Medicamente cu reteta

Fragmin 5.000 UI/ 0.2ml, 10 fiole, Pfizer

Brand: PFIZER

Produs disponibil doar in farmacie in baza retetei medicale

Descriere si prospect: Fragmin 5.000 UI/ 0.2ml, 10 fiole, Pfizer

1068516

Indicatii
Tratamentul trombozelor venoase profunde acute si al tromboemboliei pulmonare.

Profilaxia trombozelor in timpul hemodializei sau al hemofiltrarii, la pacientii cu insuficienta renala acuta sau cronica.

Profilaxia trombozelor asociate interventiilor chirurgicale.

Profilaxia trombozelor venoase profunde care pot duce la tromboembolie pulmonara la pacientii cu risc pentru complicatii tromboembolice si constransi la limitarea mobilizarii datorita unor afectiuni medicale acute.

Profilaxia trombozelor in boala coronariana instabila (angina instabila si infarctul miocardic fara supradenivelare ST, cunoscut si sub denumirea de infarct miocardic non-Q).

Tratamentul de durata al tromboemboliei venoase simptomatice (TEV) pentru prevenirea recurentei TEV la pacientii cu cancer.

Dozaj
Dalteparina se administreaza subcutanat (s.c.), cu exceptia indicatiei de administrare in timpul hemodializei sau al hemofiltrarii. Dalteparina nu se administreaza intramuscular.

Tratamentul trombozei venoase profunde acute si al tromboemboliei pulmonare

Dalteparina se injecteaza subcutanat (s.c.), fie ca doza unica zilnica, fie de doua ori pe zi. Tratamentul simultan cu anticoagulante orale continand antagonisti ai vitaminei K poate incepe imediat. Tratamentul asociat se continua pana cand valoarea activitatii protrombinice a atins nivelul terapeutic (de obicei, dupa cel putin 5 zile). Tratamentul se poate efectua si in ambulator, utilizand doze similare celor recomandate in tratamentul intraspitalicesc.

Administrarea in priza unica zilnica

Doza recomandata este de 200 UI/kg , s.c., o data pe zi, pana la un maxim de 18000 UI dalteparina. Nu este necesara monitorizarea efectului anticoagulant.

Administrarea in doua prize zilnice

Ca alternativa, se poate administra o doza de 100 UI dalteparina/kg s.c. de doua ori pe zi. De regula, monitorizarea efectului anticoagulant nu este necesara, dar aceste investigatii trebuie luate in considerare in cazul unor categorii speciale de pacienti (vezi pct. 4.4). Probele de sange trebuie prelevate cand se atinge o activitate anti factor Xa plasmatica maxima (la 3-4 ore de la injectarea s.c.). Activitatea plasmatica maxima recomandata se inscrie intre 0,5 si 1,0 UI anti factor Xa/ml.

Profilaxia trombozelor in timpul hemodializei si al hemofiltrarii, la pacientii cu insuficienta renala acuta

sau cronica

Dalteparina se administreaza intravenos (i.v.), alegand regimul adecvat dintre cele descrise in continuare.

- Pacienti cu insuficienta renala cronica sau pacienti fara risc hemoragic cunoscut

In mod normal, acesti pacienti necesita rareori ajustari ale dozei, monitorizarea concentratiilor de dalteparina nefiind deci necesara pentru majoritatea dintre acestia. De obicei, in cursul dializei dozele recomandate realizeaza o activitate anti factor Xa intre 0,5 si 1,0 UI /ml

Hemodializa si hemofiltrarea care dureaza maxim 4 ore

Se recomanda fie 30-40 UI dalteparina/kg in bolus i.v. urmat de 10-15 UI/kg si ora in perfuzie i.v., fie se injecteaza i.v. un bolus unic de 5000 UI dalteparina.

Hemodializa si hemofiltrarea care dureaza mai mult de 4 ore

30-40 UI dalteparina/kg in bolus i.v. urmat de 10-15 UI/kg si ora in perfuzie i.v.

- Pacienti cu insuficienta renala acuta sau cu risc hemoragic crescut

Se administreaza 5-10 UI dalteparina/kg in bolus i.v., urmat de 4-5 UI dalteparina/kg si ora in perfuzie i.v. Pacientii care necesita hemodializa acuta au un interval terapeutic mai ingust decat cei supusi hemodializei cronice; de aceea, in cazul lor este necesara o monitorizare atenta a concentratiilor de dalteparina. Activitatea anti factor Xa plasmatica recomandata este intre 0,2 si 0,4 UI/ml.

Profilaxia trombozelor asociate interventiilor chirurgicale

Dalteparina se administreaza subcutanat (s.c.). Monitorizarea efectului anticoagulant nu este in general necesara. Daca se realizeaza, probele de sange trebuie prelevate cand se ating concentratiile plasmatice maxime (la 3-4 ore de la injectia subcutanata). De obicei, dozele recomandate determina varfuri ale activitatii anti factor Xa intre 0,1 si 0,4 UI/ml.

Chirurgie generala
Se alege regimul adecvat de administrare dintre cele expuse in continuare.

Pacientii cu risc de complicatii tromboembolice

2500 UI dalteparina s.c. cu cel mult doua ore inaintea interventiei chirurgicale, iar postoperator 2500 UI dalteparina s.c. in fiecare dimineata, pana cand pacientul se poate mobiliza (de obicei 5-7 zile sau mai mult).

Pacientii cu factori suplimentari de risc pentru complicatii tromboembolice (de exemplu neoplaziile) Dalteparina se administreaza pana cand pacientul se poate mobiliza (de obicei 5-7 zile sau mai mult)

Initierea terapiei cu o zi inaintea interventiei chirurgicale: 5000 UI dalteparina s.c. in seara dinaintea interventiei. Postoperator, 5000 UI dalteparina s.c. in fiecare seara.

Initierea terapiei in ziua interventiei chirurgicale: 2500 UI dalteparina s.c. cu cel mult doua ore inaintea interventiei si 2500 UI dalteparina dupa 8-12 ore, dar nu mai devreme de 4 ore de la sfarsitul interventiei. Incepand cu ziua consecutiva operatiei, 5000 UI s.c. in fiecare dimineata.

Chirurgia ortopedica (cum ar fi protezarea de sold)
Se administreaza dalteparina pana la 5 saptamani dupa interventie, alegand unul din regimurile terapeutice expuse mai jos.

Initierea terapiei preoperator – seara anterioara interventiei chirurgicale

Se recomanda o doza de 5000 UI dalteparina s.c. in seara anterioara interventiei chirurgicale. Postoperator, 5000 UI dalteparina s.c. in fiecare seara.

Initierea terapiei preoperator

In ziua interventiei chirurgicale se recomanda o doza de 2500 UI dalteparina s.c. cu cel mult doua ore inaintea interventiei chirurgicale si 2500 UI dupa 8-12 ore, dar nu mai devreme de 4 ore de la sfarsitul operatiei. Incepand cu ziua urmatoare, 5000 UI dalteparina s.c. in fiecare dimineata.

Initierea terapiei postoperator

Se recomanda o doza de 2500 UI s.c. la 4-8 ore de la interventie, dar nu mai devreme de 4 ore de la finalizarea acesteia. Incepand cu ziua urmatoare, 5000 UI s.c. in fiecare zi.

Profilaxia trombozelor venoase profunde care pot duce la tromboembolie pulmonara la pacientii cu risc pentru complicatii tromboembolice si constransi la limitarea mobilizarii datorita unor afectiuni medicale acute

Se recomanda administrarea unei doze de 5000 UI dalteparina subcutanat (s.c.) o data pe zi, in general timp de 12 pana la 14 zile sau chiar mai mult in cazul pacientilor cu mobilitate restrictionata. De obicei, monitorizarea efectului anticoagulant nu este necesara.

Profilaxia trombozelor in boala coronariana instabila (angina instabila si infarctul miocardic fara supradenivelare ST)

Se administreaza dalteparina in doza recomandata de 120 UI/ kg s.c. la fiecare 12 ore, pana la o cantitate totala maxima de 10000 UI/12 ore. In cazul in care nu exista o contraindicatie specifica, se recomanda terapia concomitenta cu acid acetilsalicilic (intre 75 si 325 mg/zi). Se continua tratamentul pana cand pacientul este stabil din punct de vedere clinic (de obicei cel putin 6 zile) sau mai mult, daca medicul considera ca este necesar. Ulterior, se recomanda mentinerea tratamentului cu o doza fixa de dalteparina pana la efectuarea unei proceduri de revascularizare (cum sunt angioplastiile percutanate [APC] sau interventiile de by-pass coronarian [BAC]). Perioada totala de tratament nu trebuie sa depaseasca 45 de zile. Doza de dalteparina se alege in functie de sexul si de greutatea pacientului:

Pentru femeile cu greutatea mai mica de 80 kg si barbatii cu greutatea mai mica de 70 kg, se administreaza 5000 UI dalteparina s.c. la fiecare 12 ore.

Pentru femeile cu greutatea mai mare de 80 de kg si barbatii cu greutatea mai mare de 70 de kg, se administreaza 7500 UI s.c. la fiecare 12 ore.

Monitorizarea efectului anticoagulant nu este de regula necesara, dar aceste investigatii ar putea fi luate in considerare in cazul unor categorii speciale de pacienti (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare). Probele de sange trebuie prelevate atunci cand se atinge activitatea plasmatica anti factor Xa maxima (la 3-4 ore de la injectarea s.c.). Activitatea anti factor Xa plasmatica maxima recomandata este cuprinsa intre 0,5 si 1 UI /ml.

Tratamentul de durata al tromboemboliei venoase simptomatice (TEV) pentru prevenirea recurentei TEV la pacientii cu cancer

Luna 1

Se recomanda administrarea subcutanat a unei doze de dalteparina de 200 UI/kg o data pe zi pentru primele 30 de zile de tratament. Doza totala zilnica nu trebuie sa depaseasca 18000 UI.

Lunile 2-6

Se recomanda administrarea subcutanat a unei doze de aproximativ 150 UI/kg o data pe zi, conform tabelului 1:

Tabelul 1: Stabilirea dozelor pentru lunile 2-6 de tratament

Greutate corporala (kg)Doza de dalteparina (UI)
≤567500
57-6810000
69-8212500
83-9815000
≥9918000

Ajustarea dozelor

Trombocitopenia indusa de chimioterapie

In cazul trombocitopeniei induse de chimioterapie, cu numarul de trombocite < 50000/mm3, tratamentul cu dalteparina trebuie intrerupt pana ce numarul de trombocite creste peste 50000/mm3.

La un numar de trombocite de 50000-100000/mm3, doza de dalteparina trebuie redusa cu 17-33% fata de doza initiala, in functie de greutatea pacientului (tabelul 2). Dupa ce numarul de trombocite a crescut la > 100000/mm3, se reia administrarea dozei recomandate initial.

Tabelul 2: Ajustarea dozelor de dalteparina in cazul trombocitopeniei cu valori de 50000-100000/mm3

Greutate corporala (kg)Doza normala de dalteparina (UI)Doza redusa de dalteparina (UI)Reducerea medie a dozei (%)
≤567500500033
57-6810000750025
69-82125001000020
83-98150001250017
≥99180001500017

Insuficienta renala

In cazul insuficientei renale semnificative [creatinina mai mica 3 x LSN (limita superioara a valorilor normale)], doza de dalteparina trebuie ajustata pentru a mentine concentratia plasmatica activa de 1 UI/ml (in intervalul 0,5-1,5 UI/ml), masurata la 4-6 ore de la administrarea dalteparinei. Daca concentratia plasmatica este in afara acestui interval terapeutic, doza de dalteparina trebuie redusa sau, respectiv, marita, cu 2500 UI, iar concentratiile plasmatice ale dalteparinei trebuie determinate dupa cea de-a 3-a sau a 4-a administrare a noii doze. Ajustarea dozei se repeta pana cand se ajunge la activitatea terapeutica de dalteparina.

Copii si adolescenti:

Siguranta si eficacitatea administrarii dalteparinei sodice la copii nu a fost determinata. Datele disponibile in acest moment sunt prezentate la punctele 5.1 si 5.2 si nu pot fi facute recomandari cu privire la doze.

Monitorizarea activitatii plasmatice anti factor Xa la copii

Masurarea concentratiei plasmatice maxime anti Xa la 4 ore dupa administrarea dozei trebuie luata in considerare pentru anumite grupe de pacienti care primesc Fragmin, precum copiii. Pentru tratamentele cu doze administrate o data pe zi, concentratia plasmatica maxima la 4 ore post-doza trebuie in general mentinuta intre 0,5 si 1,0 UI/ml. In cazul unei functii renale scazute si sub modificari fiziologice, asa cum este cazul nou nascutilor, este necesara monitorizarea atenta a concentratiei plasmatice anti Xa. Pentru tratamentul profilactic, concentratia anti Xa trebuie mentinuta in general in intervalul 0,2-0,4 UI/ml.

Ca si in cazul tuturor medicamentelor antitrombotice, la administrarea Fragmin exista un risc de hemoragie sistemica. Tratamentul cu doze crescute de Fragmin la pacientii care au fost supusi recent unor interventii chirurgicale trebuie realizat cu precautie. Dupa ce tratamentul este initiat, pacientii trebuie monitorizati pentru complicatii hemoragice. Acest lucru se poate realiza prin examinarea fizica regulata, monitorizarea atenta a drenajului chirurgical si determinarea periodica a hemoglobinei si a anti factorului Xa.

Contraindicatii
Nu se va administra dalteparina la pacientii care prezinta:

antecedente confirmate sau suspectate de trombocitopenie mediata imunologic indusa de heparina

hemoragie activa semnificativa clinic (cum este hemoragia sau ulcerul gastro-duodenal, sau hemoragia cerebrala)

coagulopatii severe

endocardita septica acuta sau sub-acuta

traumatisme sau proceduri chirurgicale recente care au implicat sistemul nervos central, ochii si/sau urechile

hipersensibilitate la dalteparina, la alte heparine cu greutate moleculara mica, la heparina sau la produse derivate de porc sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1

datorita riscului crescut de sangerare, nu se va administra tratament concomitent cu doze mari de dalteparina (cum ar fi cele necesare in tratamentul trombozei venoase profunde acute, tromboemboliei pulmonare si al bolii coronariene instabile) la pacientii care urmeaza sa fie supusi anesteziei spinale sau epidurale sau oricarei alte proceduri care necesita punctie rahidiana (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).

Atentionari
Se recomanda precautie in ceea ce priveste trombocitopenia si tulburari ale functiei plachetare, insuficienta renala si hepatica severa, hipertensiune arteriala necontrolata, retinopatie hipertensiva sau diabetica. De asemenea, se recomanda precautie in cazul tratamentului cu doze mari de heparina (precum dozele necesare pentru tratamentul trombozelor venoase profunde acute, embolismului pulmonar si bolii coronariene instabile) la pacienti recent operati precum si a altor afectiuni cu risc ridicat de hemoragie.

Anestezie epidurala/rahidiana

Atunci cand se efectueaza anestezie nevraxiala (epidurala/rahidiana) sau punctii rahidiene, pacientii cu tratament anticoagulant sau care urmeaza a fi supusi tratamentului anticoagulant cu heparine cu greutate moleculara mica sau heparinoide pentru prevenirea complicatiilor tromboembolice, sunt expusi riscului de a dezvolta hematoame intrarahidiene sau epidurale, care pot determina paralizii de durata sau permanente.

Riscul pentru aceste accidente creste in cazul montarii unui cateter epidural permanent pentru administrarea analgezicului sau daca se asociaza medicamente ce afecteaza hemostaza, cum sunt antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), inhibitorii plachetari sau alte anticoagulante. De asemenea, riscul pare sa creasca in cazul punctiilor rahidiene/epidurale traumatizante sau repetate. Acesti pacienti trebuie supravegheati frecvent in vederea depistarii semnelor si simptomelor de afectare neurologica, iar daca acestea sunt observate este necesara instituirea urgenta a tratamentului (decompresia medulara) (vezi pct. 4.3).

In profilaxia trombozelor, introducerea sau extragerea unui cateter epidural sau spinal trebuie amanata cu 10- 12 ore dupa administrarea dozelor de dalteparina , iar la pacientii care primesc doze mai mari de heparina (precum 100 UI/kg-120 UI/kg o data la 12 ore sau 200 UI/kg o data pe zi) intervalul trebuie sa fie de minim 24 de ore.

Daca un medic decide, pe baza unui rationament clinic, sa administreze anticoagulant in contextul unei anestezii epidurale sau spinale, administrarea trebuie realizata cu atentie maxima si monitorizare frecventa pentru a putea detecta orice semne si simptome de afectare neurologica precum: dorsalgii, deficite senzoriale sau motorii (amorteala si slabiciunea membrelor inferioare) si disfunctii instestinale sau vezicale. Asistentele medicale trebuie pregatite pentru a detecta astfel de semne si simptome. Pacientii trebuie instruiti sa informeze imediat o asistenta medicala sau un medic daca resimte oricare dintre aceastea.

Daca sunt suspectate semne sau simptome de hematom epidural sau spinal, diagnosticul si tratamentul urgent pot include decompresia coloanei vertebrale.

Nu au fost realizate studii adecvate care sa evalueze utilizarea sigura si eficace a Fragmin in preventia trombozelor valvulare la pacientii cu valve cardiace prostetice.

Utilizarea Fragmin nu poate fi recomandata in acest scop.

In tratamentul de lunga durata a bolii coronariene instabile, de exemplu inainte de revascularizare, in cazul unei functii renale reduse (creatinina serica > 150 µmol/l) trebuie luata in considerare reducerea dozei.

Risc hemoragic

Dalteparina va fi folosita cu precautie la pacientii care au un risc hemoragic crescut, cum sunt cei cu trombocitopenie, afectiuni plachetare, insuficienta hepatica sau renala severa, hipertensiune arteriala necontrolata, retinopatie diabetica sau hipertensiva, greutate mai mica de 40 kg, tratament prelungit mai mult de 10 zile. De asemenea, dozele mari de dalteparina (cum ar fi cele necesare in tratamentul trombozei venoase profunde, tromboemboliei pulmonare si al bolii coronariene instabile) se vor administra cu precautie pacientilor supusi recent unei interventii chirurgicale.

Trombocitopenie

Se recomanda ca atat inaintea initierii tratamentului cu dalteparina cat si in mod regulat pe parcursul tratamentului sa se realizeze numaratoarea trombocitelor. O atentie speciala este necesara in timpul tratamentului cu dalteparina daca se observa o dezvoltare rapida a trombocitopeniei sau daca aceasta are un nivel semnificativ (sub 100000/μl sau mm3). In ambele situatii se recomanda efectuarea unui test in vitro de detectare a anticorpilor antiplachetari in prezenta heparinei sau a heparinelor cu greutate moleculara mica. Daca rezultatele acestui test in vitro sunt pozitive sau neconcludente, sau daca testul nu se poate efectua, tratamentul cu dalteparina trebuie oprit (vezi pct. 4.3).

Monitorizarea concentratiei dalteparinei

Monitorizarea efectului anticoagulant al dalteparinei nu este de regula necesara, dar aceste investigatii trebuie luate in considerare in cazul unor categorii speciale de pacienti cum sunt: copiii; pacientii cu insuficienta renala; cei foarte slabi, cu greutatea sub 40 kg sau, dimpotriva, cu obezitate morbida, gravidele sau pacientii cu risc crescut de sangerare sau de re-trombozare. Testele de laborator care utilizeaza un

substrat cromogenic sunt considerate metoda de electie pentru masurarea concentratiei plasmatice a dalteparinei. Nu vor fi folosite pentru evaluare timpul de tromboplastina partial activata (TTPA) sau timpul de trombina, deoarece aceste teste sunt relativ insensibile la actiunea dalteparinei. Cresterea dozelor de dalteparina in incercarea de a prelungi TTPA poate determina sangerari (vezi pct. 4.9).

Hiperkaliemie

Heparina si heparinele cu greutate moleculara mica pot determina supresia secretiei de aldosteron a glandei suprarenale ducand astfel la hiperkaliemie, in special in cazul pacientilor cu diabet zaharat, cu insuficienta renala cronica, cu acidoza metabolica pre-existenta, cu niveluri plasmatice crescute ale potasemiei sau al celor care urmeaza tratament cu medicamente care economisesc potasiu. Riscul de de hiperkaliemie pare sa creasca cu durata tratamentului dar este de obicei reversibil. In cazul pacientilor aflati la risc, kaliemia trebuie determinata inainte de inceperea tratamentului cu heparina si apoi monitorizata in mod regulat in special daca tratamentul se prelungeste mai mult de aproximativ 7 zile.

Hemodializa

Ca o regula, pacientii care urmeaza hemodializa cronica cu dalteparina necesita mai putine ajustari ale dozei si prin urmare mai putine controale ale concentratiilor anti-factor Xa. Pacientii care urmeaza hemodializa acuta pot fi mai instabili si necesita o monitorizare mai cuprinzatoare a concentratiilor anti-factor Xa.

Substituirea cu alte medicamente anticoagulante

Dalteparina nu poate fi substituita (unitate pentru unitate) cu heparina nefractionata sau cu alte heparine cu greutate moleculara mica sau cu polizaharide. Fiecare dintre aceste medicamente difera in ceea ce priveste materialul de start, procesul de fabricatie, proprietatile fizico-chimice, biologice sau clinice, rezultand diferente in ceea ce priveste identitatea biochimica, doze si, posibil, eficacitate clinica si siguranta. Fiecare dintre aceste medicamente este unic si are propriile sale instructiuni de utilizare.

Osteoporoza

Tratamentul de lunga durata cu heparina determina o crestere a riscului de osteoporoza. Cu toate ca acest fapt nu a fost observat si in cazul dalteparinei, riscul de osteoporoza nu poate fi exclus.

Fragmin nu trebuie administrat intramuscular. Datorita riscului de hematom, injectarea intramusculara a altor medicamente trebuie evitata atunci cand doza de dalteparina pentru 24 de ore depaseste 5000 UI.

Daca un pacient cu boala coronariana instabila (angina instabila si infarct non-Q) sufera un infarct miocardic, tratamentul trombolitic poate fi considerat necesar. Acest lucru nu inseamna ca tratamentul cu dalteparina trebuie intrerupt, dar riscul de hemoragie creste.

In general, monitorizarea efectului anticoagulant al dalteparinei nu este necesara, dar trebuie luata in considerare la anumite grupe speciale de pacienti, precum copii si adolescentii, pacientii cu insuficienta renala sau cei cu greutate corporala mica sau cu obezitate morbida, femei insarcinate, sau pacienti cu risc crescut de hemoragie sau retromboza.

Copii si adolescenti

Experienta clinica privind tratamentul la copii este limitata. In cazul folosirii medicamentului la copii, trebuie monitorizate concentratia factorului anti Xa (vezi pct. 4.2).

Administrarea la nou-nascutii prematuri de medicamente care contin ca si conservant alcool benzilic a fost asociata cu sindromul de deprimare respiratorie cu evolutie letala (vezi pct. 4.6).

Nu trebuie utilizate medicamente ce contin alcool benzilic la copii nou nascuti sau prematuri. La sugari si copii cu varsta de pana la 3 ani, alcoolul benzilic poate determina aparitia unor manifestari toxice si reactii anafilactoide (vezi pct. 6.1).

Pacienti varstnici

Pacientii varstnici (in special pacientii cu varsta ≥ 80 ani) pot avea un risc crescut de complicatii hemoragice, la dozele uzuale. Se recomanda monitorizare clinica atenta.

Reactii alergice

Capacul de protectie a acului seringilor preumplute de Fragmin poate contine latex (cauciuc natural) ce poate provoca reactii alergice grave la persoanele cu hipersensibilitate la latex (cauciuc natural).

Interactiuni
Administrarea concomitenta de medicamente care influenteaza hemostaza, cum ar fi agentii trombolitici, alte anticoagulante, antiinflamatoarele nesteroidiene, inhibitorii plachetari, sau dextran, poate amplifica efectul anticoagulant al dalteparinei (vezi pct. 4.2 Doze si mod de administrare - Profilaxia trombozelor in boala coronariana instabila/angina instabila si infarctul miocardic fara supradenivelare ST).

Deoarece AINS si acidul acetilsalicilic, in doze analgezice/antiinflamatoare, reduc producerea de prostaglandine cu efect vasodilatator si prin aceasta irigarea renala si excretia renala, trebuie acordata o atentie deosebita atunci cand se administraza dalteparina concomitent cu AINS sau cu doze mari de acid acetilsalicilic la pacienti cu insuficienta renala.

Cu toate acestea, daca nu exista contraindicatii specifice, pacientii cu boala coronariana instabila (angina instabila si infarct non-Q) trebuie tratati cu doze mici de acid acetilsalicilic.

Deoarece s-a demonstrat ca heparina interactioneaza cu nitroglicerina administrata intravenos, penicilina in doze mari, sulfinpirazona, probenecid, acid etacrinic, medicamente citostatice, chinina, antihistaminice, digitalis, tetracicline, tutunul si acid ascorbic, posibilitatea unei interactiuni nu poate fi exclusa pentru dalteparina.

Sarcina
Sarcina

Dalteparina nu strabate placenta. O cantitate mare de date de la femei gravide (mai mult de 1000 de rezultate expuse) au indicat absenta toxicitatii malformative sau feto/neo-natale. Fragmin poate fi utilizat in timpul sarcinii daca este clinic necesar.

Exista mai mult de 2000 de cazuri publicate (studii, serii de cazuri si rapoarte de caz) privind administrarea dalteparinei in timpul sarcinii. In comparatie cu heparina nefractionata, s-a raportat o tendinta de sangerare mai scazuta si un risc de fractura osteoporotica redus. Cel mai mare studiu prospectiv „Eficacitatea Tromboprofilaxiei ca Interventie in Timpul Sarcinii”, a inclus 810 femei gravide si a investigat o schema specifica sarcinii pentru stratificarea riscului (risc de tromboembolism venos scazut, crescut, foarte crescut) la doze zilnice de dalteparina intre 50-150 UI/kg corp (in anumite cazuri de pana la 200 UI/kg corp). Cu toate acestea, nu sunt disponibile decat studii randomizate controlate limitate privind utilizarea heparinelor cu masa moleculara mica in timpul sarcinii.

Experimentele pe animale nu au indicat proprietati teratogenice sau fetotoxice ale dalteparinei (vezi pct. 5.3).

Anestezia epidurala in timpul nasterii este absolut contraindicata la femei care se afla sub tratament cu anticoagulante in doze mari (vezi pct. 4.3). Se recomanda precautie atunci cand sunt tratati pacienti cu risc crescut de hemoragie, precum femei aflate in perioada perinatala (vezi pct. 4.4). La femeile gravide in ultimul trimestru, s-au masurat timpi de injumatatire anti-factor Xa pentru dalteparina de 4 pana la 5 ore.

Fragmin 25000 UI/ml, solutie injectabila, contine alcool benzilic ca si conservant. Deoarece alcoolul benzilic poate traversa bariera placentara, in timpul sarcinii trebuie folosite formulari de Fragmin fara conservant (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate esecuri terapeutice pentru tratamentul cu doze intregi de anticoagulante heparinice cu masa moleculara mica la femei gravide cu valve cardiace prostetice. Fragmin nu a fost studiat in mod adecvat la femei gravide cu valve cardiace prostetice.

Alaptare

Datele privind excretia dalteparinei in laptele matern sunt limitate. Un studiu efectuat la 15 femei care alaptau si carora li s-a administrat dalteparina in scop profilactic a detectat o concentratie redusa de dalteparina in laptele matern, echivalenta cu un raport lapte/plasma mai mic 0,025-0,224. Un efect anticoagulant asupra sugarului pare putin probabil.

Nu poate fi exclus un risc asupra sugarului. O decizie cu privire la continuare/intreruperea alaptarii sau continuare/intreruperea tratamentulu cu Fragmin trebuie luata tinand cont de beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului cu Fragmin pentru mama.

Fertilitatea

Pe baza datelor clinice disponibile, nu exista dovezi care sa indice ca dalteparina afecteaza fertilitatea. Nu au fost observate efecte asupra fertilitatii, copulatiei sau dezvoltarii peri si post-natale in cadrul testelor pe animale.

Condus auto
Fragmin nu are efecte asupra capacitatii de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Aproximativ 3% dintre pacientii care primisera tratament profilactic au raportat reactii adverse.

Reactiile adverse raportate care pot fi asociate dalteparinei sodice sunt prezentate in urmatorul tabel grupate pe organe, aparate, sisteme si frecventa in urmatoarele categorii: frecvente (mai mic sau egal 1/100 si mai mare 1/10), mai putin frecvente (mai mic sau egal 1/1000 si mai mare 1/100), rare (mai mic sau egal 1/10.000 si mai mare 1/1000).

Organe, aparate, sistemeFrecventaReactii adverse
Tulburari hematologice si limfaticeFrecventeTrombocitopenie usoara (tip I), care este de obicei reversibila in timpul tratamentului
Frecventa necunoscuta*Trombocitopenie indusă de heparina si mediata imunologic (tip II, cu sau fara complicatii trombotice)
Tulburari ale sistemului imunitarMai putinfrecventeHipersensibilitate
Frecventa necunoscuta*Reactii anafilactice
Tulburari ale sistemului nervosFrecventa necunoscuta*Cazuri de hemoragie intracraniana, dintre care unele letale
Tulburari vasculareFrecventeHemoragie
Tulburari gastro- intestinaleFrecventa necunoscuta*Cazuri de sangerare retroperitoneala, dintre care unele letale
Tulburari hepatobiliareFrecventeCresterea tranzitorie a concentratiei de transaminaze
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanatRareNecroză cutanata, alopecie tranzitorie
Frecventa necunoscuta*Eruptie cutanata tranzitorie
Tulburari generale si la nivelul locului de administrareFrecventeHematom subcutanat la locul injectarii Durere la locul injectarii
Leziuni, intoxicaţii şicomplicatii legate de procedurile utilizateFrecventa necunoscuta*Hematom rahidian sau epidural

*(nu poate fi estimata din datele disponibile)

Riscul de sangerare este dependent de doza. Majoritatea sangerarilor sunt usoare. Au fost raportate sangerari severe, unele dintre cazuri fiind letale.

Medicamentele pe baza de heparina pot cauza hipoaldosteronism ce poate duce la o crestere a nivelului plasmatic de potasiu. Rar, pot fi inregistrate hiperkaliemii semnificative clinic, in mod special la pacientii cu insuficienta renala cronica si diabet zaharat (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).

Tratamentul de lunga durata cu heparina a fost asociat cu un risc de osteoporoza. Desi acesta nu a fost observat in cazul dalteparinei, riscul de osteoporoza nu poate fi exclus.

Copii si adolescenti:

Este de asteptat ca frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii sa fie aceleasi ca in cazul adultilor. Siguranta administrarii de lunga durata a dalteparinei nu a fost stabilita.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Efectul anticoagulant indus de dalteparina sodica poate fi inhibat de protamina. Totusi, protamina are o actiune inhibitorie asupra hemostazei primare si trebuie utilizata doar in urgente. O doza de 1 mg de protamina neutralizeaza partial efectul a 100 UI de dalteparina sodica (desi prelungirea indusa a timpului de coagulare este complet neutralizata, se mentine 25 pana la 50 % din activitatea anti factor Xa a dalteparinei).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antitrombotice, grupul heparinei, codul ATC: B01AB04

Efectul antitrombotic al dalteparinei sodice se datoreaza actiunii acesteia de amplificare a inhibitiei factorului Xa si a trombinei. Efectul dalteparinei sodice de potentare a inhibitiei factorului Xa este relativ mai mare in raport cu capacitatea ei de a prelungi timpul coagulare plasmatica (TTPA).

Dat fiind ca, in comparatie cu heparina, dalteparina sodica are un efect mai redus asupra activarii si adeziunii plachetare, actiunea ei asupra hemostazei primare este limitata.

Intr-un studiu clinic multicentric vast, randomizat, controlat, intitulat PROTECT (PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial - Studiu clinic privind Profilaxia tromboembolismului la pacientii aflati in terapie intensiva), efectul tromboprofilactic al dalteparinei 5000 UI administrata o data pe zi a fost comparat cu efectul heparinei nefractionate (HNF) 5000 UI administrata de doua ori pe zi la 3746 de pacienti in stare critica (76%) sau operati internati la sectia de terapie intensiva (ATI) pe durata a cel putin 3

zile. Criteriul principal al studiului a fost tromboza venoasa profunda (TVP) proximala a piciorului determinata pe baza ecografiilor cu compresie periodica. Aproximativ 90% dintre pacienti au necesitat ventilatie mecanica. Tratamentul cu medicamentul studiului a fost permis pe durata internarii in cadrul ATI, timp de maximum 90 de zile. Durata mediana a administrarii medicamentului studiului in ambele grupuri a fost de 7 zile (interval intercvartilic 4-12). A fost efectuata o adjudecare in orb a evenimentelor de tromboza si a celor de hemoragie.

Nu s-a inregistrat nicio diferenta semnificativa in ceea ce priveste TVP proximala a piciorului intre cele doua grupuri (5,1% in cazul grupului cu dalteparina si 5,8% in grupul HNF, indice de risc 0,92; II 95%, 0,68-1,23; P=0,57).

S-a observat o reducere semnificativa de 49% in ceea ce priveste criteriul secundar de embolism pulmonar (EP) in grupul cu dalteparina (diferenta absoluta 1,0%; II 95% 0,30-0,88; P=0,01).

Nu s-a inregistrat nicio diferenta semnificativa in ceea ce priveste rata hemoragiilor majore (indice de risc 1,0; II 95%, 0,75-1,34; P=0,98) sau a deceselor in spital (indice de risc 0,92; II 95%, 0,80-1,05; P=0,21).

Copii si adolescenti:

Datele privind siguranta si eficacitatea utilizarii dalteparinei la pacienti pediatrici sunt limitate. Daca se utilizeaza dalteparina la acesti pacienti, concentratia plasmatica anti factor Xa trebuie monitorizata.

Cel mai mare studiu prospectiv a investigat eficacitatea, siguranta si relatia doza-activitate plasmatica anti factor Xa a dalteparinei in profilaxia si tratamentul trombozei arteriale si venoase la 48 pacienti pediatrici (Nohe et al, 1999).

Date demografice şi modelul studiului Nohe et al (1999)

Modelul studiuluiPacientiDiagnosticIndicatie, Doza de Fragmin, Valoarea anti-factor Xa tinta, Durata
Studiu monocentric, deschis;(n = 48)Varsta:Sex:16 femeiTromboza arterial sau venoasa; BVOP; HPPProfilaxie:(n = 10)95 ± 52 anti- factor Xa UI/kg sc o data pe zi;0,2 pana la 0,4 UI/mlTerapie primara:(n = 25)129 ± 43 anti- factor Xa UI/kg sc o data pe zi;0,4 pana la 1,0 UI/mlTerapie secundara: (n = 13)129 ± 43 anti- factor Xa UI/kg sc o data pe zi;0,4 pana la 1,0 UI/ml
   3-6 luni  
    3-6 luni3-6 luni

de saptamani, inainte de termen, pana la 18 ani

barbati,

In acest studiu, nu au fost inregistrate evenimente tromboembolice la cei 10 pacienti care au primit dalteparina pentru tromboprofilaxie. La cei 23 de pacienti care au primit dalteparina pentru terapia antitrombotica primara a trombozei arteriale sau venoase, revascularizare completa a fost observata la 7/23 de pacienti (30%), revascularizare partiala la 7/23 de pacienti (30%) si nicio revascularizare la 9/23 de pacienti (40%). La cei 8 pacienti carora li s-a administrat dalteparina pentru terapia antitrombotica dupa o tromboliza efectuata cu success, revascularizarea s-a mentinut sau s-a imbunatatit. La cei 5 pacienti care au primit dalteparina pentru terapia secundara dupa o tromboliza esuata, nu a fost observata nicio revascularizare. Sangerarile minore, ce au fost raportate la 2/48 de copii (4%), s-au rezolvat dupa reducerea dozei. Numarul de trombocite al pacienti a fost in intervalul 37000/ μl - 574,000/μl. Valorile sub limita normala ale numarului de trombocite (150000/μl) au fost puse de catre autori pe seama tratamentului imunosupresiv. La nici un pacient nu s-a observat reducerea numarului de trombocite ≥ 50% fata de valoarea initiala, semn al unei trombocitopenii induse de heparina tip 2 (TIH 2). Atat in grupul de profilaxie cat si in cel de tratament, dozele de dalteparina (anti-factor Xa UI/kg) necesare pentru atingerea activitatii anti-factor Xa tinta (UI/ml) au fost invers proportionale cu varsta (r2 = 0,64, P = 0,017; r2 = 0,13, P = 0,013).

Predictibilitatea efectului anticoagulant pentru dozele ajustate in functie de greutate pare sa fie redusa la copii in comparatie cu adultii, probabil datorita unei legari plasmatice modificate (vezi pct. 5.2).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Biodisponibilitatea absoluta la voluntarii sanatosi, masurata ca activitate anti-factor Xa, a fost de 87 + 6%. Cresterea dozei de la 2500 la 10000 UI a dus la cresterea generala a ASC a activitatii anti factor Xa, care a fost, proportional, mai mare cu aproximativ o treime.

Distributie

Volumul de distributie a dalteparinei masurata ca activitate anti-factor Xa a fost de 40-60 ml/kg.

Metabolizare

In urma administrarii intravenoase a dozelor de 40 si 60 UI/kg, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de 2,1 + 0,3 si, respectiv, de 2,3 + 0,4 ore. In urma administrarii s.c., au fost observati timpi de injumatatire plasmatica prin eliminare aparent mai mari (3-5 ore), posibil datorati intarzierii absorbtiei.

Excretie

Dalteparina este excretata in principal pe cale renala; totusi, activitatea biologica a fragmentelor eliminate pe cale renala nu este suficient caracterizata. Sub 5% din activitatea anti-Xa este detectabila in urina. In urma administrarii intravenoase in bolus la voluntarii sanatosi a dozelor de 30 si 120 UI dalteparina/kg, clearence- ul plasmatic mediu al dalteparinei ca activitate anti-factor Xa a fost de 24,6 + 5,4 si, respectiv, 15,6 + 2,4 ml/h/kg. Timpii medii de injumatatire plasmatica prin eliminare corespunzatori sunt de 1,47 + 0,3 si de 2,5 + 0,3 ore.

Grupe speciale de populatie Hemodializa

La pacientii cu insuficienta renala cronica care necesita hemodializa, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a activitatii anti-factor Xa dupa administrarea intravenoasa a dozei de 5000 UI dalteparina a fost de 5,7 + 2 ore, considerabil mai mare decat valorile observate la voluntarii sanatosi si, de aceea, la acesti pacienti este posibila o acumulare mai mare.

Copii si adolescenti

Sugarii cu varsta de aproximativ 2 pana la 3 luni sau cu greutatea corporala mai mica de 5 kg au nevoie de doze mai mari de heparine cu greutate moleculara mica raportate la kg corp, cel mai probabil datorita volumului mai mare de distributie. Explicatii alternative pentru nevoia crescuta de heparine cu greutate moleculara mica raportate la greutatea corporala la copii mici includ: farmacocinetica modificata a heparinelor si/sau o manifestare scazuta a activitatii anticoagulante a heparinei la copii datorita concentratiilor plasmatice scazute de antitrombina.

Date preclinice de siguranta
Carcinogeneza, mutageneza, afectarea fertilitatii

Indiferent de modul de administrare, doza sau durata tratamentului, nu a fost observata organotoxicitate. Nu a fost observat nici un efect mutagen. Testarile la animale nu au relevat embriotoxicitate, fetotoxicitate sau efecte teratogene, nici efecte asupra fertilitatii, coagularii sau dezvoltarii perinatale si postnatale.

Ne asiguram in permanenta de acuratetea informatiilor prezentate. In situatia actualizarii fara instiintarea noastra in prealabil, acestea pot sa difere. Va recomandam sa consultati ambalajul produsului inainte de utilizare.

Data ultimei actualizari: 20.12.2022

Categorii de produse