizarea terapeutica a budesonidei administrata prin inhalare pe cale orala prin intermediul inhalatorului cu pulbere uscata,s-a demonstrat ca imbunatatirea functiei pulmonare are loc in termen de 2 zile de la inceperea tratamentului, desi beneficiile maxime nu pot fi atinse pana la 4 saptamani.

Reactivitatea cailor respiratorii

Budesonida a demonstrat ca reduce reactivitatea cailor respiratorii la histamina si metacolina la pacientii hiperreactivi.

Astm bronsic indus de efortul fizic

Tratamentul cu budesonida administrata prin inhalare a fost utilizat eficace pentru prevenirea astmului bronsic indus de efortul fizic.

Cresterea

Date limitate provenite din studiile efectuate pe termen lung sugereaza ca majoritatea copiilor si adolescentilor tratati cu budesonida administrata prin inhalareating in cele din urma inaltimea normala cand devin adulti. Cu toate acestea, a fost observata o reducere initiala mica, dar tranzitorie a cresterii (aproximativ 1 cm). Acest lucru se produce, in general, in primul an de tratament (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Examinarea oftalmologica la lampa cu fanta a fost efectuata la 157 de copii (cu varste intre 5 si 16 ani) tratati cu o doza medie zilnica de 504 μg timp de 3-6 ani. Rezultatele au fost comparate cu cele de la 111 copii cu astm bronsic de aceeasi varsta. Budesonida inhalatorie nu a fost asociata cu o incindenta crescuta a cataractei posterioare subcapsulare.

Influenta asupra concentratiei plasmatice de cortizol:

Studii efectuate la voluntari sanatosi au aratat prezenta de efecte direct proportionale cu doza in ceea ce priveste concentratiile plasmatice si urinare de cortizol. La dozele recomandate, budesonida provoaca efecte semnificativ mai reduse asupra functiei corticosuprarenaliene decat o doza de 10 mg prednison, asa cum o arata testele la ACTH.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea inhalatorie pe cale orala, concentratiile plasmatice maxime de budesonida (4,0 nmol/l dupa o doza de 800 μg) apar intr-un interval de 30 de minute. Concentratia plasmatica maxima si aria de sub curba concentratiei plasmatice functie de timp cresc linear cu doza, dar sunt usor (20-30%) mai mari dupa administrari repetate (3 saptamani de tratament) decat dupa o administrare unica. La subiectii sanatosi, depozitarea la nivelul plamanilor a fost estimata la 34% ±10% din doza masurata, (media aritmetica ± DS), in timp ce 22% a fost retinuta in dispozitivul bucal si restul (aproximativ 45% din doza masurata) a fost inghitita.

Concentratia plasmatica maxima dupa inhalarea a 1 miligram budesonida este de aproximativ 3,5 nmol/l crescand dupa aproximativ 20 minute.

Distributie

Budesonida are un volum de distributie de aproximativ 3 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este in medie de 85-90%.

Metabolizare

Budesonida este metabolizata extensiv (≈90%) la primul pasaj hepatic, fiind transformata in metaboliti cu actiune glucocorticoida redusa. Actiunea glucocorticoida a principalilor sai metaboliti, 6- betahidroxibudesonida si 16-alfa-hidroxiprednisolon, reprezinta mai putin de 1% din actiunea budesonidei.

Metabolizarea budesonidei este realizata in principal pe calea enzimelor CYP3A, o subfamilie a citocromului p450.

Eliminare

Metabolitii budesonidei sunt excretati de la nivel renal sub forma nemodificata sau conjugata in urina. In urina nu a fost detectata budesonida in forma nemodificata. La adultii sanatosi, budesonida are un clearance sistemic mare (aproximativ 1,2 l/min) si timpul de injumatatire dupa administrarea intravenoasa a budesonidei este in medie de 2-3 ore.

Farmacocinetica

La doze relevante clinic cinetica budesonidei este proportionala cu doza.

Intr-un studiu, 100 mg ketoconazol administrat de doua ori pe zi, a crescut nivelul plasmatic al budesonidei administrata concomitent pe cale orala (doza unica de 10 mg) in medie cu 7,8 ori. Informatii privind aceasta interactiune lipsesc pentru budesonida administrata prin inhalare, dar se pot astepta cresteri marcate ale concentratiilor plasmatice.

Copii si adolescenti

Budesonida are un clearance sistemic de aproximativ 0,5 l/min la copiii cu astm bronsic cu varste de 4 – 6 ani. Per kilogram de greutate corporala, copiii au un clearance cu aproximativ 50% mai mare decat adultii.

Timpul de injumatatire al budesonidei dupa administrarea pe cale inhalatorie este de aproximativ 2,3 ore la copiii cu astm bronsic. Acesta este aproape similar cu al adultilor sanatosi. La copiii cu astm bronsic tratati cu budesonida (doza unica de 800 μg), concentratia plasmatica a ajuns la Cmax (4,85 nmol/l) la 13,8 minute dupa inhalare si ulterior a scazut rapid; ASC a fost 10,3 nmol·h/l.

Valoarea pentru ASC este in general comparabila cu cea observata la adulti pentru aceeasi doza; cu toate aceastea, valoarea Cmax tinde sa fie mai mare la copii. La copii, depozitarea la nivel pulmonar (31% din doza totala prescrisa) este similara celei masurate la adultii sanatosi.

Date preclinice de siguranta
Toxicitatea dupa doza unica a budesonidei este scazuta si echivalenta ca amplitudine si tip cu aceea a glucocorticoizilor de referinta studiati (dipropionat de beclometazona, fluocinolon acetonida). Rezultatele studiilor de toxicitate subacuta si dupa doze repetate au aratat ca efectele sistemice a budesonidei sunt mai putin severe sau similare celor observate dupa administrarea altor glucocorticozi, de exemplu incetinirea cresterii in greutate, atrofia corticosuprarenaliana si a tesuturilor limfoide.

Intr-un studiu de carcinogenitate s-a observat o incidenta crescuta de glioame la nivelul creierului la sobolanii masculi; aceasta nu a putut fi verificata intr-un studiu repetitiv in care incidenta glioamelor nu a fost diferita intre grupurile aflate sub tratament (budesonida, prednisolon,, triamcinolon acetonid) si grupurile de control.

Modificarile hepatice (neoplasme hepatocelulare primare) aparute la sobolanii masculi intr-un studiu de carcinogenitate au fost asociate cu budesonida, cat si cu glucocorticoizii de referinta. Aceste efecte sunt cel mai probabil asociate unui efect de receptor si, de aceea, reprezinta un efect de clasa.

Experienta clinica disponibila indica faptul ca nu exista sugestii care sa indice ca budesonida sau alti glucocorticoizi induc glioame la nivelul creierului sau neoplasme hepatocelulare primare la om.

In studiile asupra functiei de reproducere la animale, s-a dovedit ca corticoizii cum este budesonida induc malformatii (palatoschizis, malformatii ale scheletului). Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale obtinute la animale nu par sa fie relevante la oameni, la dozele recomandate.

De asemenea, studiile la animale au identificat o implicare a excesului prenatal de glucocorticoizi in cresterea riscurilor de intarziere a cresterii intrauterine, de boli cardiovasculare la varsta adulta si de modificari permanente ale densitatii receptorilor pentru glucocorticoizi, ale turnover-ului neurotransmitatorilor si ale comportamentului, la expuneri inferioare intervalului de doze teratogene.