Firmagon 120mg pulbere si solvent pentru solutie injectabila, 2 fiole, Ferring Pharmaceutical

Indicatii
FIRMAGON este un antagonist al hormonului eliberator de gonadotrofina (GnRH) indicat:

pentru tratamentul pacientilor adulti de sex masculin cu cancer de prostata hormono-dependent in stadiu avansat.

pentru tratamentul cancerului de prostata hormono-dependent localizat si local avansat, cu risc crescut,

in combinatie cu radioterapia.

ca tratament neoadjuvant inainte de radioterapie la pacientii cu cancer de prostata hormono-dependent localizat sau local avansat, cu risc crescut.

Dozaj

Prima doza de intretinere trebuie administrata la o luna dupa doza initiala.

FIRMAGON poate fi utilizat ca terapie neoadjuvanta sau adjuvanta in combinatie cu radioterapia pentru cancerul de prostata localizat si local avansat, cu risc crescut.

Efectul terapeutic al degarelix trebuie monitorizat prin intermediul parametrilor clinici si al valorii serice a antigenului specific prostatic (PSA). Studii clinice au aratat ca supresia producerii de testosteron (T) apare imediat dupa administrarea primei doze, la 96% din pacienti concentratiile serice de testosteron corespund cu castrarea medicala (T≤0,5 ng/ml) dupa trei zile si la 100% din pacienti dupa o luna. Tratamentul pe termen lung pana la un an cu doze de intretinere arata ca la 97% din pacienti concentratia testosteronului se pastreaza scazuta (T≤0,5 ng/ml).

In cazul in care raspunsul clinic al pacientului la tratament nu este optim, trebuie confirmat daca valoarea testosteronului din ser ramane suficient de scazuta.

Deoarece degarelix nu induce o crestere brusca a concentratiilor de testosteron, nu este necesara administrarea unui antiandrogen ca protectie impotriva cresterii bruste a concentratiilor de testosteron la initierea tratamentului.

Grupuri speciale

Varstnici, pacienti cu insuficienta hepatica sau renala:

Nu este necesara ajustarea dozei in cazul pacientilor varstnici sau al pacientilor cu afectare usoara sau moderata a functiei hepatice sau renale (vezi pct. 5.2). Nu s-au efectuat studii la pacienti cu insuficienta hepatica sau renala severa, si prin urmare se recomanda prudenta in administrarea tratamentului la acesti pacienti (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Nu exista nicio utilizare relevanta a FIRMAGON la copii si adolescenti in tratamentul pacientilor adulti de sex masculin cu cancer de prostata hormono-dependent in stadiu avansat.

Mod de administrare

FIRMAGON trebuie reconstituit inaintea administrarii. Pentru instructiuni referitoare la reconstituire si administrare, vezi pct. 6.6.

FIRMAGON este indicat NUMAI pentru administrare subcutanata, a nu se administra intravenos.
Administrarea intramusculara nu este recomandata, deoarece nu a fost studiata.

FIRMAGON se administreaza ca injectie subcutanata (s.c.) in regiunea abdominala. Locul injectarii trebuie sa varieze periodic. Injectiile trebuie administrate in zone unde pacientul nu va fi expus la presiune (de exemplu, nu in zona cordonului sau curelei si nu in zona coastelor).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii mentionati la pct. 6.1.

Atentionari
Efectul asupra intervalului QT/QTc

Tratamentul de privare de androgeni pe termen lung poate prelungi intervalul QT. In studiul de confirmare in care FIRMAGON a fost comparat cu leuprorelina, au fost efectuate electrocardiograme (ECG) periodice (lunare); ambele terapii au evidentiat intervale QT/QTc mai mari de 450 msec la aproximativ 20% dintre pacienti, respectiv, 500 msec la 1% si 2% dintre pacientii sub tratament cu degarelix, respectiv leuprorelina (vezi pct. 5.1).

FIRMAGON nu a fost studiat la pacienti cu istoric de interval QT corectat peste 450 msec, la pacienti cu istoric de sau factori de risc pentru torsada varfurilor, la pacienti sub tratament concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT. De aceea, raportul beneficiu/risc al FIRMAGON trebuie evaluat temeinic la aceste categorii de pacienti (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Un studiu amanuntit asupra intervalului QT a aratat ca degarelix nu are efect intrinsec asupra intervalului

QT/QTc (vezi pct. 4.8).

Insuficienta hepatica

Pacientii cu tulburari hepatice cunoscute sau suspectate nu au fost inclusi in studiile clinice pe termen lung cu degarelix. Cresterea tranzitorie si usoara a ALT si AST a fost observata, aceasta nefiind insotita de o crestere a bilirubinei sau de intensificarea simptomelor clinice. Se recomanda monitorizarea functiei hepatice in timpul tratamentului la pacientii cu afectiuni hepatice cunoscute sau suspectate. Profilul farmacocinetic al degarelix a fost investigat dupa administrarea intravenoasa a unei doze unice la subiecti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Degarelix nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta renala severa si de aceea se impune precautie in astfel de situatii.

Hipersensibilitate

Degarelix nu a fost studiat la pacienti cu istoric de astm bronsic sever netratat, reactii anafilactice sau urticarie severa sau edem angioneurotic.

Modificari ale densitatii osoase

In literatura medicala de specialitate, s-au raportat cazuri de scadere a densitatii osoase la barbati cu orhidectomie sau care au fost tratati cu un agonist de GnRH. Se poate anticipa ca perioade lungi de supresie a producerii de testosteron la barbati vor avea efecte asupra densitatii osoase. Densitatea osoasa nu a fost masurata in timpul tratamentului cu degarelix.

Toleranta la glucoza

S-a observat o reducere a tolerantei la glucoza la barbatii cu orhidectomie sau la cei care au fost tratati cu un agonist GnRH. Se poate produce aparitia sau agravarea diabetului zaharat; de aceea, la pacientii cu diabet zaharat este nevoie de monitorizarea mai frecventa a glicemiei atunci cand li se administreaza terapia de privare androgenica. Nu a fost studiat efectul degarelix asupra nivelelor de insulina sau glucoza.

Afectiuni cardiovasculare

In literatura medicala au fost raportate afectiuni cardiovasculare cum sunt accidentul vascular cerebral si infarctul miocardic la pacienti aflati in tratament de privare androgenica. De aceea, trebuie luati in considerare toti factorii de risc cardiovascular.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile cu alte medicamente.

Deoarece tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QTc, trebuie evaluata cu atentie folosirea concomitenta a degarelix cu medicamente care prelungesc intervalul QTc sau medicamente capabile sa induca torsada varfurilor, cum sunt antiaritmicele din clasa IA (de exemplu, chinidina, disopiramida) sau clasa III (de exemplu, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsihotice etc. (vezi pct. 4.4).

Degarelix nu reprezinta un substrat pentru sistemul CYP450 la om si nu s-a dovedit in vitro ca induce sau inhiba in mare masura CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4/5. De aceea, este putin probabila aparitia unor interactiuni farmacocinetice intre medicamente, semnificative din punct de vedere clinic, in metabolizarea legata de aceste izoenzime.

Sarcina
Sarcina si alaptarea

Nu exista indicatii relevante privind utilizarea FIRMAGON la femei.

Fertilitatea

FIRMAGON poate inhiba fertilitatea la barbati atat timp cat productia de testosteron este suprimata.

Condus auto
FIRMAGON nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, oboseala si ameteala sunt reactii adverse frecvente care pot influenta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cel mai frecvent observate in timpul terapiei cu degarelix in studiul clinic de confirmare de faza III (N=409) s-au datorat efectelor fiziologice asteptate din cauza supresiei producerii de testosteron, incluzand bufeuri si crestere in greutate (raportate la 25%, respectiv, 7% din pacientii care au beneficiat de tratament timp de un an) sau reactii adverse la locul injectarii. A fost raportata aparitia tranzitorie a frisoanelor, febrei sau a simptomelor asemanatoare starilor gripale la cateva ore dupa administrare (la 3%, 2%, respectiv, 1% din pacienti).

Reactiile adverse raportate la locul injectarii au fost in principal durere si eritem, raportate la 28%, respectiv, 17% din pacienti; mai putin frecvent au fost raportate: edem (6%), induratie (4%) si noduli (3%). Aceste evenimente au aparut in special la administrarea dozei initiale, in timp ce pe parcursul tratamentului de intretinere cu doza de 80 mg, frecventa aparitiei acestor evenimente la 100 de injectii a fost: 3 pentru durere si mai mic de 1 pentru eritem, edem, noduli si induratie. Evenimentele adverse raportate au fost in majoritate tranzitorii, de intensitate usoara pana la moderata si au dus in foarte putine cazuri la intreruperi ale tratamentului (mai mic de 1%). Reactiile adverse grave la locul injectarii, cum sunt: infectie la locul injectarii, abces la locul injectarii sau necroza la locul injectarii, care ar putea necesita tratament chirurgical/drenaj, au fost raportate foarte rar.

Lista reactiilor adverse in format tabelar

Frecventa reactiilor adverse enumerate mai jos este descrisa folosind urmatoarea conventie:

foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000) si foarte rare (mai mic de 1/10000). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1: Frecventa reactiilor adverse la medicament raportata la 1259 pacienti tratati pentru un total de

1781 pacient-ani (studii de faza II si III) si din rapoartele post-autorizare

*Consecinte fiziologice cunoscute legate de supresia producerii de testosteron

Descrierea reactiilor adverse selectionate

Modificari ale parametrilor de laborator

Modificarile parametrilor de laborator inregistrate pe parcursul unui an de tratament in studiul clinic de confirmare de faza III (N=409) s-au incadrat in aceleasi valori pentru degarelix si comparator, un agonist de GnRH (leuprorelina). Valori anormale marcat crescute (mai mare de 3*LSVN) ale transaminazelor hepatice (ALT, AST si GGT) au fost observate la 2-6% dintre pacientii care au prezentat valori normale inainte de tratament, pentru ambele medicamente. Au fost observate scaderi marcate ale valorilor hematologice, hematocrit (≤0,37) si hemoglobina (≤115 g/l), dupa tratamentul cu ambele medicamente, la 40%, respectiv, 13-15% dintre pacientii cu valori normale inaintea inceperii tratamentului. Nu se cunoaste in ce masura aceasta scadere a valorilor hematologice a fost rezultatul cancerului de prostata instalat si in ce masura a fost consecinta terapiei de privare de androgeni. Au fost observate valori anormale marcat crescute ale potasiului (≥5,8 mmol/l), creatininei (≥177 μmol/l) si BUN (≥10,7 mmol/l) la pacienti cu valori normale inainte de tratament, dupa cum urmeaza: la 6%, 2% si 15% dintre pacientii tratati cu degarelix, respectiv, la 3%, 2% si 14% dintre pacientii tratati cu leuprorelina.

Modificari ale determinarilor ECG

Modificarile determinarilor ECG observate pe parcursul unui an de tratament in studiul clinic de confirmare de faza III (N=409) s-au incadrat in aceleasi limite pentru degarelix si comparator, un agonist GnRH (leuprorelina). Trei (mai mic de 1%) din 409 pacienti din grupul degarelix si patru (2%) din 201 pacienti din grupul leuprorelina 7,5 mg, au avut QTcF ≥ 500 msec. Valoarea medie a modificarii QTcF de la momentul initial si pana la sfarsitul studiului a fost de 12,0 msec pentru degarelix si de 16,7 msec pentru leuprorelina.

Lipsa efectului intrinsec al degarelix asupra repolarizarii cardiace (QTcF), frecventei cardiace, conducerii AV, depolarizarii cardiace, sau morfologiei undei T sau undei U a fost confirmata printr-un studiu amanuntit asupra intervalului QT efectuat la subiecti sanatosi (N=80) la care s-a administrat o perfuzie i.v. cu degarelix pe parcursul a 60 de minute, obtinandu-se o valoare medie Cmax de 222 ng/ml, de aproximativ 3-4 ori mai mare fata de Cmax obtinuta in timpul tratamentului pentru cancer de prostata.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Nu exista experienta clinica referitoare la efectele unui supradozaj acut cu degarelix. In caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat si trebuie administrat tratament de sustinere adecvat, daca este necesar.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Tratament endocrin, alti antagonisti hormonali si substante inrudite, codul ATC:

L02BX02

Mecanism de actiune

Degarelix este un antagonist selectiv al hormonului eliberator de gonadotrofina (GnRH) care se leaga competitiv si reversibil la nivelul receptorilor GnRH hipofizari, in acest mod reducand rapid eliberarea de gonadotrofine, hormon luteinizant (LH) si hormon foliculostimulant (FSH), reducand astfel secretia de testosteron de catre testicule (T). Se cunosc urmatoarele: carcinomul de prostata este sensibil la androgeni si raspunde la tratamentul care inlatura sursa de androgeni. Spre deosebire de agonistii GnRH, antagonistii GnRH nu induc o crestere brusca a LH urmata de o crestere brusca a concentratiei de testosteron/stimulare tumorala si o posibila intensificare brusca a simptomatologiei dupa inceperea tratamentului.

O singura doza de 240 mg degarelix urmata de o doza lunara de intretinere de 80 mg duce la o scadere rapida a concentratiei LH-ului, FSH-ului si testosteronului. Concentratia serica a dihidrotestosteronului (DHT) scade in acelasi fel cu cea a testosteronului.

Degarelix este eficace in atingerea si mentinerea supresiei testosteronului mult sub nivelul castrarii medicale, de 0,5 ng/ml. Doza lunara de intretinere de 80 mg a dus la o suprimare sustinuta a concentratiei de testosteron la 97% din pacienti timp de cel putin un an. Nu s-au observat cresteri bruste ale concentratiei testosteronului dupa re-injectare in timpul tratamentului cu degarelix. Concentratiile medii de testosteron dupa un an de tratament au fost de 0,087 ng/ml (intervalul intercuartil 0,06-0,15) N=167.

Rezultatele studiului de faza III de confirmare

Eficacitatea si siguranta degarelix au fost evaluate printr-un studiu deschis, multicentric, randomizat, controlat cu comparator activ, cu grup paralel. Studiul a investigat eficacitatea si siguranta a doua regimuri de administrare lunare de degarelix, cu o doza initiala de 240 mg (40 mg/ml) urmata de doze lunare administrate subcutanat de 160 mg (40 mg/ml) sau 80 mg (20 mg/ml), comparativ cu o doza lunara de

7,5 mg leuprorelina administrata intramuscular la pacienti cu cancer de prostata care necesitau terapie de privare de androgeni. In total, 620 de pacienti au fost randomizati intr-unul din cele trei grupuri de tratament, din care 504 (81%) pacienti au ajuns la finalul studiului. In grupul tratat cu degarelix 240/80 mg, 41 (20%) pacienti au intrerupt studiul, comparativ cu 32 (16%) pacienti din grupul tratat cu leuprorelina.

Din 610 pacienti tratati

31% aveau cancer de prostata localizat

29% aveau cancer de prostata avansat local

20% aveau cancer de prostata metastatic

7% aveau status metastatic necunoscut

13% suferisera o interventie chirurgicala de intentie curativa sau iradiere si prezentau valori crescute

ale PSA

Valorile demografice initiale au fost similare pentru cele doua brate ale studiului. Varsta medie a fost 74 ani (intre 47 si 98 ani). Obiectivul principal a fost demonstrarea faptului ca degarelix este eficace in ceea ce priveste atingerea si mentinerea concentratiei de testosteron sub 0,5 ng/ml pe parcursul celor 12 luni de tratament. A fost aleasa doza eficace minima de intretinere, de 80 mg degarelix.

Atingerea concentratiei plasmatice de testosteron (T) ≤0,5 ng/ml

FIRMAGON este eficace in instalarea rapida a supresiei sintezei de testosteron, vezi Tabelul 2. Tabelul 2: Procentul pacientilor care au atins nivelul T≤0,5 ng/ml dupa inceperea tratamentului.

Evitarea cresterii bruste a concentratiei testosteronului

Cresterea brusca a fost definita ca o depasire a valorii initiale cu ≥15% in primele doua saptamani.

Niciunul din pacientii tratati cu degarelix nu a manifestat o crestere brusca a concentratiei testosteronului; a aparut o scadere medie a testosteronului de 94% in a treia zi. Cei mai multi pacienti tratati cu leuprorelina au manifestat cresterea concentratiei de testosteron; s-a remarcat o crestere a concentratiei testosteronului in medie cu 65% in a treia zi. Aceasta diferenta a fost semnificativa din punct de vedere statistic (p ami0,001).

Figura 1: Procentul modificarii valorilor testosteronului de la valoarea initiala, per grup de tratament, pana in

a 28-a zi (media intervalelor intercuartile).

Schimbarea procentuala

Procentul modificarii concentratiilor testosteronului din ziua 0 pana in a 28-

Interval de timp de la prima doza administrata (zile)

Criteriul final principal de eficacitate in studiu a fost rata de supresie a sintezei de testosteron dupa un an de tratament cu degarelix sau leuprorelina. Nu a fost demonstrat beneficiul clinic al degarelix comparativ cu leuprorelina administrata in asociere cu un antiandrogen in faza initiala a tratamentului.

Reversibilitatea testosteronului

Intr-un studiu efectuat la pacienti la care PSA era in crestere, dupa tratament localizat (in principal prostatectomie radicala si radioterapie) acestora li s-a administrat FIRMAGON timp de sapte luni urmate de o perioada de monitorizare de sapte luni. Timpul mediu pana la revenirea testosteronului (>0,5 ng/ml, peste valoarea de castrare) dupa intreruperea tratamentului a fost de 112 zile (numarate de la inceputul perioadei de monitorizare, adica 28 zile dupa ultima injectie). Timpul mediu pana la atingerea unei concentratii de testosteron >1,5 ng/ml (peste limita inferioara a intervalului normal de concentratii) a fost de 168 zile.

Efect pe termen lung

Raspunsul de succes in studiu a fost definit ca fiind atingerea concentratiilor de castrare medicala in ziua 28 si mentinerea acestora pana in ziua 364, concentratia de testosteron nedepasind niciodata 0,5 ng/ml.

Tabelul 3: Probabilitatea cumulativa de testosteron ≤0,5 ng/ml din ziua 28 pana in ziua 364.

* Estimari Kaplan Meier in cadrul grupului

Obtinerea reducerii antigenului specific prostatic (PSA)

Marimea tumorii nu a fost masurata direct pe parcursul studiului clinic, dar s-a remarcat un raspuns benefic

indirect asupra tumorii prin scaderea valorii medii a PSA cu 95% dupa 12 luni de tratament cu degarelix.

Valoarea medie a PSA la inceputul studiului a fost:

pentru grupul tratat cu degarelix 240/80 mg: 19,8 ng/ml (interval intercuartil: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)

pentru grupul tratat cu leuprorelina 7,5 mg: 17,4 ng/ml (interval intercuartil: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml)

Figura 2: Modificarea procentuala PSA pe grup tratat de la momentul initial pana in a 56-a zi (valoarea medie cu intervalul intercuartil)

Schimbarea procentuala

Modificarea procentuala PSA din ziua 0 pana in a 56-a zi

Interval de timp de la prima doza administrata (zile)

Aceasta diferenta a fost semnificativa din punct de vedere statistic (p 7 sau specific prostatei antigen> 10ng / ml si un volum total al prostatei> 30, trei luni de tratament cu degarelix (doze de 240/80 mg) au dus la o scadere cu 37% a volumului prostatei masurat prin ecografie trans-rectala la pacienti care au necesitat tratament hormonal inainte de radioterapie si la pacienti candidati pentru castrare chimica. Reducerea volumului prostatei a fost similara cu aceea obtinuta in urma tratamentului cu goserelina plus tratament anti-androgenic (Mason M et al.Clinical Oncology 2013)..

Asocierea cu radioterapia

Efectul degarelix in combinatie cu radioterapia se bazeaza pe o comparatie indirecta cu datele privind eficacitatea agonistilor LHRH prin utilizarea criteriilor surogat de eficacitate clinica; suprimarea testosteronului si reducerea PSA demonstreaza non-inferioritate fata de agonistii LHRH si demonstreaza in mod indirect eficacitatea.

In cazul pacientilor cu cancer de prostata local avansat, mai multe studii clinice randomizate pe termen lung ofera dovezi pentru beneficiul terapiei de deprivare androgenica (ADT) in combinatie cu radioterapia (RT), comparativ cu RT fara tratament adjuvant (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863).

Datele clinice dintr-un studiu clinic de faza III (EORTC 22961) efectuat la 970 de pacienti cu cancer de prostata local avansat (in principal T2c-T4, unii pacienti T1c pana la T2b cu afectare regionala patologica a ganglionilor limfatici) au demonstrat ca radioterapia urmata de terapia pe termen lung (3 ani) este de preferat terapiei pe termen scurt (6 luni). Mortalitatea totala la 5 ani in grupurile de tratament hormonal pe termen scurt si pe termen lung a fost de 19,0% si, respectiv, 15,2%, cu un risc relativ de 1,42 (cu o latura superioara II 95,71% = 1,79; sau doua laturi II 95,71% = [1,09; 1,85], p = 0,65 pentru non-inferioritate si p = 0,0082 pentru testul post-hoc de diferentiere a grupurilor de tratament). Mortalitatea la 5 ani atribuita in mod specific cancerului de prostata in grupurile cu tratament hormonal pe termen scurt si pe termen lung a fost de 4,78% si, respectiv, 3,2%, cu un risc relativ de 1,71 (II 95% = [1,14 pana la 2,57], p = 0,002).

In cazul pacientilor T3-T4 carora li se administreaza radioterapie, ghidurile medicale recomanda o durata de 2-3 ani de terapie de deprivare androgenica.

Dovezile pentru indicatia in cazul cancerului de prostata localizat cu risc crescut se bazeaza pe o serie de studii publicate cu privire la radioterapia combinata cu analogi GnRH. Au fost analizate datele clinice din cinci studii publicate (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 si D'Amico si colab., JAMA 2004), toate acestea demonstrand beneficiul asocierii analogului GnRH cu radioterapia.

Studiile publicate nu au permis diferentierea clara a populatiilor de studiu in cazul cancerului de prostata local avansat si a cancerului de prostata localizat, cu risc crescut.

Efect asupra intervalelor QT/QTc

In studiul de confirmare in care FIRMAGON a fost comparat cu leuprorelina, s-au efectuat electrocardiograme periodice. Ambele tratamente au inregistrat intervale QT/QTc mai mari de 450 msec la aproximativ 20% din pacienti. De la momentul initial si pana la sfarsitul studiului, modificarea medie pentru FIRMAGON a fost de 12,0 msec si pentru leuprorelina, de 16,7 msec.

Anticorpi anti-degarelix

Dezvoltarea anticorpilor anti-degarelix s-a observat la 10% din pacientii tratati cu FIRMAGON timp de un an si la 29% din pacientii tratati cu FIRMAGON timp de pana la 5,5 ani. Nu exista dovezi conform carora eficacitatea si siguranta tratamentului cu FIRMAGON ar fi afectate de dezvoltarea de anticorpi dupa 5,5 ani de tratament.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu FIRMAGON la toate subgrupele de copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea subcutanata a 240 mg degarelix la o concentratie de 40 mg/ml, la pacientii cu cancer de prostata din studiul pivot CS21, ASC0-28 zile a fost 635 (602-668) zi*ng/ml, Cmax a fost 66,0 (61,0-71,0) ng/ml si a aparut la tmax de 40 (37-42) ore. Valorile medii ale concentratiilor minime au fost de 11-12 ng/ml dupa doza initiala si de 11-16 ng/ml dupa doza de intretinere de 80 mg la o concentratie de 20 mg/ml. Cmax, concentratia plasmatica a degarelix scade in doua etape, cu o durata medie a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2) de 29 de zile pentru doza de intretinere. Timpul lung de injumatatire plasmatica dupa administrarea subcutanata este consecinta eliberarii foarte lente a degarelix din depozitul format la locul/locurile injectarii. Comportamentul farmacocinetic al medicamentului este influentat de concentratia sa in solutia injectabila. Astfel, Cmax si biodisponibilitatea tind sa scada odata cu cresterea concentratiei dozei, in vreme ce timpul de injumatatire plasmatica creste. De aceea, nu trebuie folosite alte concentratii ale dozei decat cele recomandate.

Distributie

Volumul aparent de distributie la barbatii varstnici sanatosi este de aproximativ 1 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este estimata la aproximativ 90%.

Biotransformare

Degarelix este supus degradarii peptidice obisnuite in timpul pasajului hepato-biliar si se excreta sub forma de fragmente de peptide in materiile fecale. Nu s-au evidentiat metaboliti semnificativi in mostrele de plasma, dupa administrare subcutanata. Studiile in vitro au aratat ca degarelix nu este un substrat pentru sistemul CYP450, la om.

Eliminare

La barbatii sanatosi, aproximativ 20-30% dintr-o doza unica administrata intravenos se elimina prin urina, sugerand ca 70-80% se elimina prin sistemul hepato-biliar. Clearance-ul degarelix cand se administreaza in doze unice intravenoase (0,864-49,4 µg/kg) la barbati varstnici sanatosi s-a dovedit a fi 35-50 ml/h/kg.

Grupuri speciale de pacienti

Pacienti cu insuficienta renala

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienti cu insuficienta renala. Doar aproximativ 20-30% din doza administrata de degarelix se elimina sub forma neschimbata prin rinichi. O analiza farmacocinetica populationala a datelor din studiul de confirmare de faza III a demonstrat ca clearance-ul degarelix la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata este redus cu aproximativ 23%; de aceea, nu este recomandata ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata. Datele despre pacientii cu insuficienta renala severa sunt insuficiente si de aceea se recomanda precautie la acesti pacienti.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Degarelix a fost studiat intr-un studiu de farmacocinetica la pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu s-a remarcat o expunere crescuta la subiectii cu insuficienta hepatica comparativ cu cei sanatosi. Ajustarea dozei nu este necesara la subiectii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu exista date despre pacientii cu disfunctii hepatice severe si de aceea se recomanda precautie la acest grup de pacienti.

Date preclinice de siguranta
Studiile privind efectele asupra reproducerii la animale au aratat ca degarelix a produs infertilitate la masculi. Acest lucru se datoreaza efectului farmacologic si acest efect a fost reversibil.

In studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere la femele, degarelix a produs efectele asteptate conform proprietatilor farmacologice. A dus la o prelungire dependenta de doza a perioadei pana la imperechere si pana la sarcina, un numar redus de corpi galbeni si o crestere a numarului de pierderi pre- si post- implantare, a avorturilor, a mortii premature embriofetale, a nasterilor premature si a timpului de travaliu.

Studii nonclinice asupra sigurantei farmacologice, toxicitatii dupa doze repetate, genotoxicitatii si potentialului carcinogen nu au evidentiat un risc special pentru om. Atat studiile in vitro, cat si cele in vivo, nu au aratat semne de prelungire a intervalului QT.

In studiile de toxicitate acuta, subacuta si cronica la sobolani si maimute dupa administrarea subcutanata a degarelix, nu s-a observat aparitia toxicitatii la nivelul organelor tinta. La animale, s-a observat aparitia iritatiei locale dupa administrarea subcutanata a degarelix in doze mari.