EPREX 40000 UI/ml solutie injectabila in seringa preumpluta, 1ml, Johnson&Johnson

Indicatii

EPREX este indicat pentru tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienta renala cronica (IRC):

la adulti, copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 1 si 18 ani, care efectueaza hemodializa si la pacientii adulti care efectueaza dializa peritoneala.

la adulti cu insuficienta renala care nu efectueaza inca dializa, pentru tratamentul anemiei severe de origine renala insotita de simptome clinice la pacienti.

EPREX este indicat la adultii carora li se administreaza chimioterapie pentru tumori solide, limfoame maligne sau mielom multiplu si la care efectuarea transfuziei prezinta risc din cauza starii generale a pacientului (de exemplu boli cardiovasculare, anemie pre-existenta la initierea chimioterapiei) pentru tratamentul anemiei si reducerea necesarului de transfuzii.

EPREX este indicat la adultii aflati intr-un program de pre-donare pentru stimularea producerii de sange autolog. Tratamentul trebuie administrat numai la pacientii cu anemie moderata (limitele

hemoglobinei de 10 pana la 13 g/dl [6,2 pana la 8,1 mmol/l], fara deficit de fier), daca procedurile de depozitare a sangelui recoltat nu sunt disponibile sau sunt insuficiente, atunci cand este programata o interventie chirurgicala majora care necesita un volum mare de sange (4 sau mai multe unitati de sange pentru femei sau 5 sau mai multe unitati pentru barbati).

EPREX este indicat la adultii fara deficit de fier, inaintea interventiilor chirurgicale ortopedice majore elective, care au un risc crescut de a dezvolta complicatii post-transfuzionale, pentru a reduce expunerea la transfuzii cu sange alogen. Utilizarea trebuie limitata la pacientii cu anemie moderata (de exemplu, limitele hemoglobinei de 10 pana la 13 g/dl) care nu sunt inscrisi intr-un program de pre- donare autologa si la care se estimeaza o pierdere moderata de sange (de la 900 pana la 1800 ml).

EPREX este indicat pentru tratamentul anemiei simptomatice (concentratia hemoglobinei ≤10 g/dl) la adulti cu sindrom mielodisplazic (SMD) de novo cu risc scazut sau intermediar-1, cu niveluri serice scazute de eritropoietina (mai mic de 200 mU/ml).

Dozaj
Doze

Toate celelalte cauze de anemie (deficit de fier, folat sau vitamina B12, intoxicatie cu aluminiu, infectie sau inflamatie, pierderi de sange, hemoliza si fibroza maduvei osoase de orice origine) trebuie evaluate si tratate inainte de initierea tratamentului cu epoetina alfa, si atunci cand se decide cresterea dozei. In scopul de a asigura un raspuns optim la epoetina alfa, trebuie sa fie asigurat un nivel optim al fierului in depozite si daca este necesar, administrarea unei cantitati suplimentare de fier (vezi pct. 4.4).

Tratamentul anemiei simptomatice la pacientii adulti cu insuficienta renala cronica
Simptomele si sechelele anemiei pot varia in functie de varsta, sex si comorbiditati asociate; de aceea este necesara monitorizarea evolutiei clinice si a starii pacientului de catre medic.

Intervalul recomandat al concentratiilor dorite de hemoglobina este cuprins intre 10 g/dl si 12 g/dl (intre 6,2 si 7,5 mmol/l). EPREX trebuie administrat pentru a creste concentratia hemoglobinei, dar nu mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitata cresterea hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) intr-un interval de patru saptamani. Daca se intampla acest lucru, doza trebuie ajustata corespunzator.

Datorita variabilitatii intra-individuale, la acelasi pacient pot fi inregistrate ocazional valori ale hemoglobinei superioare sau inferioare intervalului de concentratii dorite ale hemoglobinei. Modificarea valorilor hemoglobinei trebuie corectata prin ajustarea dozei, luand in considerare un interval al concentratiilor hemoglobinei cuprins intre 10 g/dl (6,2 mmol/l) si 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Trebuie evitate concentratiile hemoglobinei care depasesc constant 12 g/dl (7,5 mmol/l). Daca valoarea hemoglobinei creste cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe luna sau daca valoarea hemoglobinei depaseste constant 12 g/dl (7,5 mmol/l), se va reduce doza de epoetina alfa cu 25%. Daca valoarea hemoglobinei atinge 13 g/dl (8,1 mmol/l), terapia se intrerupe pana cand valoarea hemoglobinei scade sub 12 g/dl (7,5 mmol/l) si apoi se reia terapia cu EPREX cu o doza cu 25% mai mica fata de doza anterioara.

Pacientii trebuie atent monitorizati pentru a se asigura faptul ca este utilizata cea mai mica doza eficace aprobata de EPREX necesara pentru controlul adecvat al anemiei si al simptomelor anemiei cu mentinerea concentratiei hemoglobinei mai mica sau egala cu 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Trebuie luate masuri de precautie la cresterea dozelor agentilor de stimulare a eritropoiezei (ESA - erythropoiesis-stimulating agent) la pacientii cu insuficienta renala cronica. La pacientii cu un raspuns slab al hemoglobinei in urma administrarii de ESA, trebuie luate in considerare justificari alternative ale raspunsului slab (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Tratamentul cu EPREX este impartit in doua etape – faza de corectare si faza de mentinere.

Pacientii adulti care efectueaza hemodializa
La pacientii care efectueaza hemodializa, la care accesul intravenos este deja disponibil, este preferabila administrarea pe cale intravenoasa.

Faza de corectare

Doza de initiere recomandata este de 50 UI/kg de 3 ori pe saptamana.

Atunci cand este necesar, se recomanda cresterea sau scaderea dozei cu 25 UI/kg (de 3 ori pe saptamana), pana cand se obtine o concentratie de hemoglobina in intervalul dorit cuprins intre 10 g/dl si 12 g/dl (intre 6,2 si 7,5 mmol/l) (aceasta trebuie efectuata in etape, pe o perioada de cel putin patru saptamani).

Faza de mentinere

Doza totala saptamanala recomandata este cuprinsa intre 75 UI/kg si 300 UI/kg.

Doza trebuie ajustata in mod corespunzator, pentru a mentine valorile hemoglobinei in intervalul dorit intre 10 g/dl si 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l).

Pacientii cu valori initiale foarte mici ale hemoglobinei (mai mic de 6 g/dl sau mai mic de 3,75 mmol/l) pot avea nevoie de doze de mentinere mai mari, comparativ cu cei a caror anemie initiala este mai putin severa (mai mare de 8 g/dl sau mai mare de 5 mmol/l).

Pacientii adulti cu insuficienta renala care nu efectueaza inca dializa
In cazul in care accesul intravenos nu este disponibil, EPREX poate fi administrat subcutanat.

Faza de corectare

Doza initiala este de 50 UI/kg, de 3 ori pe saptamana, urmata daca este necesar, de o crestere a dozei in etape de cate 25 UI/kg pentru fiecare crestere (de 3 ori pe saptamana), pana la obtinerea obiectivului dorit (acest lucru trebuie realizat in etape, pe o perioada de cel putin patru saptamani).

Faza de mentinere

In timpul fazei de mentinere, EPREX se poate administra fie de 3 ori pe saptamana, fie in cazul administrarii subcutanate, o data pe saptamana sau o data la 2 saptamani.

Doza si intervalul posologic trebuie ajustate corespunzator pentru a mentine valorile hemoglobinei in intervalul dorit: intre 10 g/dl si 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l). Extinderea intervalului posologic poate necesita o crestere a dozelor.

Doza maxima nu trebuie sa depaseasca 150 UI/kg, de 3 ori pe saptamana, 240 UI/kg (pina la maximum 20000 UI) o data pe saptamana sau 480 UI/kg (pana la maximum 40000 UI) o data la doua saptamani.

Pacientii adulti care efectueaza dializa peritoneala
In cazul in care accesul intravenos nu este deja disponibil, EPREX poate fi administrat subcutanat.

Faza de corectare

Doza initiala este de 50 UI/kg, de 2 ori pe saptamana.

Faza de mentinere

Doza de mentinere recomandata este cuprinsa intre 25 UI/kg si 50 UI/kg, de 2 ori pe saptamana, in 2 administrari injectabile egale.

Doza trebuie ajustata in mod corespunzator, pentru a mentine valorile hemoglobinei in intervalul dorit intre 10 g/dl si 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l).

Tratamentul pacientilor adulti cu anemie indusa de chimioterapie
Simptomele si sechelele anemiei pot varia in functie de varsta, sex si complicatiile generale ale bolii; ca urmare, este necesara monitorizarea evolutiei clinice si a starii pacientului de catre medic.

EPREX trebuie administrat la pacientii cu anemie (de exemplu, concentratia hemoglobinei ≤ 10g/dl (6,2 mmol/l)).

Doza initiala este de 150 UI/kg, administrata subcutanat, de 3 ori pe saptamana.

Alternativ, EPREX poate fi administrat in doza initiala de 450 UI/kg, subcutanat, o data pe saptamana.

Doza trebuie ajustata in mod corespunzator, pentru a mentine valorile hemoglobinei in intervalul dorit intre 10 g/dl si 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l).

Datorita variabilitatii intra-individuale, la acelasi pacient pot fi inregistrate ocazional valori ale hemoglobinei superioare sau inferioare intervalului de concentratii dorite ale hemoglobinei. Modificarea valorilor hemoglobinei trebuie corectata prin ajustarea dozei, luand in considerare un interval al concentratiilor hemoglobinei cuprins intre 10 g/dl (6,2 mmol/l) si 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitata mentinerea concentratiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l); daca concentratia hemoglobinei depaseste 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie ajustata conform indicatiilor de mai jos.

Daca concentratia hemoglobinei a crescut cu cel putin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numarul de reticulocite a crescut cu ≥ 40000 celule/µl fata de valorile initiale dupa 4 saptamani de tratament, doza trebuie mentinuta la 150 UI/kg de 3 ori pe saptamana sau 450 UI/kg o data pe saptamana.

Daca concentratia hemoglobinei a crescut cu mai mic de 1 g/dl (mai mic de 0,62 mmol/l) si numarul de reticulocite a crescut cu mai mic de 40000 celule/µl fata de valoarile initiale, se creste doza la 300 UI/kg de 3 ori pe saptamana. Daca dupa inca 4 saptamani de tratament cu doza de 300 UI/kg administrata de 3 ori pe saptamana, concentratia hemoglobinei a crescut cu ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) sau numarul de reticulocite a crescut cu ≥ 40000 celule/µl, doza trebuie mentinuta la 300 UI/kg de 3 ori pe saptamana.

Daca concentratia hemoglobinei a crescut cu mai mic de 1 g/dl (mai mic de 0,62 mmol/l) si numarul de reticulocite a crescut cu mai mic de 40000 celule/µl fata de valoarile initiale, raspunsul la tratament este putin probabil si tratamentul trebuie intrerupt.

Ajustarea dozei pentru mentinerea concentratiilor de hemoglobina intre 10 g/dl si 12 g/dl
Daca concentratia hemoglobinei creste cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe luna sau daca concentratia hemoglobinei depaseste 12 g/dl (7,5 mmol/l), se reduce doza de EPREX cu aproximativ 25 pana la 50%.

Daca concentratia hemoglobinei depaseste 13 g/dl (8,1 mmol/l), se intrerupe tratamentul pana cand concentratia hemoglobinei scade sub 12 g/dl (7,5 mmol/l) si apoi se reia tratamentul cu EPREX cu o doza cu 25% mai mica decat doza administrata anterior.

Schema terapeutica recomandata este descrisa in urmatoarea diagrama:

Reticulocitel e cresc

≥40000/μl sau Hb creste

≥1 g/dl

150 UI/kg 3x/saptamana sau 450 UI/kg o data pe saptamana

Valoare tinta a Hb

≤12 g/dl

Reticulocitel e cresc

≥40000/μl sau Hb creste ≥1 g/dl

Reticulocitel e cresc

mai mic de 40000/μl si Hb creste

mai mic de 1 g/dl

300 UI/kg 3x/sapta- mana

4 sapt.

Reticulocitel e cresc

mai mic de 40000/μl si Hb creste mai mic de 1 g/dl

Intreruperea tratamentulu i

Pacientii trebuie atent monitorizati pentru a fi siguri ca se utilizeaza cea mai mica doza aprobata de agent de stimulare a eritropoiezei (erythropoiesis-stimulating agent, ESA) ce asigura controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Terapia cu EPREX trebuie continuata pana la o luna dupa terminarea chimioterapiei.

Tratamentul pacientilor adulti programati pentru interventii chirurgicale inclusi intr-un program de pre-donare autologa
Pacientii cu anemie usoara (hematocrit cuprins intre 33 si 39%) care necesita un pre-depozit de

≥ 4 unitati de sange, trebuie tratati cu EPREX 600 UI/kg intravenos, de 2 ori pe saptamana, timp de 3 saptamani preoperator. EPREX trebuie administrat dupa finalizarea procedurii de donare de sange.

Tratamentul pacientilor adulti programati pentru operatii ortopedice elective majore
Doza recomandata este de 600 UI/kg EPREX administrat subcutanat, saptamanal, timp de 3 saptamani (zilele - 21,- 14 si - 7) preoperator si in ziua interventiei chirurgicale.

In cazurile in care exista un motiv medical de a scurta timpul preoperator la mai putin de trei saptamani, se vor administra subcutanat 300 UI/kg EPREX zilnic, timp de 10 zile consecutiv preoperator, in ziua interventiei chirurgicale si timp de patru zile imediat postoperator.

Daca in perioada preoperatorie se ating valori ale Hb de 15 g/dl sau mai mari, administrarea de EPREX trebuie oprita si nu trebuie administrate alte doze.

Tratamentul pacientilor adulti cu SMD cu risc scazut sau intermediar-1
EPREX trebuie administrat pacientilor cu anemie simptomatica (de exemplu, concentratia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Doza initiala recomandata de EPREX este de 450 UI/kg (doza maxima totala este de 40000 UI) administrata subcutanat o data pe saptamana, cu minim 5 zile intre doze.

Doza trebuie ajustata corespunzator pentru a mentine concentratia hemoglobinei in intervalul 10 g/dl - 12 g/dl (6,2 mmol/l - 7,5 mmol/l). Se recomanda evaluarea raspunsului eritroid initial dupa 8 pana la 12 saptamani de la initierea tratamentului. Cresterile sau scaderile dozei trebuie efectuate gradat, cu cate o treapta de dozare o data (vezi diagrama de mai jos). Trebuie evitata o crestere a concentratiei de hemoglobina peste 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Cresterea dozei: Doza nu trebuie crescuta peste maxim 1050 UI/kg pe saptamana (doza totala 80000 UI). Daca pacientul nu raspunde corespunzator sau concentratia hemoglobinei scade cu ≥ 1 g/dl dupa reducerea dozei, doza trebuie crescuta cu o treapta de dozare.

Trebuie lasat un interval de minim 4 saptamani intre cresterile dozei.

Mentinerea si scaderea dozei: Tratamentul cu epoetina alfa trebuie amanat in cazul in care concentratia hemoglobinei depaseste 12 g/dl (7,5 mmol/l). In momentul in care nivelul hemoglobinei este mai mic de 11 g/dl, administrarea dozei poate fi reluata la aceeasi treapta de dozare sau la o treapta de dozare inferioara, in conformitate cu decizia medicului. Scaderea dozei cu o singura treapta inferioara trebuie luata in considerare daca se produce o crestere rapida a concentratiei de hemoglobina (mai mare de 2 g/dl pe parcursul a 4 saptamani).

Simptomele anemiei si sechelele pot varia cu varsta, sexul si comorbiditatile asociate; este necesara o evaluare de catre medic a evolutiei clinice individuale si a starii pacientului.

Copii si adolescenti Tratamentul anemiei simptomatice la pacientii cu insuficienta renala cronica care efectueaza hemodializa
Simptomele si sechelele anemiei pot varia in functie de varsta, sex si comorbiditati asociate; de aceea este necesara monitorizarea evolutiei clinice si a starii pacientului de catre medic.

Intervalul recomandat al concentratiilor de hemoglobina la pacientii copii si adolescenti este cuprins intre 9,5 g/dl si 11 g/dl (intre 5,9 si 6,8 mmol/l). EPREX trebuie administrat pentru a creste concentratia hemoglobinei, dar nu mai mult de 11 g/dl (6,8 mmol/l). Trebuie evitata cresterea concentratiei de hemoglobina cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) intr-un interval de patru saptamani. Daca se intampla acest lucru, doza trebuie ajustata corespunzator.

Pacientii trebuie atent monitorizati pentru a se asigura faptul ca este utilizata cea mai mica doza aprobata de EPREX necesara pentru controlul adecvat al anemiei si al simptomelor anemiei.

Tratamentul cu EPREX este impartit in doua etape - faza de corectare si faza de mentinere.

La pacientii copii si adolescenti care efectueaza hemodializa si la care accesul intravenos este deja disponibil, este preferabila administrarea pe cale intravenoasa.

Faza de corectare

Doza initiala este de 50 UI/kg de 3 ori pe saptamana, administrata intravenos.

Atunci cand este necesar, se recomanda cresterea sau scaderea dozei cu 25 UI/kg (de 3 ori pe saptamana), pana cand se obtine o concentratie de hemoglobina in intervalul dorit cuprins intre 9,5 g/dl si 11 g/dl (intre 5,9 si 6,8 mmol/l) (aceasta trebuie efectuata in etape, pe o perioada de cel putin patru saptamani).

Faza de mentinere

Doza trebuie ajustata in mod corespunzator, pentru a mentine valorile hemoglobinei in intervalul dorit intre 9,5 si 11 g/dl (5,9 - 6,8 mmol/l).

In general, copiii cu greutatea sub 30 kg necesita doze de mentinere mai mari decat copiii cu greutatea peste 30 kg, adolescentii si adultii.

Pacientii copii si adolescenti cu valori initiale foarte mici ale hemoglobinei (mai mic de 6,8 g/dl sau mai mic de 4,25 mmol/l) pot necesita doze de mentinere mai mari decat pacientii cu valori initiale ale hemoglobinei mai mari (mai mare de 6,8 g/dl sau mai mare de 4,25 mmol/l).

Anemia la pacientii cu insuficienta renala cronica inainte de initierea dializei sau care efectueaza dializa peritoneala
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii EPREX la pacientii cu insuficienta renala cronica cu anemie inainte de initierea dializei sau care efectueaza dializa peritoneala. Datele disponibile in prezent privind administrarea subcutanata a EPREX la aceste categorii de pacienti sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandari privind dozele.

Tratamentul copiilor si adolescentilor cu anemie indusa de chimioterapie
Siguranta si eficacitatea EPREX la pacientii copii si adolescenti carora li se administreaza chimioterapie nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1).

Tratamentul copiilor si adolescentilor programati pentru interventii chirurgicale inclusi intr-un program de pre-donare autologa
Siguranta si eficacitatea EPREX la copii si adolescenti nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Tratamentul copiilor si adolescentilor programati pentru operatii ortopedice elective majore Siguranta si eficacitatea EPREX la copii si adolescenti nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Precautii care trebuie luate inainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Inainte de utilizare, seringa preumpluta cu EPREX trebuie lasata in repaus pana cand aceasta ajunge la temperatura camerei. Acesta etapa dureaza de obicei intre 15 si 30 de minute.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienti adulti cu insuficienta renala cronica
La pacientii cu insuficienta renala cronica la care accesul intravenos este disponibil in mod obisnuit (pacientii care efectueaza hemodializa) este de preferat administrarea EPREX pe cale intravenoasa.

In cazul in care accesul intravenos nu este deja disponibil (pacientii care nu fac inca dializa si pacientii care efectueaza dializa peritoneala), EPREX poate fi administrat sub forma de injectie subcutanata.

Tratamentul pacientilor adulti cu anemie indusa de chimioterapie
EPREX trebuie administrat prin injectie subcutanata.

Tratamentul pacientilor adulti programati pentru interventii chirurgicale inclusi intr-un program de pre-donare autologa
EPREX trebuie administrat pe cale intravenoasa.

Tratamentul pacientilor adulti programati pentru operatii ortopedice elective majore
EPREX trebuie administrat prin injectie subcutanata.

Tratamentul pacientilor adulti cu SMD cu risc redus sau intermediar-1
EPREX trebuie administrat prin injectie subcutanata.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacientii copii si adolescenti cu insuficienta renala cronica si care efectueaza hemodializa
La pacientii copii si adolescenti cu insuficienta renala cronica la care accesul intravenos este disponibil in mod obisnuit (pacientii care efectueaza hemodializa) este de preferat administrarea EPREX pe cale intravenoasa.

Administrarea intravenoasa
Administrarea se face timp de cel putin unu pana la cinci minute, in functie de doza totala. La pacientii hemodializati, o injectie in bolus poate fi administrata in timpul sedintei de dializa, printr-un port venos adecvat in linia de dializa. Alternativ, injectia poate fi administrata la sfarsitul sedintei de dializa prin fistula tubului, urmata de 10 ml de solutie salina izotona, pentru clatirea tubului si asigurarea injectarii satisfacatoare a medicamentului in circulatie (a se vedea Doze, Pacientii adulti care efectueaza hemodializa).

Este de preferat o administrare mai lenta la pacientii care prezinta ca reactie la tratament simptome pseudogripale (vezi pct. 4.8).

A nu se administra EPREX prin perfuzie intravenoasa sau in asociere cu alte solutii medicamentoase.

Administrarea subcutanata
In general, nu trebuie depasit un volum maxim de 1 ml pentru fiecare loc de injectare. In cazul unor volume mai mari, trebuie alese mai multe locuri de injectare.

Injectiile trebuie administrate la nivelul membrelor sau al peretelui abdominal anterior.

In situatiile in care medicul decide ca un pacient isi poate administra subcutanat EPREX sau persoana care ingrijeste pacientul poate administra EPREX in regim de siguranta si in mod eficace, trebuie recomandate instructiunile de dozare si administrare corespunzatoare.

Ca si in cazul altor produse injectabile, solutia trebuie verificata sa nu prezinte impuritati sau modificari de culoare.

Marcaje pentru gradare
Eticheta seringii contine marcaje pentru gradare numerotate pentru a garanta administrarea unei parti a dozei (vezi pct. 6.6). Cu toate acestea, produsul este destinat exclusiv unei singure utilizari. Trebuie luata doar o singura doza de EPREX din fiecare seringa.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Pacientilor care dezvolta aplazie eritrocitara pura (AEP) in urma terapiei cu oricare forma de epoetina, nu trebuie sa li se administreze EPREX sau oricare alta eritropoietina (vezi pct. 4.4 - Aplazie eritrocitara pura).

Hipertensiune arteriala necontrolata.

Toate contraindicatiile asociate programelor de pre-donare de sange autolog trebuie respectate la pacientii care primesc suplimentar EPREX.

La pacientii programati pentru interventie chirurgicala ortopedica electiva majora si care nu au participat la un program de pre-donare de sange autolog, administrarea EPREX este contraindicata in cazul in care acesti pacienti prezinta boli coronariene severe, boli ale arterelor periferice, ale vaselor carotidiene sau cerebrale, incluzand pacientii cu infarct miocardic recent sau accident vascular cerebral.

Pacienti la care urmeaza sa se efectueze interventii chirurgicale si care, indiferent de motiv, nu pot utiliza profilactic medicatie antitrombotica adecvata.

Atentionari
Generalitati

La toti pacientii care utilizeaza epoetina alfa trebuie monitorizata atent tensiunea arteriala si daca este necesar, controlata in mod adecvat. Epoetina alfa trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu hipertensiune arteriala netratata, tratata necorespunzator sau slab controlata terapeutic. Poate fi necesar sa se initieze sau sa se intensifice tratamentul antihipertensiv. Daca tensiunea arteriala nu poate fi controlata, tratamentul cu epoetina alfa trebuie intrerupt.

In timpul tratamentului cu epoetina alfa, la pacientii cu valori initial normale sau scazute ale tensiunii arteriale, au aparut de asemenea crize hipertensive cu encefalopatie si convulsii, care au necesitat atentia imediata a unui medic si tratament medical de urgenta. O atentie deosebita trebuie acordata cefaleei brusc instalate de tip criza migrenoasa ca posibil semn de avertizare (vezi pct. 4.8).

Epoetina alfa trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau afectiuni medicale asociate cu predispozitie pentru activitate convulsiva, precum infectii ale SNC sau metastaze cerebrale.

Epoetina alfa trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica cronica. Siguranta administrarii epoetinei alfa la pacientii cu disfunctie hepatica nu a fost stabilita.

A fost observata o crestere a incidentei evenimentelor vasculare trombotice (EVT) la pacientii carora li se administreaza ESA (vezi pct. 4.8). Acestea includ tromboze venoase, arteriale si embolie (inclusiv unele cu rezultat letal), precum tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara, tromboza retiniana si infarct miocardic. In plus, au fost raportate accidente vasculare cerebrale (inclusiv infarct cerebral, hemoragie cerebrala si atacuri ischemice tranzitorii).

Riscul raportat al acestor EVT trebuie evaluat cu atentie in comparatie cu beneficiile care urmeaza sa fie derivate din tratamentul cu epoetina alfa, mai ales la pacientii cu factori de risc pre-existenti pentru EVT, inclusiv obezitatea si antecedentele de EVT (tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara si accident vascular cerebral).

La toti pacientii, trebuie atent monitorizate concentratiile plasmatice ale hemoglobinei, din cauza unui risc potential crescut de aparitie a evenimentelor tromboembolice si a rezultatelor letale, risc care apare atunci cand valorile hemoglobinei sunt superioare intervalelor indicate pentru utilizare.

In timpul tratamentului cu epoetina alfa poate sa apara o crestere moderata, dependenta de doza si in limitele normale, a numarului de trombocite. Aceasta va regresa pe parcursul continuarii tratamentului. In plus, a fost raportata trombocitemie, care depaseste valorile normale. Se recomanda monitorizarea regulata a trombocitelor in primele 8 saptamani de tratament.

Toate celelalte cauze de anemie (deficit de fier, de folat sau de vitamina B12, intoxicatie cu aluminiu, infectie sau inflamatie, pierderi de sange, hemoliza si fibroza a maduvei osoase de orice cauza) trebuie evaluate si tratate inainte de initierea tratamentului cu epoetina alfa si atunci cand se impune cresterea dozei. In cele mai multe cazuri, valorile plasmatice ale feritinei scad simultan cu cresterea volumului celular. Pentru a asigura un raspuns optim la epoetina alfa, trebuie asigurate depozite adecvate de fier si daca este necesar, trebuie administrat fier suplimentar (vezi pct. 4.2):

Pentru pacientii cu insuficienta renala cronica, suplimentele de fier (fier elemental 200 - 300 mg/zi administrat oral pentru adulti si 100 - 200 mg/zi oral pentru copii si adolescenti), se recomanda daca valorile feritinei serice sunt sub 100 ng/ml.

Pentru pacientii cu cancer si cu o saturatie a transferinei sub 20% este recomandat un aport suplimentar de fier (fier elemental administrat pe cale orala cu o doza de 200 - 300 mg/zi).

Pentru pacientii inclusi intr-un program de pre-donare autologa, trebuie administrat aport suplimentar de fier (fier elemental administrat pe cale orala cu o doza de 200 mg/zi) cu cateva saptamani inainte de inceperea depozitarii prealabile de sange autolog in scopul obtinerii unor depozite mari de fier inaintea inceperii tratamentului cu epoetina alfa si pe intreaga durata a tratamentului cu epoetina alfa.

Pentru pacientii programati pentru operatii ortopedice elective majore, trebuie administrat aport suplimentar de fier (fier elemental administrat pe cale orala cu o doza de 200 mg/zi) pe intreaga durata a tratamentului cu epoetina alfa. Daca este posibil, suplimentarea cu fier trebuie initiata inaintea inceperii terapiei cu epoetina alfa, pentru a obtine depozite de fier adecvate.

Foarte rar, la pacientii tratati cu epoetina alfa a fost observata aparitia sau exacerbarea porfiriei. Epoetina alfa trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu porfirie.

Reactii adverse cutanate severe (RACS) incluzand sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol si pot fi letale, au fost raportate in asociere cu tratamentul cu epoetina. Cazurile mai grave au fost observate in cazul epoetinelor cu actiune prelungita.

In momentul prescrierii, pacientii trebuie informati in legatura cu semnele si simptomele si trebuie monitorizati cu atentie pentru a se observa reactiile adverse cutanate. Daca apar semne si simptome sugestive pentru aceste reactii, administrarea EPREX trebuie intrerupta imediat si trebuie luat in considerare un tratament alternativ.

Daca pacientul dezvolta o reactie cutanata severa, cum ar fi SSJ sau NET din cauza utilizarii EPREX, tratamentul cu EPREX nu mai trebuie reluat niciodata la acest pacient.

In scopul imbunatatirii trasabilitatii agentilor de stimulare a eritropoiezei (erythropoiesis-stimulating agent, ESA), in dosarul pacientului trebuie clar inregistrata (sau declarata) denumirea comerciala a ESA administrat, precum si numarul de lot.

Pacientii trebuie schimbati de la tratamentul cu un ESA la altul numai sub supraveghere corespunzatoare.

Aplazie eritrocitara pura

Aplazia eritrocitara pura (AEP) mediata de anticorpi a fost raportata dupa luni sau ani de tratament cu epoetina alfa.

De asemenea, au fost raportate cazuri la pacientii cu hepatita C tratati cu interferon si ribavirina, carora li s-a administrat concomitent ESA. Epoetina alfa nu este aprobata pentru tratamentul anemiei asociate cu hepatita C.

La pacientii la care s-a observat o scadere brusca a eficacitatii, definita printr-o scadere a valorilor hemoglobinei (intre 1 si 2 g/dl pe luna) si care prezinta un necesar crescut de transfuzii de sange, trebuie urmarite numarul de reticulocite si cauzele tipice de lipsa a raspunsului (de exemplu, deficit de fier, de folat sau de vitamina B12, intoxicatie cu aluminiu, infectie sau inflamatie, pierdere de sange, hemoliza sau fibroza a maduvei osoase de orice cauza).

O scadere paradoxala a concentratiilor hemoglobinei si aparitia anemiei severe asociata cu un numar redus de reticulocite trebuie sa determine intreruperea tratamentului cu epoetina alfa si efectuarea testului pentru anticorpi anti-eritropoietina. De asemenea, trebuie luat in considerare un examen al maduvei osoase, pentru a stabili diagnosticul de AEP.

Nu trebuie initiat niciun tratament cu alt ESA, din cauza riscului de reactie incrucisata.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacientii adulti, copii si adolescenti cu insuficienta renala cronica

La pacientii cu insuficienta renala cronica carora li se administreaza tratament cu epoetina alfa, trebuie masurate concentratiile plasmatice ale hemoglobinei in mod regulat, pana la atingerea unor valori stabile, iar apoi in mod periodic.

La pacientii cu insuficienta renala cronica, rata de crestere a hemoglobinei trebuie sa fie de aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe luna si nu trebuie sa depaseasca 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe luna, pentru a minimiza riscurile de crestere a hipertensiunii arteriale.

La pacientii cu insuficienta renala cronica, mentinerea concentratiei de hemoglobina nu trebuie sa depaseasca limita superioara a concentratiei de hemoglobina din intervalul de concentratii recomandat la punctul 4.2. In studiile clinice, a fost observat un risc crescut de deces si evenimente cardiovasculare grave, atunci cand s-au administrat ESA pentru a atinge un nivel de concentratie al hemoglobinei mai mare de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au aratat beneficii semnificative care sa poata fi atribuite administrarii de epoetina, cand concentratia hemoglobinei creste peste valoarea necesara pentru a controla simptomele anemiei si a evita transfuzia de sange.

Este necesara prudenta la cresterea dozelor de EPREX la pacientii cu insuficienta renala cronica, deoarece dozele cumulative mari pot fi asociate cu un risc crescut de mortalitate, evenimente cardiovasculare grave si evenimente vasculare cerebrale grave. La pacientii cu un raspuns slab al hemoglobinei la epoetine, trebuie luate in considerare justificari alternative ale raspunsului slab (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Pacientii cu insuficienta renala cronica carora li se administreaza epoetina alfa pe cale subcutanata, trebuie monitorizati regulat pentru pierderea eficacitatii tratamentului, definita ca absenta raspunsului sau obtinerea unui raspuns diminuat la tratamentul cu epoetina alfa la pacientii care au raspuns anterior la o astfel de terapie. Aceasta se caracterizeaza printr-o scadere sustinuta a valorilor hemoglobinei, in ciuda cresterii dozei de epoetina alfa (vezi pct. 4.8).

Este posibil ca la unii pacienti cu intervale de dozare pentru epoetina alfa mai extinse (mai mari de o data pe saptamana) sa nu se mentina concentratii de hemoglobina adecvate (vezi pct. 5.1) si poate fi necesara o crestere a dozei de epoetina alfa. Valorea hemoglobinei trebuie monitorizata regulat.

La pacientii hemodializati au aparut tromboze de sunt, in special la pacientii care au predispozitie de hipotensiune arteriala sau care prezinta complicatii la nivelul fistulelor arteriovenoase (de exemplu stenoze, anevrisme, etc). La acesti pacienti se recomanda un control prealabil al suntului si profilaxia trombozei, de exemplu prin administrarea de acid acetilsalicilic.

In cazuri izolate a fost observata hiperkaliemie, desi relatia de cauzalitate nu a fost stabilita. Electrolitii serici trebuie monitorizati la pacientii cu insuficienta renala cronica. In cazul in care este detectata o valoare crescuta sau in crestere a potasiului seric, atunci pe langa tratamentul adecvat pentru hiperkaliemie, trebuie avuta in vedere oprirea administrarii epoetinei alfa pana cand nivelul potasiului seric a fost corectat.

O crestere a dozei de heparina in timpul hemodializei este frecvent necesara in timpul tratamentului cu epoetina alfa ca rezultat al cresterii in volum a celulelor. Este posibila ocluzia sistemului de dializa daca heparinizarea nu este optima.

Pe baza informatiilor disponibile pana in prezent, corectarea anemiei cu epoetina alfa nu accelereaza rata progresiei insuficientei renale la pacientii adulti cu insuficienta renala care nu efectueaza inca dializa.

Tratamentul pacientilor cu anemie indusa de chimioterapie

La pacientii cu neoplasm carora li se administreaza epoetina alfa, nivelul hemoglobinei trebuie sa fie determinat in mod regulat pana cand este atins un nivel stabil, iar apoi in mod periodic.

Epoetinele sunt factori de crestere care stimuleaza, in primul rand, producerea de celule rosii sanguine. Receptorii de eritropoietina pot fi exprimati pe suprafata unui numar variat de celule tumorale. Ca si in cazul celorlalti factori de crestere, exista preocupari privind faptul ca epoetinele pot stimula cresterea tumorilor.

Rolul ESA asupra progresiei tumorii sau reducerea supravietuirii fara progresia bolii nu poate fi exclus. In studii clinice controlate, utilizarea de epoetina alfa si a altor ESA a fost asociata cu un control loco-regional scazut al tumorii sau cu reducerea supravietuirii globale:

control loco-regional scazut la pacientii cu neoplasme avansate ale capului si gatului supusi radioterapiei, atunci cand aceste medicamente se administreaza pentru a obtine o valoare a hemoglobinei mai mare de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

scurtare a supravietuirii generale si crestere a numarului de decese atribuite progresiei bolii la 4 luni, la pacientii cu cancer mamar metastatic care au urmat chimioterapie, atunci cand aceste medicamente sunt administrate pentru a obtine o valoare a hemoglobinei cuprinsa in intervalul 12 - 14 g/dl (7,5 pana la 8,7 mmol/l),

risc crescut de deces, atunci cand aceste medicamente sunt administrate pentru a obtine o valoare a hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacientii cu afectiuni maligne active care nu

au primit nici chimioterapie, nici radioterapie. ESA nu sunt indicati pentru utilizare la acest grup de pacienti.

o crestere observata de 9% a riscului de progresie a bolii sau deces in grupul tratat cu epoetina alfa plus tratament standard, provenita dintr-o analiza primara, si o crestere de 15% a riscului care nu poate fi exclusa din punct de vedere statistic la pacientii cu cancer mamar metastatic care au urmat chimioterapie, atunci cand aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge o valoare a hemoglobinei cuprinsa intre 10 si 12 g/dl (6,2 pana la 7,5 mmol/l).

In contextul de mai sus, in unele situatii clinice, tratamentul preferat pentru abordarea terapeutica a anemiei la pacientii cu neoplasm trebuie sa fie transfuziile sanguine. Decizia de administrare a tratamentului cu eritropoietine recombinante trebuie sa se bazeze pe o evaluare a beneficiilor comparativ cu riscurile, pentru fiecare pacient in parte, luand in considerare contextul clinic specific. In cadrul acestei evaluari trebuie inclusi urmatorii factori: tipul si stadiul tumorii, gradul anemiei, speranta de viata, mediul in care este tratat pacientul si preferinta pacientului (vezi pct. 5.1).

La pacientii cu neoplasm carora li se administreaza chimioterapie, trebuie avuta in vedere o intarziere de 2 - 3 saptamani intre administrarea de ESA si aparitia eritrocitelor induse de eritropoietina, atunci cand se evalueaza daca terapia cu epoetina alfa este adecvata (pacientul este expus riscului de a i se face transfuzii).

Pacienti programati pentru interventie chirurgicala inclusi in programe de pre-donare de sange autolog

Trebuie respectate toate atentionarile si precautiile speciale asociate cu programele de pre-donare de sange autolog, in special inlocuirea de rutina a volumului sanguin.

Pacientii programati pentru interventii chirurgicale ortopedice elective majore

In procedurile peri-operatorii trebuie intotdeauna utilizate practicile unui bun management al sangelui.

Pacientii programati pentru interventii ortopedice elective majore trebuie sa urmeze un tratament antitrombotic profilactic corespunzator, deoarece pot sa apara evenimente trombotice si vasculare, in special la cei cu afectiuni cardiovasculare preexistente. In plus, la pacientii cu predispozitie pentru tromboza venoasa profunda (TVP) sunt necesare precautii speciale. Mai mult, la pacientii cu valori initiale ale hemoglobinei mai mare de 13 g/dl, nu poate fi exclusa posibilitatea ca tratamentul cu epoetina alfa sa se asocieze cu un risc crescut pentru evenimente trombotice/vasculare postoperatorii. Ca urmare, epoetina alfa nu trebuie administrata la pacientii cu valori initiale ale hemoglobinei mai mare de 13 g/dl.

Interactiuni
Nu exista dovezi care sa indice ca tratamentul cu epoetina alfa modifica metabolizarea altor medicamente. Medicamentele care scad eritropoieza pot sa scada si raspunsul la epoetina alfa.

Deoarece ciclosporina se leaga de hematii, exista un potential de interactiune medicamentoasa. Daca epoetina alfa este administrata concomitent cu ciclosporina, trebuie monitorizate concentratiile plasmatice ale ciclosporinei, iar doza de ciclosporina trebuie ajustata odata cu cresterea hematocritului.

Nu exista dovezi care sa indice o interactiune intre epoetina alfa si G-CSF (factor de stimulare a coloniilor granulocitare) sau GM-CSF (factor de stimulare a coloniilor macrofagice-granulocitare) cu privire la diferentierea hematologica sau proliferarea in vitro a esantioanelor tumorale obtinute prin biopsii.

La pacientii adulti femei cu neoplasm de san cu metastaze, administrarea subcutanata de epoetina alfa 40000 UI/ml concomitent cu trastuzumab 6 mg/kg nu a avut efect asupra farmacocineticii trastuzumabului.

Sarcina

Nu exista studii controlate, adecvate privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). In consecinta, epoetina alfa trebuie utilizata la pacientele gravide doar daca beneficiul potential depaseste riscul potential pentru fat. Utilizarea epoetinei alfa nu este recomandata la pacientele gravide care sunt programate pentru o interventie chirurgicala si care participa intr-un program preoperator de pre-donare de sange autolog.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca epoetina alfa exogena este excretata in laptele uman. Epoetina alfa trebuie utilizata cu precautie la femeile care alapteaza. Decizia privind continuarea/intreruperea alaptarii sau continuarea/intreruperea terapiei cu epoetina alfa va fi luata dupa evaluarea raportului dintre beneficiul alaptarii naturale pentru sugar si beneficiile terapiei cu epoetina alfa pentru mama.

Utilizarea epoetinei alfa nu este recomandata la pacientele care alapteaza, care sunt programate pentru o interventie chirurgicala si care participa la un program de pre-donare de sange autolog.

Fertilitatea

Nu exista studii de evaluare a efectelor potentiale ale epoetinei alfa asupra fertilitatii barbatilor si femeilor.

Condus auto

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse

Rezumatul profilului de siguranta
Cea mai frecventa reactie adversa in timpul tratamentului cu epoetina alfa este cresterea tensiunii arteriale, dependenta de doza sau agravarea hipertensiunii arteriale preexistente. Se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale, in special la inceputul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reactii adverse observate in studiile clinice cu epoetina alfa sunt diaree, greata, varsaturi, pirexie si cefalee. Simptomele asemanatoare gripei pot sa apara in special la inceputul tratamentului.

La pacientii adulti cu insuficienta renala inclusi in studii clinice cu largirea intervalului de dozare, la care nu s-a instituit inca dializa, au fost raportate congestia tractului respirator, ce include evenimente precum congestia tractului respirator superior, congestie nazala si rinofaringita.

La pacientii care au primit ESA a fost raportata cresterea incidentei evenimentelor vasculare trombotice (EVT) (vezi pct. 4.4).

Tabelul reactiilor adverse
Profilul global de siguranta al EPREX a fost evaluat la 2094 de subiecti cu anemie, din totalul de 3417 de subiecti inclusi in 25 de studii randomizate, dublu-orb, controlate placebo sau standard. Au fost inclusi 228 de subiecti cu IRC aflati in tratament cu epoetina alfa, din 4 studii la pacienti cu insuficienta renala cronica (2 studii cu subiecti aflati in predializa [N = 131 de subiecti cu IRC expusi] si 2 studii cu subiecti aflati in dializa [N = 97 de subiecti cu IRC expusi]), 1404 de subiecti cu neoplasm inclusi in 16 studii de anemie indusa de chimioterapie, 147 de subiecti inclusi in 2 studii de pre-donare de singe autolog, 213 de subiecti inclusi intr-un studiu din perioada peri-operatorie si 102 subiecti inclusi in studii SMD. In tabelul de mai jos sunt prezentate reactiile adverse raportate la ≥ 1% dintre subiectii tratati cu epoetina alfa inclusi in aceste studii.

Frecventa estimata: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente

(≥ 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Descrierea reactiilor adverse selectate
Au fost raportate reactii de hipersensibilitate, incluzand cazuri de eritem cutanat tranzitoriu (incluzand urticarie), reactii anafilactice si angioedem.

Reactii adverse cutanate severe (RACS) incluzand sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol si pot fi letale, au fost raportate in asociere cu tratamentul cu epoetina (vezi punctul 4.4).

In timpul tratamentului cu epoetina alfa, la pacientii cu valori initiale normale sau scazute ale tensiunii arteriale, au aparut de asemenea crize hipertensive cu encefalopatie si convulsii, care au necesitat atentia imediata a unui medic si tratament medical de urgenta. O atentie deosebita trebuie acordata cefaleei brusc instalate de tip criza migrenoasa ca posibil semn de avertizare (vezi pct. 4.4).

Aplazia eritrocitara pura mediata de anticorpi a fost raportata foarte rar in mai mic de 1/10000 cazuri pe pacient

- an, dupa luni sau ani de tratament cu EPREX (vezi pct. 4.4). Au fost raportate mai multe cazuri la administrarea subcutanata (s.c.) comparativ cu administrarea i.v.

Pacienti adulti cu SMD cu risc scazut sau intermediar-1
In studiul multicentric randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, 4 subiecti (4,7%) au prezentat ETV (moarte subita, atac ischemic, embolie si flebita). Toate ETV au aparut in grupul tratat cu epoetina alfa si in primele 24 de saptamani ale studiului. Trei evenimente au fost ETV confirmate, iar in ultimul caz (moarte subita) evenimentul tromboembolic nu a fost confirmat. Doi subiecti au avut factori semnificativi de risc (fibrilatie atriala, insuficienta cardiaca si tromboflebita).

Copii si adolescenti cu insuficienta renala cronica hemodializati
Administrarea la copii si adolescenti hemodializati cu insuficienta renala cronica in studiile clinice si dupa punerea pe piata este limitata. La aceasta populatie nu s-au raportat reactii adverse specifice pentru copii si adolescenti care sa nu fi fost mentionate anterior in tabelul de mai sus care sa nu fi fost in concordanta cu boala de fond.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania.

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

Intervalul terapeutic al epoetinei alfa este foarte larg. Supradozajul epoetinei alfa poate determina efecte care sunt extensii ale efectelor farmacologice ale hormonului. Daca apar concentratii ale hemoglobinei excesiv de mari, poate fi efectuata flebotomie. Daca este necesar, trebuie asigurata terapia de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente antianemice, codul ATC: B03XA01 Mecanism de actiune

Eritropoietina (EPO) este un hormon glicoproteic produs in principal de catre rinichi, ca raspuns la hipoxie si este factorul cheie in reglarea producerii de eritrocite. EPO este implicata in toate etapele de dezvoltare eritrocitara si principalul sau efect este la nivelul precursorilor eritrocitari. Dupa ce se leaga de receptorii celulari de suprafata, EPO activeaza semnalul caii de transductie care interfera cu apoptoza si stimuleaza proliferarea celulara eritrocitara. EPO umana recombinanta (epoetina alfa), exprimata in celulele ovariene de hamster chinezesc, are o secventa de 165 aminoacizi identica cu cea a EPO urinare umane; cele 2 forme de EPO nu se pot deosebi pe baza testelor functionale.

Greutatea moleculara aparenta a eritropoietinei este cuprinsa intre 32000 si 40000 de daltoni.

Eritropoietina este un factor de crestere care stimuleaza in principal productia de eritrocite. Receptorii pentru eritropoietina pot fi exprimati pe suprafata unei varietati de celule tumorale.

Efecte farmacodinamice

Voluntari sanatosi
Dupa administrarea de epoetina alfa in doze unice (intre 20000 si 160000 UI pe cale subcutanata), s-a observat un raspuns dependent de doza pentru markerii farmacodinamici investigati, incluzand: reticulocite, eritrocite si hemoglobina. Pentru modificari in procentul reticulocitelor, s-a observat un profil definit al concentratiei dependenta de timp, cu valoarea maxima si revenire la valoarea initiala. Pentru eritrocite si hemoglobina s-a observat un profil mai putin definit. In general, toti markerii farmacodinamici au crescut proportional cu doza, atingand raspunsul maxim la cea mai mare doza a epoetinei alfa.

Studii farmacodinamice ulterioare au cercetat administarea a 40000 UI o data pe saptamana versus 150 UI/kg de 3 ori pe saptamana. In ciuda diferentelor dintre profilele concentratiilor dependente de timp, raspunsul farmacodinamic (masurat prin modificarile procentului reticulocitelor, concentratia hemoglobinei si numarul total al eritrocitelor) a fost similar pentru aceste scheme terapeutice.

Studii suplimentare au comparat regimul de administrare subcutanata a epoetinei alfa in doza de 40000 UI o data pe saptamana, cu administrarea de doua ori pe saptamana a unei doze variind intre 80000 si 120000 UI. In general, pe baza rezultatelor acestor studii de farmacodinamica la subiecti sanatosi, regimul de administrare a 40000 UI o data pe saptamana pare a fi mai eficient in producerea de eritrocite fata de regimul de administrare de doua ori pe saptamana, in ciuda similaritatii observate in producerea de reticulocite in regimurile de administrare o data pe saptamana si de doua ori pe saptamana.

Insuficienta renala cronica
S-a demonstrat ca epoetina alfa stimuleaza eritropoieza la pacientii cu anemie si IRC, incluzand pacientii dializati si in pre-dializa. Prima dovada a unui raspuns la epoetina alfa este o crestere a numarului de reticulocite in termen de 10 de zile, urmata de cresteri in numarul de celule rosii, concentratiei hemoglobinei si hematocritului, de obicei, de obicei in decurs de 2 pana la 6 saptamani. Raspunsul hemoglobinei variaza intre pacienti si poate fi influentat de depozitele de fier si prezenta unor probleme medicale concomitente.

Anemie indusa de chimioterapie
S-a demonstrat ca la pacientii cu anemie si neoplasm, carora li se administreaza chimioterapie, epoetina alfa, administrata de 3 ori pe saptamana sau o data pe saptamana, determina cresterea concentratiei de hemoglobina si scaderea necesarului de transfuzii dupa prima luna de terapie.

Intr-un studiu comparativ al regimurilor de doze de 150 UI/kg, de 3 ori pe saptamana si 40000 UI, o data pe saptamana, in care au fost inclusi subiecti sanatosi si pacienti cu anemie si neoplasm, profilurile modificarilor procentului de reticulocite, hemoglobinei si numarului total de eritrocite au fost similare in timp, pentru ambele regimuri de dozare, atat la subiectii sanatosi cat si la pacientii cu anemie si neoplasm. Ariile de sub curba (ASC) ale parametrilor farmacodinamici respectivi au fost similare pentru regimurile de doze de 150 UI/kg, de 3 ori pe saptamana si 40000 UI, o data pe saptamana, atat la subiectii sanatosi, cat si la pacientii cu anemie si neoplasm.

Pacienti adulti programati pentru interventie chirurgicala inclusi intr-un program de pre-donare autologa
La pacientii adulti programati pentru interventii chirurgicale elective majore la care nu se asteapta completarea nevoilor perioperative cu predepozit de sange, s-a demonstrat stimularea producerii de eritrocite prin administrarea de epoetina alfa, cu scopul de a spori recoltarea de sange autolog si de a limita scaderea concentratiei de hemoglobina. Efectele maxime sunt observate la pacientii cu nivel scazut de hemoglobina (≤ 13 g/dl).

Tratamentul pacientilor adulti programati pentru interventii chirurgicale ortopedice elective majore
La pacientii programati pentru interventii chirurgicale ortopedice elective majore avand un nivel al hemoglobinei intre mai mare de 10 si ≤ 13 g/dl inainte de tratament, s-a demonstrat ca administrarea de epoetina alfa scade riscul de a primi transfuzii cu sange alogen si accelereaza recuperarea eritroida (cresterea nivelului hemoglobinei, a nivelului hematocritului si a numarului de reticulocite).

Eficacitate clinica si siguranta

Insuficienta renala cronica
Epoetina alfa a fost studiata in studii clinice la pacientii adulti cu anemie si IRC, inclusiv pacientii hemodializati si in pre-dializa, pentru tratarea anemiei si mentinerea valorilor hematocritului intr-un interval de concentratii tinta cuprins intre 30 si 36%.

In studiile clinice, la doze initiale de 50 pana la 150 UI/kg, de trei ori pe saptamana, aproximativ 95% dintre toti pacientii au raspuns printr-o crestere semnificativa clinic a valorilor hematocritului. Dupa aproximativ doua luni de tratament, practic toti pacientii au fost independenti de transfuzie. Dupa atingerea nivelului tinta al hematocritului, doza de mentinere a fost individualizata pentru fiecare pacient.

In cele mai mari trei studii clinice efectuate la pacientii adulti dializati, valoarea mediana a dozei de mentinere necesara pentru a mentine valorile hematocritului intre 30 si 36% a fost de aproximativ 75 UI/kg administrata de 3 ori pe saptamana.

Intr-un studiu dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo, referitor la calitatea vietii la pacientii cu IRC hemodializati, a fost demostrata o imbunatatire semnificativa clinic si statistic la pacientii tratati cu epoetina alfa, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, atunci cand s-au masurat oboseala, simptomele fizice, relatiile si depresia (Chestionarul privind boala renala) dupa sase luni de tratament. Pacientii din grupul tratat cu epoetina alfa au fost, de asemenea, inrolati intr-un studiu deschis, de extensie, care a demonstrat imbunatatiri ale calitatii vietii, care au fost mentinute timp de inca 12 luni.

Pacientii adulti cu insuficienta renala care nu efectueaza inca dializa
In studiile clinice efectuate la pacientii cu IRC nedializati tratati cu epoetina alfa, durata medie a tratamentului a fost de aproximativ cinci luni. Acesti pacienti au raspuns la terapia cu epoetina alfa intr-un mod similar cu pacientii dializati. Pacientii cu IRC nedializati au demonstrat o crestere dependenta de doza si sustinuta a valorilor hematocritului cand epoetina alfa a fost administrata fie pe cale intravenoasa, fie pe cale subcutanata. Rate similare de crestere ale hematocritului s-au observat cand epoetina alfa a fost administrata pe oricare dintre cele doua cai. Mai mult decat atat, s-a demonstrat ca administrarea epoetinei alfa in doze de 75 pana la 150 UI / kg pe saptamana determina mentinerea valoarilor hematocritului de 36 pana la 38% timp de pana la sase luni.

In 2 studii cu interval de dozare prelungit al EPREX (de 3 ori pe saptamana, o data pe saptamana, o data la 2 saptamani si o data la 4 saptamani), la unii pacienti cu intervale de dozare mai mari nu s-au mentinut valori adecvate ale hemoglobinei si au fost intrunite criteriile de retragere din studiu, dependente de hemoglobina, definite in protocol (0% in grupul cu administrare o data pe saptamana, 3,7% in grupul cu administrare o data la fiecare 2 saptamani, si 3,3% in grupul cu administrare o data la 4 saptamani).

Un studiu prospectiv randomizat (CHOIR) a evaluat 1432 pacientii cu anemie si insuficienta renala cronica care nu au fost supusi dializei. Pacientii au fost repartizati pentru a li se administra tratament cu epoetina alfa in scopul mentinerii unei valori a hemoglobinei de 13,5 g/dl (mai mare decat concentratia de hemoglobina recomandata) sau 11,3 g/dl. Un eveniment major cardiovascular (deces, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau spitalizare pentru insuficienta cardiaca congestiva) a avut loc la 125 (18%) din cei 715 pacienti din grupul cu concentratie mai crescuta a hemoglobinei comparativ cu 97 (14%) din cei 717 pacienti din grupul cu concentratie mai scazuta a hemoglobinei (rata de risc [RR] 1,3, II 95%: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Au fost efectuate analize post-hoc ale datelor cumulate din studii clinice efectuate cu ESA la pacienti cu insuficienta renala cronica (pacienti dializati, nedializati, pacienti diabetici si non-diabetici). A fost observata o tendinta de crestere a riscului estimat de mortalitate de orice cauza, evenimente cardiovasculare si evenimente cerebrovasculare, asociat cu doze crescute cumulate de ESA, independent de statusul diabetic sau de statusul dializei (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Tratamentul pacientilor cu anemie indusa de chimioterapie
Epoetina alfa a fost studiata in studii clinice la pacienti adulti cu anemie si neoplasm de tip limfoame si tumori solide si la pacienti cu diferite regimuri chimioterapice, inclusiv scheme de tratament pe baza de platina si fara platina. In aceste studii, s-a aratat ca epoetina alfa administrata de 3 ori pe saptamana si o data pe saptamana determina cresterea valorilor hemoglobinei si scaderea necesarului de transfuzii dupa prima luna de terapie la pacientii cu anemie si neoplasm. In unele studii, faza in regim dublu-orb a fost urmata de o faza in regim deschis in care la toti pacientii s-a administrat epoetina alfa si s-a observat o mentinere a efectului.

Dovezile disponibile sugereaza faptul ca pacientii cu afectiuni maligne hematologice si cei cu tumori solide au raspunsuri similare la terapia cu epoetina alfa, si ca pacientii cu sau fara infiltrare tumorala a maduvei osoase au raspunsuri similare la terapia cu epoetina alfa. Intensitatea comparabila a chimioterapiei in grupurile tratate cu epoetina alfa si placebo din studiile cu chimioterapie a fost demonstrata printr-o arie de sub curba a concentratiei neutrofilelor in functie de timp similara la pacientii tratati cu epoetina alfa sau cu placebo, precum si printr-un procent similar de pacienti in grupurile tratate cu epoetina alfa si placebo, al caror nivel absolut de neutrofile este sub 1000 si 500 celule/µl.

Intr-un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienti cu anemie si diferite boli maligne non-mieloide, care au primit chimioterapie fara platina, s-a observat o reducere semnificativa a sechelelor cauzate de anemie (de exemplu oboseala, scadere a energiei si reducere a activitatii), asa cum au fost masurate cu urmatoarele instrumente si scale: scala generala

„Functional Assesement