Exemestan 25mg, 30 comprimate filmate, Accord

Indicatii
Exemestan Accord este indicat in tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv in stadiu incipient (NMI), cu receptori estrogenici prezenti, la femei in postmenopauza, dupa 2-3 ani de tratament adjuvant initial cu tamoxifen.

Exemestan Accord este indicat in tratamentul neoplasmului mamar avansat, la femeile in postmenopauza fiziologica sau indusa, la care afectiunea a progresat ca urmare a tratamentului antiestrogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrata la pacientele care nu prezinta receptori estrogenici.

Dozaj
Doze

Paciente adulte si varstnice

Doza recomandata de Exemestan Accord este de un comprimat filmat (25 mg) administrat zilnic, de preferat dupa masa.

La pacientele cu neoplasm mamar incipient, tratamentul cu exemestan trebuie sa continue pana la completarea a 5 ani de tratament hormonal secvential combinat adjuvant (tamoxifen urmat de exemestan), sau mai devreme daca apare recidiva tumorii.

La pacientele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat pana cand este diagnosticata progresia tumorii.

Nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacientele cu insuficienta hepatica sau renala (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Nu este recomandata utilizarea la copii si adolescenti.

Contraindicatii
Exemestan Accord este contraindicat la paciente cu hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1, la femeil aflate in premenopauza si gravide sau femei care alapteaza.

Atentionari
Exemestanul nu trebuie administrat la femeile aflate in premenopauza. De aceea, atunci cand este necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauza trebuie confirmat prin evaluarea concentratiilor plasmatice de LH, FSH si estradiol.

Exemestanul trebuie utilizat cu prudenta la pacientele cu insuficienta renala sau hepatica.

Exemestanul este un medicament care scade marcat concentratia de estrogeni; a fost observata scaderea densitatii minerale osoase (DMO) si cresterea incidentei fracturilor ca urmare a administrarii de exemestan (vezi pct. 5.1). ). La initierea tratamentului adjuvant cu exemestan, la femeile cu osteoporoza sau cu risc de osteoporoza trebuie evaluata starea initiala a densitatii minerale osoase, pe baza ghidurilor si practicii in vigoare. Pacientelor cu boala avansata trebuie sa li se evalueze densitatea minerala osoasa de la caz la caz. Desi nu sunt disponibile date adecvate care sa demonstreze efectele tratamentului scaderii densitatii minerale osoase induse de terapia cu exemestan, pacientele tratate cu exemestan trebuie monitorizate cu atentie, iar in cazul pacientelor cu risc trebuie sa se initieze tratamentul sau profilaxia osteoporozei.

Trebuie avuta in vedere evaluarea de rutina a concentratiilor plasmatice ale 25-hidroxi-vitamina D inainte de tratamentul cu inhibitori de aromataza, din cauza incidentei crescute a carentei severe la femeile cu neoplasm mamar incipient. Femeilor cu deficit de vitamina D trebuie sa li se administreze suplimente de vitamina D.

Interactiuni
Studiile in vitro au aratat ca medicamentul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 si aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) si nu inhiba nicio izoenzima CYP importanta. In cadrul unui studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifica a CYP3A4 de catre ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului.

In cadrul unui studiu privind interactiunile cu rifampicina, un inductor puternic al CYP450, dupa administrarea concomitenta a dozei zilnice de 600 mg rifampicina cu o doza unica de examestan de 25 mg, ASC a examestanului a fost scazut cu 54%, iar Cmax cu 41%. Deoarece relevanta clinica a acestei interactiuni nu a fost evaluata, administrarea concomitenta cu medicamente cum sunt rifampicina, anticonvulsivante (de exemplu fenitoina si carbamazepina) si preparate pe baza de plante care contin Hypericum perforatum (sunatoare), cunoscute ca inductori ai CYP 3A4, poate sa scada eficacitatea exemestanului.

Exemestanul trebuie utilizat cu prudenta concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 si au un indice terapeutic ingust. Nu exista experienta clinica privind utilizarea concomitenta de exemestan si alte medicamente antineoplazice.

Exemestanul nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care contin estrogeni, deoarece acestea anuleaza actiunea farmacologica a exemestanului.

Sarcina
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile efectuate la animale au demonstrat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare, exemestanul este contraindicat la gravide.

Alaptarea
Nu se cunoaste daca exemestanul se excreta in laptele uman. Exemestan nu trebuie administrat la femeile care alapteaza.

Femei aflate in perimenopauza sau la varsta fertila

Medicul curant trebuie sa discute necesitatea utilizarii unor metode contraceptive adecvate la femeile care pot ramane gravide, incluzand femeile aflate in perimenopauza sau care au intrat recent in postmenopauza, pana cand statusul lor in ceea ce priveste postmenopauza este stabilit complet (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Condus auto
La utilizarea medicamentului au fost raportate moleseala, somnolenta, astenie si ameteli. Pacientele trebuie atentionate ca, daca apar aceste reactii adverse, capacitatea fizica si/sau mentala de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectata.

Reactii adverse
Per total, exemestanul a fost bine tolerat in toate studiile clinice efectuate cu cu doza standard de 25 mg pe zi, iar reactiile adverse au fost, in general, usoare pana la moderate.

Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu neoplasm mamar incipient carora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan dupa un tratament adjuvant initial cu tamoxifen. Cel mai frecvent raportate reactii adverse au fost bufeurile (22%), artralgia (18%) si fatigabilitatea (16%).

Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% in grupul pacientelor cu neoplasm mamar avansat. Cel mai frecvent raportate reactii adverse au fost bufeurile (14%) si greata (12%).

Majoritatea reactiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privarii de estrogeni (de exemplu bufeurile).

Reactiile adverse raportate din studiile clinice dsi din experienta dupa punerea pe piata sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme si organe, precum si in functie de frecventa.

Tulburari hematologice si limfatice:

Foarte frecvente Leucopenie (**)

Frecvente Trombocitopenie (**)

Cu frecventa necunoscuta Scadere a numarului de limfocite (**)

Tulburari ale sistemului imunitar

Mai putin frecvente Hipersensibilitate

Tulburari metabolice si de nutritie:

Frecvente Anorexie

Tulburari psihice:

Foarte frecvente Depresie, insomnie

Tulburari ale sistemului nervos :

Foarte frecvente Cefalee, ameteli

Frecvente Sindrom de tunel carpian, parestezie

Rare Somnolenta

Tulburari vasculare:

Foarte frecvente Bufeuri

Tulburari gastro-intestinale:

Foarte frecvente Dureri abdominale, greata

Frecvente Varsaturi, diaree, constipatie, dispepsie

Tulburari hepatobiliare:

Foarte frecvente Crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (),

crestere a valorilor bilirubinemiei (), crestere a valorilor conecntratiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline ()

Rare Hepatita(), hepatita colestatica (),

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

Foarte frecvente Hipersudoratie

Frecvente Alopecie, eruptii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit

Rare Pustuloza exantematoasa generalizata acuta ()

Tulburari musculo-scheletice si osoase:

Foarte frecvente Dureri articulare si musculo-scheletice (*)

Frecvente Osteoporoza, fracturi

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente Dureri, fatigabilitate

Frecvente Edeme periferice, astenie

(*) Include: artralgie si, mai putin frecvent, dureri la nivelul membrelor, osteoartrita, dorsalgii, artrita, mialgie si redoare articulara

(**) La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia si leucopenia au fost rar raportate. La aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, in special la pacientele cu limfopenie preexistenta, a fost raportata scaderea ocazionala a numarului de limfocite; totusi, valorile medii ale numarului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ in timp si nu a fost observata cresterea corespunzatoare a incidentei infectiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate in cadrul studilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar incipient.

() Frecventa calculata cu ajutorul regulii 3/X

Tabelul de mai jos prezinta frecventa evenimentelor adverse prespecificate si afectiunilor care au aparut in cadrul studiului efectuat la femei cu neoplasm mamar incipient (studiul IES - Intergroup Exemestane Study), indiferent de relatia de cauzalitate, raportate la pacientele carora li s-a administrat medicatia din studiu si timp de pana la 30 de zile de la intreruperea medicatiei din studiu.

In cadrul studiului IES, frecventa evenimentelor cardiace ischemice in bratul de tratament cu exemestan a fost de 4,5%, comparativ cu 4,2% in bratul de tratament cu tamoxifen. Nu au fost observate diferente semnificative pentru niciun eveniment cardiovascular individual, incluzand hipertensiune arteriala (9,9% fata de 8,4%), infarct miocardic (0,6% fata de 0,2%) si insuficienta cardiaca (1,1% fata de 0,7%).

In cadrul studiului IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenta mai mare a hipercolesterolemiei, comparativ cu tamoxifenul (3,7% fata de 2,1%).

Intr-un studiu separat, dublu orb, randomizat, efectuat la femei in postmenopauza cu neoplasm mamar incipient cu risc scazut, tratate cu exemestan (N=73) sau carora li s-a administrat placebo (N=73) timp de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o scadere medie de aproximativ 7-9% a concentratiei plasmatice de HDL-colesterol, comparativ cu o crestere de 1% in cazul administrarii placebo. A fost raportata, de asemenea, scaderea cu 5-6% a concentzratiei plasmatice a apolipoproteinei A1 in grupul de tratament cu examestan, comparativ cu 0-2% pentru grupul la care s-a administrat placebo. Efectul asupra celorlalte fractiuni lipidice analizate (colesterol total, LDL colesterol, trigliceride, apolipoproteina B si lipoproteina A) a fost similar in cele doua grupuri de tratament. Semnificatia clinica a acestor rezultate nu este clara.

In cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecventa mai mare in grupul tratat cu exemestan, comparativ cu tamoxifen (0,7% fata de sub 0,1%). Majoritatea pacientelor cu ulcer gastric din grupul de tratament cu exemestan au utilizat concomitent medicamente antiinflamatoare nesteroidiene si/sau au prezentat in antecedente ulcer gastric.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
Sudiile clinice au fost efectuate cu doze unice de pana la 800 mg exemestan la voluntari sanatosi de sex feminin si cu doze de pana la 600 mg pe zi la femei in postmenopauza cu neoplasm mamar avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscuta doza unica de exemestan care poate determina aparitia de simptome care sa puna viata in pericol. La sobolani si caini, letalitatea a fost

observata dupa o doza orala unica echivalenta cu de 2000, respectiv de 4000 de ori doza recomandata la om, exprimata in mg/m2. Nu exista un antidot specific in caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Se recomanda masuri suportive generale, incluzand monitorizarea frecventa a semnelor vitale si supravegherea atenta a pacientei.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti hormonali si substante inrudite, inhibitori enzimatici, codul ATC: L02BG06.

Mecanism de actiune

Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, inrudit structural cu substratul natural, androstendiona. La femeile in postmenopauza, estrogenii sunt produsi in principal in tesuturile periferice, prin conversia androgenilor in estrogeni, sub actiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei reprezinta un tratament eficace si selectiv al neoplasmului mamar hormono- dependent la femeile in postmenopauza. La femeile in postmenopauza, exemestanul administrat oral a scazut semnificativ concentratiile plasmatice de estrogen, incepand de la o doza de 5 mg, cu o supresie maxima (peste 90%) la o doza de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate in postmenopauza, tratate cu o doza zilnica de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul intregului organism a fost redus cu 98%.

Exemestanul nu prezinta activitate progestogenica sau estrogenica. In special la doze mari a fost observata o activitate androgenica redusa, determinata probabil de derivatul 17-hidroxi. In cadrul studiilor clinice efectuate cu doze repetate zilnice, exemestanul nu a prezentat efecte decelabile asupra biosintezei de cortizol sau aldosteron a glandelor suprarenale, masurata inainte sau dupa testul de provocare cu ACTH, demonstrand astfel selectivitatea sa fata de alte enzime implicate in sinteza hormonilor steroizi.

Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substitutie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observata o crestere usoara, independenta de doza, a concentratiilor serice de LH si FSH, chiar si la doze mici: acest efect este, totusi, previzibil pentru aceasta clasa de medicamente si este, probabil, rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar, ca urmare a scaderii concentratiei plasmatice estrogen care stimuleaza secretia hipofizara de gonadotropine si la femeile in postmenopauza.

Eficacitate clinica si siguranta

Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient

In cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb - IES, efectuat la 4724 de paciente aflate in postmenopauza cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenti sau neoplasm mamar primar, pacientele fara semne de boala dupa 2 pana la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), pentru a efectua in total 5 ani de terapie hormonala.

IES perioada de urmarire de 52 de luni

Dupa o durata mediana de tratament de aproximativ 30 de luni si o perioada mediana de urmarire de aproximativ 52 de luni, rezultatele au aratat ca tratamentul secvential cu exemestan, administrat dupa 2 pana la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinica si statistic semnificativa a supravietuirii fara semne de boala (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentulului cu tamoxifen. Analizele au aratat ca in perioada analizata a studiului, exemestanul a scazut riscul de recurenta a neoplasmului mamar cu 24%, comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,76; p=0,00015).

Efectul benefic al exemestanului comparativ cu tamoxifenul in ceea ce priveste SFSB a fost aparent independent de statusul adenopatiilor sau de chimioterapia anterioara.

De asemenea, exemestanul a scazut semnificativ riscul de aparitie a neoplasmului mamar contralateral (risc relativ 0,57, p=0,04158).

La toate pacientele incluse in studiu a fost observata o tendinta de imbunatatire a supravietuirii generale in cazul administrarii de exemestan (222 de decese), comparativ cu utilizarea de tamoxifen (262 de decese), cu un risc relativ de 0,85 (testul log-rank: p = 0,07362), reprezentand o scadere cu 15% a riscului de deces in favoarea examestanului. O scadere semnificativa cu 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru supravietuirea generala 0,77; testul Wald chi patrat: p = 0,0069) a fost observata pentru examestan, comparativ cu tamoxifen, atunci cand s-a efectuat ajustarea pentru factorii de prognostic prespecificata (adica prezenta receptorilor estrogenici, statusul adenopatiilor, chimioterapia anterioara, utilizarea terapiei de substitutie hormonala si a bifosfonatilor).

Cele mai importante rezultate privind eficacitatea la 52 de luni la toate pacientele (populatia in intentie de tratament) si la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenti

* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenti;

a Supravietuirea fara semne de boala se defineste ca prima aparitie a recurentei locale sau la distanta, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauza;

b Supravietuirea la paciente fara simptome de neoplasm mamar se defineste ca prima aparitie a recurentei locale sau la distanta, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;

c Supravietuirea fara aparitia recurentei la distanta se defineste ca prima aparitie a recurentei la distanta sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;

d Supravietuirea generala se defineste ca deces de orice cauza.

In analizele suplimentare efectuate la subgrupul de paciente cu receptori pentru estrogeni prezenti sau cu status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravietuirea generala a fost de 0,83 (testul log-rank: p = 0,04250), reprezentand o scadere clinic si statistic semnificativa de 17% a riscului de deces.

Rezultatele din substudiul IES privind efectele osoase au demonstrat ca femeile tratate cu exemestan dupa 2 pana la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat scaderea moderata a densitatii minerale osoase. In intregul studiu, incidenta fracturilor care au aparut in timpul tratamentului, evaluata in cursul celor 30 de luni de tratament, a fost mai mare la pacientele tratate cu examestan, comparativ pacientele tratate cu tamoxifen (4,5% si respectiv 3,3%, p=0,038).

Rezultatele din substudiul IES privind efectele la nivelul endometrului au aratat ca, dupa 2 ani de tratament, s-a inregistrat o reducere mediana cu 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate cu examestan, comparativ cu absenta unei diferente notabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Ingrosarea

endometrului, raportata la inceputul studiului, a revenit la valorile normale (sub 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan.

IES perioada mediana de urmarire 87 luni

Dupa o durata mediana de tratament de aproximativ 30 luni si o monitorizare mediana de aproximativ 87 luni, rezultatele au demonstrat ca tratamentul secvential cu exemestan dupa 2 sau 3 ani de terapie adjuvanta cu tamoxifen a fost asociat cu o imbunatatire clinica si statistica a supravietuirii fara semne de boala (SFB), fata de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat ca, in perioada de studiu monitorizata, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenta a cancerului mamar cu 16%, comparativ tamoxifen (risc relativ 0,84; p=0,002).

In general, efectele benefice ale exemestanului, comparativ cu tamoxifen, in ceea ce priveste SFB sunt aparent independente de stausul ganglionar, chimioterapia anterioara sau terapia hormonala.

Semnificatia statistica nu s-a mentinut in cateva subgrupuri cu dimensiuni mici ale probelor. Acestea demonstreaza o tendinta favorabila tratamentului cu exemestan la paciente cu peste 9 ganglioni invadati sau cu chimioterapie CMF efectuata anterior. La pacientele cu status ganglionar necunoscut al, cu alta chimioterapie utilizata anterior, precum si la cele la care nu se cunoaste daca au efectuat terapie hormonala anterioara, s-a observat o tendinta favorabila tratamentului cu tamoxifen, nesemnificativa statistic. In plus, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravietuire fara neoplasm mamar (risc relativ 0,82, p=0,00263) si supravietuirea la distanta fara recurente (risc relativ 0,85, p = 0,02425)

De asemenea, exemestan a redus riscul aparitiei neoplasmului mamar contralateral, desi efectul nu a mai fost semnificativ statistic in perioada monitorizata de acest studiu (risc relativ 0,74; p=0, 12983). In intreaga populatie de studiu, a fost observata o tendinta de imbunatatire a supravietuirii globale pentru exemestan (373 decese), comparativ cu tamoxifen (420 decese) cu un risc relativ de 0,89 (testul logrank: p = 0,08972), reprezentand o reducere cu 11% a riscului de deces in favoarea

exemestanului. La ajustarea factorilor de prognostic prespecificati (adica prezenta receptorilor estrogenici, statusul ganglionar, chimioterapia utilizata anterior, utilizarea HRT si utilizarea bifosfonatilor), a fost observata o reducere semnificativa statistic cu 18% a riscului de deces (risc relativ pentru supravietuirea globala 0,82; testul Wald chi patrat: p = 0,0082), in grupul de tratament cu exemestan in comparatie cu tamoxifen la intreaga populatie de studiu.

In analiza suplimentara a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, riscul relativ neajustata cu privire la supravietuirea generala a fost de 0,86 (test logrank: p

= 0,04262), reprezentand o reducere semnificativa clinic si statistic cu 14% a riscului de deces.

Rezultatele unui sub-studiu osos au indicat faptul ca tratamentul cu exemestan timp de 2 sau 3 ani dupa un tratament de 3 sau 2 ani cu tamoxifen a marit gradul de demineralizare osoasa in timpul tratamentului (modificare % medie fata de valoarea initiala a densitatii osoase la 36 de luni:-3,37 [coloana vertebrala], -2,96 [sold] in cazul exemestan si -1,29 [coloana vertebrala], -2,02 [sold], pentru tamoxifen). Totusi, la sfarsitul perioadei de 24 de luni dupa tratament, diferentele modificarilor densitatii osoase fata de valoarea initiala au fost minime pentru ambele grupuri de tratament, grupul pacientelor tratate cu tamoxifen inregistrand o scadere putin mai mare a DO la toate nivelurile (modificare % medie fata de valoarea initiala a densitatii osoase la 24 de luni dupa tratament -2,17 [coloana vertebrala], -3,06 [sold] pentru exemestan si -3,44 [coloana vertebrala], -4,15 [sold] pentru tamoxifen).

Toate fracturile raportate in timpul tratamentului si in perioada de monitorizare au fost semnificativ mai multe in grupul pacientelor tratate cu exemestan, in comparatie cu grupul cu de tratament cu tamoxifen (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), dar numarul de fracturi cauzate de osteoporoza nu a fost diferit.

IES perioada mediana de urmarire 119 luni

Dupa o durata mediana de tratament de aproximativ 30 luni si o monitorizare mediana de aproximativ 119 luni, rezultatele au demonstrat ca tratamentul secvential cu exemestan dupa 2 sau 3 ani de terapie adjuvanta cu tamoxifen a fost asociat cu o imbunatatire clinica si statistica a supravietuirii fara semne

de boala (SFB), fata de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat ca, in perioada de studiu monitorizata, exemestan a redus semnificativ riscul de recurenta a cancerului mamar cu 14% comparativ tamoxifen (risc relativ 0,86; p=0,00393). In general, efectele benefice ale exemestanului comparativ cu tamoxifen in ceea ce priveste SFB sunt aparent independente de statusul ganglionar sau chimioterapia anterioara.

De asemenea, exemestanul a prelungit semnificativ perioada de supravietuire fara neoplasm mamar (risc relativ 0,83, p=0,00152) si supravietuirea la distanta fara recurente (risc relativ 0,86, p =0,02213). De asemenea, exemestan a redus riscul aparitiei neoplasmului mamar contralateral, desi efectul nu a mai fost semnificativ statistic in perioada monitorizata de acest studiu (risc relativ 0,75; p=0, 10707).

In intreaga populatie de studiu, din punct de vedere al supravietuirii generale nu au fost diferente statistic semnificative intre cele doua grupuri de tratament, fiind inregistrate 467 decese (19,9%) in grupul de tratament cu exemestan si 510 decese (21,5%) in grupul de tratament cu tamoxifen (risc relativ 0,91, p=0,15737, fara ajustare pentru testari multiple). In analiza suplimentara a sub-setului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, riscul relativ pentru supravietuirea generala neajustat a fost de 0,89 (test logrank: p = 0,07881) in grupul tratat cu exemestan, comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen.

La intreaga populatie de studiu, la ajustarea factorilor de prognostic prespecificati (adica prezenta, receptorilor estrogenici, statusul ganglionar, chimioterapia utilizata anterior, utilizarea HRT si utilizarea bifosfonatilor), a fost observata o reducere semnificativa statistic cu 14% a riscului de deces (risc relativ pentru supravietuirea globala 0,86; testul Wald chi patrat: p = 0,0257), in grupul de tratament cu exemestan in comparatie cu tamoxifen.

A fost observata o incidenta redusa a aparitiei unui al doilea neoplasm primar (non-mamar) in grupul de tratament cu exemestan in comparatie cu pacientele tratate doar cu tamoxifen (9,9% fata de 12,4%).

In studiul principal, care a avut o monitorizare mediana de aproximativ 119 luni (0-163,94) si o durata mediana de tratament cu exemestan de 30 luni (0-40,41), incidenta fracturilor a fost de 169 [7,3%] in grupul pacientelor tratate cu exemestan, versus 122 [5,2%] in grupul pacientelor tratate cu tamoxifen (p = 0,004).

II = Interval de incredere; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = populatia in intentie de tratament.

a Supravietuirea fara semne de boala se defineste ca prima aparitie a recurentei locale sau la distanta, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauza;

bSupravietuirea la paciente fara simptome de neoplasm mamar se defineste ca prima aparitie a recurentei locale sau la distanta, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;

c Supravietuirea fara aparitia recurentei la distanta se defineste ca prima aparitie a recurentei la distanta sau a decesului din cauza neoplasmului mamar;

d Supravietuirea generala se defineste ca aparitia decesului de orice cauza. Tratamentul neoplasmului mamar avansat

In cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, analizat de catre experti alesi de sponsor,

administrarea de exemestan in doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativ statistica a supravietuirii, a timpului pana la progresie a tumorii (TPT), a timpului pana la esecul tratamentului (TET) in comparatie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei in postmenopauza cu neoplasm mamar avansat care a progresat dupa sau in timpul tratamentului cu tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvanta, fie ca terapie de prima linie pentru neoplasmul avansat.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea orala de exemestan sub forma de comprimate, medicamentul este absorbit rapid.

Cantitatea de medicament absorbita la nivelul tractul gastrointestinal dupa administrarea dozei este mare. Biodisponibilitatea absoluta la om nu este cunoscuta, desi se anticipeaza sa fie limitata de metabolizarea in proportie mare la nivelul primului pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absoluta de 5% la sobolan si caine. Dupa administrarea unei doze unice de 25 mg, concentratia plasmatica maxima de 18 ng/ml este atinsa dupa 2 ore de la administrare. Administrarea concomitenta cu alimente creste biodisponibilitatea cu 40%.

Distributie
Volumul de distributie al exemestanului, necorectat in functie de biodisponibilitatea dupa administrarea orala, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este liniara iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% si nu este dependenta de concentratia plasmatica. Exemestanul si metabolitii sai nu se leaga de hematii.

Exemestanul nu se acumuleaza intr-un mod neasteptat, dupa administrarea de doze repetate.

Eliminare
Exemestanul este metabolizat prin oxidarea gruparii metilen din pozitia 6 de catre izoenzima CYP 3A4 si/sau reducerea gruparii 17-ceto de catre aldocetoreductaza, urmata de conjugare. Clearance-ul exemestanului este de aproximativ 500 l/ora, necorectat in functie de biodisponibilitatea dupa administrarea orala.

Metabolitii sunt inactivi sau efectul acestora de inhibare a aromatazei este mai mic comparativ cu cel al medicamentului nemetabolizat.

Cantitatea de medicament excretata nemodificata in urina este de sub 1% din doza administrata. In urina si materiile fecale s-au eliminat, in decurs de o saptamana, proportii aproximativ egale (40%) de exemestan marcat radioactiv cu 14C.

Grupe speciale de pacienti Varsta
Nu au fost observate corelatii semnificative intre expunerea sistemica la exemestan si varsta subiectilor.

Disfunctie renala
La pacientele cu insuficienta renala severa (Clcr sub 30 ml/min), expunerea sistemica la exemestan a fost de doua ori mai mare, comparativ cu voluntarele sanatoase.

Datorita profilului de siguranta al exemestanului, nu este necesara ajustarea dozei.

Disfunctie hepatica
La pacientele cu insuficienta hepatica moderata sau severa, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai mare, comparativ cu voluntarele sanatoase. Datorita profilului de siguranta al exemestanului, nu este necesara ajustarea dozei.

Date preclinice de siguranta Studii toxicologice
Datele obtinute din studiile toxicologice cu doze repetate, efectuate la sobolan si caine au fost, in

general, atribuite activitatii farmacologice a exemestanului, cum sunt efecte asupra organelor de reproducere si a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului si sistemului nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind suficient de mari fata de expunerea observata la om, fapt ce indica relevanta scazuta pentru practica clinica.

Mutagenitate
Exemestanul nu a prezentat genotoxicitate in cadrul testelor efectuate pe bacterii (testul Ames), pe celule V79 de hamster chinezesc, pe hepatocite de sobolan sau in cadrul testului micronucleilor la soarece. Desi exemestanul a determinat in vitro efecte clastogene asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit clastogen in cadrul a doua studii in vivo.

Toxicitatea asupra functiei de reproducere
Exemestan a determinat efecte toxice asupra embrionilor de sobolan si iepure, la valori ale expunerii sistemice similare celor obtinute la om dupa administrarea de doze de 25 mg pe zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.

Carcinogenitate
In cadrul unui studiu de carcinogenitate, cu durata de doi ani, efectuat la femele de sobolan, nu au fost observate tumori induse de tratament. La sobolanii masculi, studiul a fost intrerupt in saptamana 92, din cauza deceselor precoce induse de nefropatia cronica. In cadrul unui studiu de carcinogenitate, cu durata de doi ani, efectuat la soareci, a fost observata cresterea incidentei neoplasmelor hepatice la ambele sexe, la dozele intermediare si mari de medicament (150 si 450 mg/kg si zi). Aceste modificari sunt considerate ca fiind in relatie cu inductia enzimelor microzomale hepatice, efect observat la soarece, dar nu si in cadrul studiilor clinice. De asemenea, la soarecii masculi a fost observata cresterea incidentei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg si zi). Aceasta modificare este considerata ca avand specificitate de specie si sex si a aparut la o doza care determina o expunere de 63 de ori mai mare decat expunerea care apare la om consecutiv administrarii de doze terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi relevant clinic pentru tratamentul cu exemestan la om.