Indicatii
Entranin este indicat in tratamentul barbatilor cu disfunctie erectila, care reprezinta incapacitatea de a obtine sau de a mentine o erectie peniana suficienta pentru un act sexual satisfacator. Pentru ca Entranin sa fie eficace este necesara stimularea sexuala.
Dozaj
Doze
Administrare la adulti:
Doza recomandata este de sildenafil 50 mg administrata cu aproximativ o ora inainte de activitatea sexuala.
In functie de eficacitate si tolerabilitate, doza poate fi crescuta la sildenafil 100 mg sau poate fi scazuta la sildenafil 25 mg* . Doza maxima recomandata este de sildenafil 100 mg . Frecventa maxima de administrare recomandata este o data pe zi. Daca Entranin se administreaza in timpul mesei, instalarea efectului se face mai lent decat atunci cand se administreaza in conditii de repaus alimentar (vezi pct. 5.2).
* Doza de 25 de mg nu este disponibila la acest medicament. Pentru doze care nu se pot obtine cu Entranin comprimate masticabile, sunt disponibile si pot fi folosite alte medicamente cu substanta activa sildenafil.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Nu este necesara modificarea dozei la varstnici (≥ 65 ani).
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata (clearance-ul creatininei = 30 - 80 ml/min) se recomanda aceleasi doze, similar cu cele prezentate in paragraful „Administrare la adulti”.
Deoarece la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 30 ml/min) clearance-ul sildenafilului este scazut, trebuie luata in considerare o doza initiala de sildenafil 25 mg . Pe baza eficacitatii si tolerabilitatii, doza poate fi crescuta treptat pana la sildenafil 50 mg sau 100 mg, in functie de necesitate.
Insuficienta hepatica
Deoarece la pacientii cu insuficienta hepatica (de exemplu, ciroza) clearance-ul sildenafilului este scazut, trebuie luata in considerare o doza initiala de sildenafil 25 mg. Pe baza eficacitatii si tolerabilitatii, doza poate fi crescuta treptat pana la sildenafil 50 mg sau 100 mg, in functie de necesitate.
Copii si adolescenti
Entranin nu este indicat la persoane cu varsta sub 18 ani.
Administrare la pacienti aflati in tratament cu alte medicamente
Cu exceptia ritonavirului, situatie in care nu se recomanda administrarea concomitenta a sildenafilului ( vezi pct. 4.4), la pacientii care utilizeaza concomitent inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5) trebuie luata in considerare administrarea unei doze initiale de sildenafil 25 mg.
Pentru a scadea la minim posibilitatea aparitiei hipotensiunii arteriale ortostatice la pacientii aflati in tratament cu alfa-blocante, pacientii trebuie sa fie stabilizati hemodinamic sub tratamentul cu alfa- blocante inainte de a incepe tratamentul cu sildenafil. In plus, trebuie avuta in vedere initierea tratamentului cu sildenafil cu o doza de 25 mg (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Mod de administrare Administrare orala.
Comprimatele trebuie mestecate inainte de a fi inghitite.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
In concordanta cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra caii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat ca acesta potenteaza efectele hipotensoare ale nitratilor si, de aceea, este contraindicata administrarea concomitenta a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice forma de nitrati.
Administrarea concomitenta de inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, cum este riociguat, este contraindicata deoarece poate determina hipotensiune arteriala simptomatica (vezi pct. 4.5).
Medicamentele pentru tratamentul disfunctiei erectile, inclusiv sildenafilul, nu trebuie administrate la barbatii la care activitatea sexuala nu este indicata (de exemplu pacienti cu tulburari severe cardiovasculare cum sunt angina instabila sau insuficienta cardiaca severa).
Entranin este contraindicat la pacientii la care s-a instalat pierderea vederii la un ochi datorita neuropatiei optice anterioare ischemice, non-arteritice (NOAIN), indiferent daca acest episod a fost sau nu corelat cu expunerea anterioara la inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.4).
Siguranta tratamentului cu sildenafil nu a fost studiata la urmatoarele subgrupe de pacienti si, de aceea, utilizarea sa este contraindicata in aceste cazuri: insuficienta hepatica severa, hipotensiune arteriala (tensiunea arteriala mai mic 90/50 mmHg), antecedente personale recente de accident vascular cerebral sau de infarct miocardic, boli ereditare degenerative cunoscute ale retinei cum este retinita pigmentara (un procent mic dintre acesti pacienti prezinta tulburari genetice ale fosfodiesterazelor retiniene).
Atentionari
Inainte de a recomanda un tratament trebuie evaluate antecedentele personale si efectuat un examen fizic pentru a diagnostica disfunctia erectila si a determina potentialii factori cauzali.
Factori de risc cardiovascular
Inaintea initierii oricarui tratament pentru disfunctia erectila, medicul trebuie sa evalueze statusul cardiovascular, deoarece exista un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuala. Sildenafilul are proprietati vasodilatatoare, determinand scaderea usoara si tranzitorie a tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1). Inainte de a prescrie sildenafil, medicul trebuie sa investigheze cu atentie daca pacientii cu anumite afectiuni de fond pot prezenta reactii adverse datorate efectelor vasodilatatoare, in special in asociere cu activitatea sexuala. Pacientii cu sensibilitate crescuta la vasodilatatoare sunt cei cu obstacol in calea de ejectie a ventriculului stang (de exemplu stenoza aortica, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva) sau cei cu sindrom rar de atrofie sistemica multipla, manifestat prin afectare severa a controlului autonom al presiunii sanguine.
Entranin potenteaza efectul hipotensor al nitratilor (vezi pct. 4.3).
Dupa punerea pe piata, in asociere temporala cu administrarea Sildenafil, au fost raportate evenimente cardio-vasculare severe, incluzand infarct miocardic, angina pectorala instabila, moarte subita de cauza cardiaca, aritmie ventriculara, hemoragie cerebro-vasculara, accident ischemic tranzitor, hipertensiune si hipotensiune arteriala. Majoritatea, dar nu toti acesti pacienti prezentau factori preexistenti de risc cardiovascular. Multe evenimente au fost raportate ca avand loc in timpul sau la scurt timp dupa actul sexual, cateva fiind raportate ca instalandu-se la scurt timp dupa administrarea sildenafilului, fara desfasurarea unei activitati sexuale. Este imposibil de stabilit daca aceste evenimente sunt in relatie directa cu acesti factori sau daca se datoreaza altora.
Priapism
Medicamentele destinate pentru tratamentul disfunctiei erectile, inclusiv sildenafilul, trebuie utilizate cu prudenta la pacientii cu deformari anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza corpului cavernos sau boala Peyronie) sau la cei cu afectiuni predispozante la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).
In cadrul experientei cu sildenafil dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de erectie prelungita si priapism. In eventualitatea in care o erectie persista mai mult de 4 ore, pacientul trebuie sa solicite asistenta medicala de urgenta. Daca priapismul nu este tratat imediat, exista riscul deteriorarii tesutului penian si aparitiei impotentei permanente.
Administrarea concomitenta a altor inhibitori de PDE5 sau a altor tratamente pentru disfunctia erectila Nu au fost studiate siguranta si eficacitatea asocierii sildenafilului cu alti inhibitori de PDE5 sau cu alte tratamente pentru hipertensiunea arteriala pulmonara (HAP) care contin sildenafil (REVATIO) sau cu alte tratamente pentru disfunctia erectila. De aceea, nu se recomanda folosirea unor astfel de asocieri.
Efecte asupra vederii
Au fost raportate spontan cazuri de tulburari vizuale in legatura cu administrarea sildenafilului si a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Cazuri de neuropatie optica anterioara ischemica non-arteritica, o afectiune rara, au fost raportate spontan si intr-un studiu observational referitor la administrarea sildenafilului si a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie avertizati ca, in eventualitatea aparitiei subite a oricarei tulburari vizuale, trebuie sa nu mai ia Entranin si sa se adreseze imediat medicului.
Administrarea concomitenta cu ritonavir
Nu se recomanda administrarea concomitenta a sildenafilului cu ritonavir (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta cu alfa-blocante
Se recomanda prudenta cand se administreaza sildenafil la pacienti aflati in tratament cu blocante alfa- adrenergice, deoarece la unii pacienti administrarea concomitenta poate determina hipotensiune arteriala simptomatica (vezi pct. 4.5). Aceasta este mai probabila in primele 4 ore de la administrarea dozei de sildenafil. Pentru a reduce la minimum posibilitatea aparitiei hipotensiunii arteriale ortostatice, pacientii trebuie sa fie stabilizati hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante inainte de a initia tratamentul cu sildenafil. Trebuie avuta in vedere initierea tratamentului cu sildenafil cu o doza de 25 mg (vezi pct. 4.2). In plus, medicii trebuie sa sfatuiasca pacientii ce sa faca in cazul aparitiei simptomelor de hipotensiune arteriala ortostatica.
Efecte asupra sangerarii
Studiile efectuate la nivelul trombocitelor umane au evidentiat ca in vitro sildenafilul potenteaza efectul antiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu exista nici o informatie privind siguranta administrarii sildenafilului la pacientii cu tulburari hemoragice sau ulcer gastro-duodenal activ. De aceea, sildenafilul trebuie administrat la acesti pacienti numai dupa evaluarea atenta a raportului beneficiu terapeutic/risc potential.
Femei
Entranin nu este indicat pentru utilizare la femei.
Excipienti
Entranin contine aspartam, o sursa de fenilalanina. Poate fi daunator la persoanele cu fenilcetonurie.
Entranin contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Efectele altor medicamente asupra sildenafilului
Studii in vitro
Metabolizarea sildenafilului este mediata in principal de citocromul P450 (CYP) prin izoenzimele 3A4 (calea principala) si 2C9 (calea secundara). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime pot scadea clearance–ul sildenafilului, iar inductorii acestor izoenzime pot creste cleareance-ul sildenafilului.
Studii in vivo
Datele farmacocinetice populationale din studiile clinice au evidentiat o scadere a clearance-ului sildenafilului cand acesta este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, eritromicina, cimetidina). Desi nu s-a inregistrat o crestere a incidentei reactiilor adverse, la acesti pacienti trebuie luata in considerare utilizarea unei doze initiale de sildenafil 25 mg cand se administreaza concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4.
La starea de echilibru, administrarea concomitenta de ritonavir (in doza de 500 mg de doua ori pe zi), un inhibitor al proteazei HIV, care este si un inhibitor puternic al citocromului P450, cu sildenafil (in doza unica de 100 mg), a determinat cresterea cu 300% (de 4 ori) a Cmax a sildenafilului si cu 1000% (de 11 ori) a ASC (aria de sub curba concentratiei in functie de timp) pentru sildenafil. La 24 ore concentratia plasmatica de sildenafil a fost inca de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu 5 ng/ml atunci cand sildenafilul a fost administrat in monoterapie. Aceasta constatare este in concordanta cu efectele marcate ale ritonavirului asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450.
Sildenafilul nu a influentat farmacocinetica ritonavirului. Pe baza acestor date farmacocinetice rezulta ca administrarea concomitenta de sildenafil si ritonavir nu este recomandata (vezi pct. 4.4) si ca in niciun caz doza maxima de sildenafil nu trebuie sa depaseasca 25 mg intr-un interval de 48 ore.
La starea de echilibru, administrarea concomitenta de saquinavir (in doza de 1200 mg de trei ori pe zi), un alt inhibitor al proteazei HIV si al izoenzimei CYP3A4 cu sildenafil (in doza unica de 100 mg) a determinat cresterea cu 140% a Cmax a sildenafilului si cu 210% a ASC pentru sildenafil. Sildenafilul nu a influentat farmacocinetica saquinavirului (vezi pct. 4.2). Este posibil ca inhibitori mai puternici ai CYP3A4 cum sunt ketoconazolul si itraconazolul sa aiba efecte mai importante.
Cand sildenafilul a fost administrat in doza unica de 100 mg, concomitent cu eritromicina, un inhibitor moderat al CYP3A4 (in doza de 500 mg de doua ori pe zi, timp de 5 zile), la starea de echilibru, s-a inregistrat o crestere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntarii sanatosi de sex masculin nu s-a inregistrat nici un efect al azitromicinei (la doza de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, Cmax, Tmax, constantei vitezei de eliminare sau timpului consecutiv de injumatatire plasmatica ale sildenafilului sau ale principalilor metaboliti circulanti. La voluntari sanatosi, cimetidina (800 mg) care este un inhibitor nespecific al CYP3A4, cand a fost administrata concomitent cu sildenafilul (50 mg) a deteminat o crestere cu 56% a concentratiei plasmatice de sildenafil.
Sucul de grepfrut este un inhibitor slab al CYP3A4 implicat in metabolismul de la nivelul peretelui intestinal si poate duce la o crestere mica a concentratiei plasmatice de sildenafil.
Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au influentat biodisponibilitatea sildenafilului.
Desi nu au fost realizate studii specifice de interactiune cu toate medicamentele, studiile de farmacocinetica populationale au demonstrat ca farmacocinetica sildenafilului nu a fost influentata de tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina), inhibitori ai CYP2D6 (cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei, antidepresivele triciclice), tiazide si diuretice inrudite, diuretice de ansa sau diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocanti ai canalelor de calciu, antagonisti ai receptorilor beta-adrenergici sau activatori ai metabolismului CYP450 (cum sunt rifampicina si barbituricele). Intr-un studiu efectuat la voluntari sanatosi de sex masculin, administrarea concomitenta a antagonistului de endotelina, bosentan (inductor al CYP3A4[moderat], CYP2C9 si posibil al CYP2C19), la starea de echilibru (125 mg de doua ori pe zi) si sildenafil la starea de echilibru (80 mg de 3 ori pe zi) a determinat scaderi de 62,6% si 55,4% ale ASC si respectiv Cmax pentru sildenafil. Astfel, este de asteptat ca administrarea concomitenta de inductori puternici ai CYP3A4, precum rifampicina, sa determine scaderi mai mari ale concentratiilor plasmatice de sildenafil.
Nicorandil este un hibrid intre un activator al canalelor de potasiu si un nitrat. Datorita componentei nitrat, este posibil sa determine o interactiune puternica cu sildenafilul.
Efectele sildenafilului asupra altor medicamente
Studii in vitro
Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 si 3A4 (CI50mai mare 150 µM) ale citocromului P450. Luand in considerare concentratiile plasmatice maxime de sildenafil de aproximativ 1 µM realizate dupa administrarea dozelor recomandate, este putin probabil ca sildenafilul sa modifice clearance–ul substraturilor acestor izoenzime.
Nu sunt disponibile date privind interactiunile medicamentoase dintre sildenafil si inhibitori nespecifici de fosfodiesteraze cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studii in vivo
In concordanta cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra caii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat ca acesta potenteaza efectele hipotensoare ale nitratilor si, de aceea, este contraindicata administrarea concomitenta a sildenafilului cu donori de oxid nitric sau cu orice forme de nitrati (vezi pct. 4.3).
Riociguat: studiile preclinice au aratat un efect suplimentar de scadere a tensiunii arteriale in cazul administrarii concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. In cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o crestere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. In cadrul populatiei studiate nu s-a evidentiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrari concomitente. Administrarea concomitenta de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitenta de sildenafil la pacientii tratati cu blocante alfa-adrenergice poate determina la unii pacienti susceptibili hipotensiune arteriala simptomatica. Aceasta este mai probabil sa apara in primele 4 ore dupa administrarea dozei de sildenafil (vezi pct. 4.2 si 4.4). In 3 studii de interactiune medicamentoasa specifica, alfa-blocantul doxazosin (4 mg si 8 mg) si sildenafilul (25 mg, 50 mg sau 100 mg) au fost administrate simultan pacientilor cu hipertrofie benigna de prostata (HBP) stabilizati sub tratamentul cu doxazosin.
La grupele de pacienti aflate in studiu au fost observate scaderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale in clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg si, respectiv, 8/4 mmHg si scaderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale in ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg si, respectiv, 4/5 mmHg. La administrarea simultana de sildenafil si doxazosin pacientilor stabilizati sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune arteriala simptomatica. Aceste raportari au inclus ameteli si stare de confuzie, dar nu si sincopa.
Nu a fost observata nici o interactiune semnificativa cand sildenafilul (50 mg) a fost administrat concomitent cu tolbutamida (250 mg) sau warfarina (40 mg), ambele fiind metabolizate de catre CYP2C9.
Sildenafilul (50 mg) nu a potentat actiunea acidului acetilsalicilic (150 mg) de crestere a timpului de sangerare.
Sildenafilul (50 mg) nu a potentat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntarii sanatosi, cu media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl.
S-a demonstrat ca profilul reactiilor adverse in cazul in care se administreaza sildenafil la pacientii care sunt in tratament cu un antihipertensiv apartinand uneia din urmatoarele clase - diuretice, blocanti beta-adrenergici, IECA, antagonisti ai angiotensinei II, antihipertensive cu actiune vasodilatatoare periferica sau centrala, blocanti ai neuronilor adrenergici, blocanti ai canalelor de calciu, blocanti ai receptorilor alfa-adrenergici - este similar cu profilul reactiilor adverse al pacientilor la care s-a administrat placebo. Intr-un studiu de interactiune specifica in care au fost inclusi pacienti hipertensivi aflati in tratament cu amlodipina si la care s-a administrat concomitent sildenafil (100 mg) s-a observat o scadere suplimentara a tensiunii arteriale sistolice in clinostatism de 8 mmHg. Scaderea suplimentara a tensiunii arteriale diastolice in clinostatism, a fost de 7 mmHg. Aceste scaderi suplimentare ale tensiunii arteriale au fost similare cu cele observate in cazul administrarii de sildenafil in monoterapie la voluntari sanatosi (vezi pct. 5.1).
La starea de echilibru, sildenafilul (100 mg) nu a influentat farmacocinetica inhibitorilor proteazei HIV, saquinavirul si ritonavirul, ambele fiind substraturi ale CYP3A4.
La voluntari barbati sanatosi, sildenafil la starea de echilibru (80 mg de trei ori pe zi.) a determinat o crestere de 49,8% a ASC a bosentanului si o crestere de 42% a Cmax a bosentanului (125 mg de doua ori pe zi).
Sarcina
Entranin nu este indicat pentru utilizare la femei.
Nu exista studii adecvate si bine controlate la femei gravide sau care alapteaza.
In studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolan si iepure, dupa administrarea orala de sildenafil nu au fost evidentiate reactii adverse semnificative.
La voluntarii sanatosi, dupa administrarea orala a unei doze unice de sildenafil 100 mg nu au fost observate modificari ale motilitatii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 5.1).
Condus auto
Nu au fost efectuate studii asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece in studiile clinice, dupa administrarea de sildenafil, au fost raportate ameteli si tulburari de vedere, pacientii trebuie sa fie atenti la reactiile care pot sa apara in urma administrarii de Entranin, inainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Profilul de siguranta al sildenafilului este bazat pe datele obtinute de la 9570 de pacienti in cadrul a 74 de studii clinice dublu orb, placebo controlate. Cele mai frecvent raportate reactii adverse in studiile clinice, la pacientii care au utilizat sildenafil, au fost: cefalee, hiperemie faciala, dispepsiae, congestie nazala, ameteala, greata, bufeuri, tulburari de vedere, cianopsie si vedere incetosata.
Reactiile adverse in cadrul supravegherii dupa punerea pe piata au fost obtinute pe o perioada estimata de mai mult de 10 ani. Deoarece nu toate reactiile adverse sunt raportate Detinatorului Autorizatiei de Punere pe Piata si incluse in baza de date de siguranta, frecventele de aparitia a acestor reactii nu pot fi determinate cu precizie.
Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel
In tabelul de mai jos toate reactiile adverse importante din punct de vedere medical care au aparut in studiile clinice cu o incidenta mai mare decat a placebo sunt prezentate pe aparate, sisteme si organe in functie de frecventa (foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai mic 1/1000).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tabelul 1: Reactii adverse cu importanta medicala raportate in studiile clinice cu o incidenta mai mare decat pentru placebo si reactii adverse cu importanta medicala raportate in cadrul experientei dupa punerea pe piata
| Aparate, sisteme si organe | Foarte frecvente (≥ 1/10) | Frecvente (≥ 1/100 si mai putin de1/10) | Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de1/100) | Rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000) | |
| Infectii si infestari | Rinita | ||||
| Tulburari ale sistemului imunitar | Hipersensibilitate | ||||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | Ameteală | Somnolenta, hipoestezie | Accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor, crize convulsive*, recurenta crizelor convulsive*,sincopa | |
| Tulburari oculare | Modificari ale perceptiei culorilor**, tulburari vizuale, vedere incetosata | Tulburari de lacrimare***, dureri oculare, fotofobie, fotopsie, hiperemie oculara, luminozitate vizuala, conjunctivita | Neuropatie optica anterioara ischemica non- arteritica (NOAIN) *,ocluzie vasculara retiniana*, hemoragie retiniana, retinopatie aterosclerotica, afectiuni retiniene, glaucom, defecte de camp vizual, diplopie, scadere a acuitatii vizuale, miopie, astenopie, flocoane vitroase, tulburari ale irisului, midriaza, halouri, edem ocular, umflarea ochilor, tulburari ale ochilor, hiperemie conjunctivala, iritare a ochilor, senzatie anormala in ochi, edem al pleoapelor, modificari de culoare ale sclerei | ||
| Tulburari acustice si vestibulare | Vertij, tinitus | Surditate | |||
| Tulburari cardiace | Tahicardie, palpitatii | Moarte cardiaca subita*, infarct miocardic, aritmie ventriculara*, fibrilatie atriala, angina instabila | |||
| Tulburari vasculare | Hiperemie faciala tranzitorie, bufeuri | Hipertensiune arteriala, hipotensiunearteriala | |||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Congestie nazala | Epistaxis, congestie a sinusurilor | Senzatie de constrictie in gat, edem nazal, uscaciune a mucoasei nazale | ||
| Tulburari gastro- intestinale | Greata, dispepsie | Boala de reflux gastro-esofagian, varsaturi, dureri in etajul abdominal superior, uscaciune a mucoasei bucale | Hipoestezie orala | ||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Eruptie cutanata | Sindrom Stevens- Johnson (SSJ)*, necroliza epidermica toxica (NET)* | |||
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Mialgie, dureri ale extremitatilor | ||||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Hematurie | ||||
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Hemoragie peniana, priapism,* hematospermie, erectie prelungita | ||||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Durere toracica, oboseala, senzatie de caldura | Iritabilitate | |||
| Investigatii diagnostice | Crestere a frecventei cardiace |
*Raportate numai in timpul supravegherii dupa punerea pe piata
**Perturbari ale perceptiei culorilor: cloropsie, cromatopsie, cianopsie, eritropsie si xantopsie
***Tulburari de lacrimare: xeroftalmie, tulburari ale lacrimarii, hiperlacrimare
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
In studiile efectuate la voluntari sanatosi, cu doze unice de pana la 800 mg, reactiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar incidenta si severitatea lor au fost crescute. Doze de 200 mg nu au determinat o crestere a eficacitatii, dar incidenta reactiilor adverse (cefalee, hiperemie faciala, ameteli, dispepsie, congestie nazala, tulburari de vedere) a fost crescuta.
In caz de supradozaj, trebuie adoptate masurile standard de sustinere a functiilor vitale, in functie de caz. Deoarece sildenafilul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice si nu se elimina prin urina, dializa renala nu ii creste clearance–ul.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Alte produse urologice; medicamente pentru tratamentul disfunctiei erectile, codul ATC: G04BE03.
Mecanism de actiune
Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orala pentru tratarea disfunctiei erectile. In conditii naturale, in prezenta stimularii sexuale, sildenafilul reface functia erectila afectata, prin cresterea fluxului sanguin la nivelul penisului.
Mecanismul fiziologic responsabil pentru erectia penisului implica eliberarea de oxid nitric (NO) in corpii cavernosi in timpul stimularii sexuale. Oxidul de azot activeaza enzima guanilat–ciclaza, care determina cresterea concentratiilor de guanozin monofosfat ciclic (GMPc), producand o relaxare a musculaturii netede din corpii cavernosi si favorizand astfel influxul de sange.
Sildenafilul este un inhibitor puternic si selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5), care este responsabila de degradarea GMPc in corpii cavernosi. Sildenafilul influenteaza erectia prin actiunea sa periferica. Sildenafilul nu are efect relaxant direct asupra tesutul izolat de corpi cavernosi umani, dar creste puternic efectul relaxant al NO asupra acestui tesut. Cand se activeaza calea NO/GMPc prin stimulare sexuala, inhibarea PDE5 de catre sildenafil induce cresterea concentratiilor GMPc in corpii cavernosi. De aceea, este necesara stimularea sexuala pentru ca sildenafilul sa produca efectul sau farmacologic dorit.
Efecte farmacodinamice
Studiile efectuate in vitro au evidentiat ca sildenafilul are selectivitate pentru PDE5, care este implicata in procesul de erectie. Efectul sau este mai puternic asupra PDE5 decat asupra celorlalte fosfodiesteraze cunoscute. Exista o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 fata de selectivitatea pentru PDE6, care este implicata in fototransductia retiniana. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este mai mare de peste 80 ori decat pentru PDE1 si de peste 700 ori decat pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 si 11. In particular, sildenafilul are o selectivitate de 4000 ori mai mare pentru PDE5 decat pentru PDE3, care este izoforma fosfodiesterazei specifice pentru AMPc implicata in reglarea contractilitatii cardiace.
Eficacitate si siguranta clinica
Doua studii clinice au fost concepute specific pentru a evalua intervalul de timp dupa administrarea dozei in care sildenafilul poate produce aparitia erectiei ca raspuns la stimulul sexual. In studiul in care s-a administrat sildenafil in conditii de repaus alimentar, pletismografia peniana (RigiScan) a aratat ca media de timp pentru obtinerea unei erectii cu 60% rigiditate (suficienta pentru un contact sexual) a fost de 25 minute (cu un interval de 12 - 37 minute). Intr-un studiu separat in care s-a utilizat RigiScan, s-a observat ca si la 4-5 ore dupa administrarea de sildenafil s-a obtinut o erectie ca raspuns la un stimul sexual.
Sildenafilul produce scaderi usoare si tranzitorii ale tensiunii arteriale, care in majoritatea cazurilor nu produc efecte clinice. Dupa administrarea unei doze orale de sildenafil 100 mg, valoarea medie a scaderii maxime a tensiunii arteriale sistolice in clinostatism a fost de 8,4 mmHg. Valoarea corespunzatoare scaderii tensiunii diastolice in clinostatism a fost de 5,5 mmHg. Aceste scaderi ale tensiunii arteriale sunt in concordanta cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului, probabil datorita concentratiilor crescute de GMPc din musculatura neteda vasculara. La voluntarii sanatosi, dozele orale unice de pana la sildenafil 100 mg nu au produs niciun efect semnificativ clinic asupra ECG.
Intr-un studiu privind efectele hemodinamice ale unei doze orale unice de sildenafil 100 mg efectuat la 14 pacienti cu coronaropatii severe (stenoza mai mare 70% pe cel putin o artera coronara), tensiunile arteriale medii de repaus sistolica si diastolica au scazut cu 7%, respectiv cu 6% fata de valorile initiale.
Tensiunea arteriala pulmonara medie sistolica a scazut cu 9%. S-a demonstrat ca sildenafilul nu influenteaza debitul cardiac si nici fluxul sanguin in arterele coronare stenozate.
Intr-un studiu dublu-orb, placebo controlat, de evaluare a tolerantei la efort fizic, au fost evaluati 144 pacienti cu disfunctie erectila si angina cronica stabila tratata in mod regulat cu medicatie antianginoasa (exceptand nitratii). Rezultatele au demonstrat ca nu exista nicio diferenta clinic semnificativa intre sildenafil si placebo in ceea ce priveste timpul pana la angina limitanta.
La unii subiecti examinati pe baza testului Farnsworth–Munsell pe 100 nuante de culoare la 1 ora de la administrarea unei doze de sildenafil 100 mg, au fost observate diferente usoare si tranzitorii in perceperea culorilor (albastru/verde), care nu au mai fost evidente la 2 ore de la administrarea dozei Mecanismul postulat pentru aceasta modificare in perceperea culorilor este corelat cu inhibarea PDE6 care este implicata in cascada de fototransductie de la nivelul retinei. Sildenafilul nu are niciun efect asupra acuitatii vizuale sau asupra sensibilitatii vizuale de contrast. Intr-un studiu clinic, placebo controlat, la un numar mic de pacienti cu diagnostic stabilit de degenerescenta maculara precoce legata de varsta (n=9), sildenafilul (doza unica de 100 mg) nu a produs modificari semnificative ale testelor vizuale (acuitatea vizuala, grila Amsler, discriminarea culorilor la simularea luminilor de trafic, perimetrul Humphrey si fotostresul).
La voluntarii sanatosi, dupa administrarea orala a unei doze unice de sildenafil 100 mg nu au fost observate modificari ale motilitatii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 4.6).
Informatii suplimentare obtinute din studiile clinice
In timpul studiilor clinice, sildenafilul a fost administrat la peste 8000 pacienti cu varsta cuprinsa intre 19 - 87 ani, apartinand urmatoarelor categorii: varstnici (19,9%), pacienti cu hipertensiune arteriala (30,9%), pacienti cu diabet zaharat (20,3%), boala cardiaca ischemica (5,8%), hiperlipidemii (19,8%), leziuni ale maduvei spinarii (0,6%), depresie (5,2%), rezectie transuretrala de prostata (3,7%), prostatectomie radicala (3,3%). Urmatoarele categorii de pacienti nu au fost bine studiate sau au fost excluse din studiile clinice: pacienti cu interventii chirurgicale pelvine, pacienti tratati anterior prin radioterapie, pacienti cu insuficienta renala sau hepatica severa si pacienti cu anumite afectiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3).
In studiile efectuate cu doza fixa, procentul pacientilor care au raportat imbunatatirea erectiei in urma tratamentului a fost de 62% la doza de 25 mg, 74% la doza de 50 mg si 82% la doza de 100 mg comparativ cu 25% la placebo. In timpul studiilor clinice controlate, frecventa renuntarii la tratamentul cu sildenafil datorita reactiilor adverse a fost mica si comparabila cu cea observata la placebo.
In toate studiile clinice, proportiile pacientilor care au raportat imbunatatiri in urma tratamentului cu sildenafil au fost de: 84% la pacientii cu disfunctie erectila psihogena, 77% la pacientii cu disfunctie erectila mixta, 68% la pacientii cu disfunctie erectila organica, 67% la varstnici, 59% la pacientii cu diabet zaharat, 69% la pacientii cu ischemie miocardica, 68% la pacientii cu hipertensiune arteriala, 61% la pacientii cu rezectie transuretrala de prostata, 43% la pacientii cu prostatectomie radicala, 83% la pacientii cu traumatisme ale maduvei spinarii, 75% la pacientii cu depresie. In timpul studiilor pe termen lung s-a observat mentinerea sigurantei si eficacitatii tratamentului cu sildenafil.
Copii si adolescenti
Agentia Europeana pentru medicamente a derogat de la obligatia de a prezenta rezultatele studiilor cu medicamentul de referinta continand sildenafil la copii si adolescenti, pentru tratamentul disfunctiei erectile. A se vedea pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Sildenafilul se absoarbe rapid. Dupa o doza orala administrata in conditii de repaus alimentar, concentratiile plasmatice maxime sunt atinse in 30 –120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea medie a biodisponibilitatii dupa administrare orala este de 41% (intre 25–63%). Dupa administrare orala, ASC si Cmax ale sildenafilului cresc proportional cu doza in intervalul de dozaj recomandat (25- 100 mg).
In cazul in care sildenafilul este administrat odata cu alimentele, viteza de absorbtie scade, cu o intarziere medie de 60 minute a Tmax si o scadere medie de 29% a Cmax.
Distributie
Volumul mediu de distributie la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicand volumul de distributie in tesuturi. Dupa o doza orala unica de 100 mg, media concentratiei plasmatice totale maxime pentru sildenafil este de aproximativ 440 ng/ml (VC 40%). Deoarece sildenafilul (si principalul sau metabolit circulant, N–demetil) se leaga in proportie de 96% de proteinele plasmatice, rezulta o medie a concentratie plasmatice maxime pentru sildenafilul liber de 18 ng/ml (38 nM).
Legarea de proteinele plasmatice este independenta de concentratia totala a medicamentului.
La voluntarii sanatosi care au utilizat sildenafil (100 mg in doza unica), mai putin de 0,0002% (in medie 188 ng) din doza administrata este prezenta in ejaculat dupa 90 minute de la administrare.
Metabolizare
Sildenafilul este metabolizat in principal de izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea principala) si CYP2C9 (calea secundara). Prin N–demetilarea sildenafilului rezulta metabolitul circulant principal. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru PDE similar cu al sildenafilului si o potenta de inhibare a PDE5 in vitro de aproximativ 50% din cea a medicamentului netransformat. Concentratiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 40% din cele observate la sildenafil. Metabolitul N–demetil este metabolizat in continuare, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 4 ore.
Eliminare
Clearance–ul corporal total al sildenafilului este de 41 l/ora, rezultand un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de 3–5 ore. Dupa administrare, fie orala, fie intravenoasa, sildenafilul este excretat sub forma de metaboliti predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza administrata oral) si intr–o proportie mai mica prin urina (aproximativ 13% din doza administrata oral).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti
Varstnici
Voluntarii varstnici sanatosi (65 ani sau peste) au prezentat un clearance mic al sildenafilului, observandu-se cresteri de aproximativ 90% ale concentratiilor plasmatice ale sildenafilului si ale metabolitului N-demetil, comparativ cu cele observate la voluntarii sanatosi tineri (18–45 ani). Datorita legarii diferite de proteinele plasmatice in functie de varsta, cresterea concentratiilor plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%.
Insuficienta renala
Dupa administrarea unei doze orale unice de sildenafil 50 mg la voluntarii cu insuficienta renala usoara sau moderata (clearance-ul creatininei = 30–80 ml/min), farmacocinetica sildenafilului nu a fost modificata. Valorile medii ale ASC si Cmax ale metabolitului N-demetil au crescut cu pana la 126%, respectiv cu pana la 73%, comparativ cu voluntarii de aceeasi varsta, dar fara afectare renala. Totusi, luand in considerare variabilitatea mare intre subiecti, aceste diferente nu au prezentat semnificatie statistica. La voluntarii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin 30 ml/min), clearance–ul sildenafilului a fost scazut, cu o crestere medie a ASC cu 100% si a Cmax cu 88%, comparativ cu voluntarii de aceeasi varsta si fara insuficienta renala. In plus, valorile ASC si ale Cmax pentru metabolitul N-demetil au fost crescute semnificativ, cu 200%, respectiv cu 79%.
Insuficienta hepatica
La voluntarii cu ciroza hepatica usoara pana la moderata (Child–Pugh A si B) clearance–ul sildenafilului a fost scazut, cu o crestere a ASC (84%) si Cmax (47%), comparativ cu voluntarii de aceeasi varsta si fara insuficienta hepatica. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, farmacocinetica sildenafilului nu a fost studiata.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice obtinute in urma efectuarii studiilor conventionale de siguranta farmacologica, de toxicitate dupa doze repetate, de genotoxicitate, de potential carcinogen si de toxicitate asupra functiei de reproducere si asupra dezvoltarii nu au demonstrat existenta unui risc special asociat utilizarii la om.