Duphaston 10mg, 20 comprimate, Viatris

Indicatii
Terapia de substitutie hormonala

Pentru a contracara efectele estrogenilor asupra endometrului la femeile nehisterectomizate carora li se administreaza terapie de substitutie hormonala (TSH) pentru simptomele determinate de deficitul estrogenic, incluzand tulburari datorate menopauzei naturale sau a celei induse chirurgical.

Deficit progesteronic

Tratamentul deficitului progesteronic in:

• tratamentul iminentei de avort si a avortului habitual;
• tratamentul infertilitatii datorate insuficientei luteale;
• dismenoree;
• endometrioza
• tratamentul ciclurilor menstruale neregulate
• tratamentul amenoreei secundare
• tratamentul menometroragiei
• tratamentul sindromului premenstrual

Dozaj
Doza, schema de tratament si durata acestuia sunt in functie de severitatea afectiuni si de raspunsul clinic.

Dismenoree: doza recomandata este de 10 mg sau 20 mg didrogesteron pe zi, din ziua 5 pana in ziua 25 a ciclului menstrual.

Endometrioza: doza recomandata este de 10 mg pana la 30 mg didrogesteron pe zi, din ziua 5 pana in ziua 25 a ciclului menstrual sau continuu.

Hemoragii uterine disfunctionale (pentru a opri hemoragia): Doza recomandata este de 20 sau 30 mg didrogesteron pe zi, timp de pana la 10 zile.

Pentru tratament continuu, se utilizeaza 10 sau 20 mg didrogesteron pe zi in timpul celei de-a doua jumatati a ciclului menstrual. Data inceperii tratamentului si numarul de zile de tratament sunt in functie de durata ciclului menstrual individual.

Oprirea sangerarii are loc daca endometrul a fost refacut fie cu estrogen endogen fie cu estrogen exogen.

Amenoree secundara: 10 sau 20 mg didrogesteron pe zi, zilnic timp de 14 zile in timpul celei de-a doua jumatati a ciclului menstrual teoretic pentru a determina o transformare secretorie optima a endometrului care a fost refacut fie cu estrogen endogen fie cu estrogen exogen.

Sindrom premenstrual: 10 mg didrogesteron de doua ori pe zi, incepand cu a doua jumatate a ciclului menstrual pana in prima zi a urmatorului ciclu. Data inceperii tratamentului si numarul de zile de tratament sunt in functie de durata ciclului menstrual individual.

Cicluri neregulate: doza recomandata este de 10 mg sau 20 mg didrogesteron pe zi, incepand cu a doua jumatate a ciclului menstrual pana in prima zi a urmatorului ciclu. Data inceperii tratamentului si numarul de zile de tratament sunt in functie de durata ciclului menstrual individual.

Iminenta de avort: doza initiala recomandata este de pana la 40 mg didrogesteron urmata de 20 mg sau 30 mg didrogesteron pe zi pana la disparitia simptomelor.

Avort habitual: doza recomandata este de 10 mg didrogesteron de 2 ori pe zi pana in saptamana 12 de sarcina.

Infertilitate datorata insuficientei luteale: doza recomandata este de 10 mg sau 20 mg didrogesteron zilnic incepand cu a doua jumatate a ciclului menstrual pana in prima zi a urmatorului ciclu.

Tratamentul trebuie continuat cel putin 3 cicluri menstruale consecutive.

Terapia de substitutie hormonala

Tratament de substitutie hormonala continuu: se administreaza un estrogen continuu si se adauga un comprimat de 10 mg didrogesteron in ultimele 14 zile ale fiecarui ciclu de 28 zile, in mod treptat.

Tratament ciclic: atunci cand un estrogen este dozat ciclic cu un interval fara tratament, de obicei 21 zile cu tratament si 7 zile fara tratament.

Un comprimat de 10 mg didrogesteron se adauga in ultimele 12-14 zile de tratament estrogenic. In functie de raspunsul clinic doza poate fi ajustata treptat la 20 mg didrogesteron pe zi.

Nu se cunosc date relevante privind utilizarea didrogesteronului inainte de menarha.

Nu a fost stabilita eficacitatea si siguranta utilizarii didrogesteronului la adolescente cu varsta 12 -1 8 ani. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct.4.8 si pct. 5.1, dar nu se pot face recomandari privind doza.

Mod de utilizare

Se utilizeaza pe cale orala.

In cazul utilizarii dozelor mai mari, comprimatele trebuie distribuite in mod egal pe parcursul zilei.
 
Contraindicatii

• Hipersensibilitate cunoscuta la didrogesteron sau la oricare dintre excipienti.
• Diagnostic sau suspiciune de tumori maligne progesteron-dependente (de exemplu meningiom)
• Hemoragie vaginala de etiologie neprecizata;
• Contraindicatii ale utilizarii estrogenilor atunci cand sunt utilizati concomitent cu didrogestronul.

Atentionari
Inaintea initierii terapiei cu didrogesteron pentru sangerari anormale, trebuie stabilita etiologia acestora.

Pot sa apara sangerari in prima luna de tratament. Daca sangerarile apar dupa un timp de tratament sau continua dupa intreruperea tratamentului, trebuie investigata cauza care poate sa includa biopsie endometriala pentru a exclude cancerul de endometru.

Afectiuni ce necesita monitorizare

Daca oricare dintre urmatoarele situatii sunt prezente, au aparut anterior si/ sau s-au agravat in timpul sarcinii sau in timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheata atent.

Trebuie luat in considerare ca aceste afectiuni pot sa reapara sau sa se agraveze in timpul tratamentului cu didrogesteron, in special la pacientii cu

• porfirie
• depresie
• rezultatele testelor functiei hepatice modificate determinate de afectiune acuta sau cronica hepatica

Alte afectiuni

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficitul de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Urmatoarele atentionari si precautii se aplica atunci cand se utilizeaza didrogesteron concomitent cu estrogeni in tratamentul de substitutie hormonala (TSH):

Consultati de asemenea atentionarile si precautile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru estrogeni.

Pentru tratamentul simptomelor din postmenopauza, TSH trebuie sa fie initiata numai daca simptomele care afecteaza in mod negativ calitatea vietii. In toate cazurile, trebuie luata in considerare o evaluare atenta a riscurilor si beneficiilor cel putin o data pe an si TSH trebuie sa fie continuata numai atata timp cat beneficiile tratamentului depasesc riscul.

Datele privind riscurile asociate cu TSH in tratamentul menopauzei premature sunt limitate.

Ca urmare a nivelului scazut al riscului absolut la femeile tinere, echilibrul intre beneficii si riscuri la aceste femei poate fi mai favorabil decat la femeile varstnice.

Examinarea medicala/ urmarirea tratamentului

Inaintea inceperii sau reinstituirii TSH, trebuie efectuata o anamneza completa care sa cuprinda antecedentele personale patologice si antecedentele heredo-colaterale. Examenul fizic (incluzand examen ginecologic si al sanilor) trebuie sa tina cont de acestea si de contraindicatiile si atentionarile pentru utilizare. In timpul tratamentului, se recomanda examinari periodice, a caror natura si frecventa sunt adaptate individual. Pacientele trebuie sfatuite sa informeze medicul sau asistenta asupra oricaror modificarilor aparute la nivelul sanilor (vezi pct. Cancer de san prezent mai jos). Investigatiile, inclusiv mamografia, trebuie efectuate in conformitate cu practicile de screening actuale acceptate, adaptate in functie de necesitatilor clinice individuale.

Hiperplazia endometriala

La femeile nehisterectomizate, riscul aparitiei hiperplaziei endometriale si carcinomului endometrial creste cand estrogenii sunt administrati in monoterapie pe perioade lungi de timp.

Adaugarea ciclica a progestogenului, cum este didrogesteronul, timp de cel putin 12 zile pe luna/ciclu de 28 zile sau tratament concomitent estrogen-progesteron continuu la femeile nehisterectomizate, poate sa previna cresterea riscului asociat TSH numai cu estrogeni..

Cancer mamar

Datele generale sugereaza un risc crescut de cancer mamar la femeile care utilizeaza combinatia estrogen-progesteron si posibil de asemenea in tratamentul TSH cu estrogeni in monoterapie, acesta fiind in functie de durata TSH.

Tratamentul concomitent estrogen-progesteron:

Din studiul clinic randomizat, controlat cu placebo Womens Health Initiative (WHI) si studii epidemiologice, incluzand The Million Women Study (MWS), s-a raportat un risc relativ crescut al cancerului de san la femeile tratate cu combinatii estrogen- progestative utilizate ca TSH, cancer care devine evident dupa aproximativ 3 ani.

Pentru toate tipurile de TSH, riscul crescut devine evident in cativa ani de tratament si creste odata cu durata tratamentului, dar revine la starea initiala dupa cativa ani (cel mult 5 ani) de la intreruperea tratamentului.

TSH, in special tratamentul concomitent estrogen-progesteron creste densitatea imaginilor mamografice care poate influenta negativ detectarea radiologica a cancerului mamar.

Cancer ovarian

Incidenta cancerului ovarian este mult mai mica decat cea a cancerului mamar. Dovezile epidemiologice provenite de la o meta-analiza de amploare sugereaza un risc usor crescut la femeile care iau TSH cu estrogen in monoterapie sau in combinatie estrogen-progestativ, risc care devine evident in maximum 5 ani de utilizare si scade in timp dupa incetarea tratamentului.

Alte studii, inclusiv studiul WHI, sugereaza ca utilizarea TSH combinate poate fi asociata cu un risc similar sau usor mai mic.

Tromboembolismul venos

TSH este asociata cu un risc relativ crescut de dezvoltare a tromboembolismului venos (TEV), adica tromboza venoasa profunda sau embolie pulmonara.

Aparitia unui asemenea eveniment este mai probabila in primul an de TSH decat mai tarziu. Pacientele cu tulburari trombofilice cunoscute prezinta un risc crescut de TEV si TSH se poate adauga acestui risc. De aceea, la aceste paciente este contraindicata TSH.

Factorii de risc general recunoscuti pentru TEV includ utilizarea estrogenilor, varsta inaintata, interventie chirurgicala majora, imobilizare prelungita, obezitate (IMC >30 kg/m2), sarcina/perioada postpartum, lupus eritematos sistemic (LES) si cancer. Nu este nici un consens in ceea ce priveste rolul posibil al varicelor venoase in aparitia TEV.

Similar tuturor pacientilor cu status post-operator, trebuie acordata o atentie deosebita masurilor profilactice de prevenire a TEV dupa interventie chirurgicala. Daca se anticipeaza o imobilizare prelungita dupa anumite interventii chirurgicale, trebuie luata in considerare intreruperea temporara a TSH cu 4 pana la 6 saptamani inaintea interventiei. Tratamentul nu trebuie reinceput pana cand femeia nu este complet mobilizata.

La femeile fara antecedente de TEV dar cu o ruda de grad unu care are antecedente de tomboza la varsta tanara, se poate efectua screening dupa o evaluare atenta a limitelor acestuia (numai o parte din defectele trombofilice pot fi detectate prin screening).

TSH este contraindicata daca este identificat un defect trombofilic care izoleaza membrii familiei cu tromboza sau daca defectul este sever (de exemplu deficit de antitrombina, proteina S sau proteina C sau o combinatie a deficitelor).

Tratamentul cu TSH necesita o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc la femeile care utilizeaza deja tratament anticoagulant.

Daca TEV se dezvolta dupa inceperea terapiei, administrarea medicamentului trebuie intrerupta. Pacientele trebuie sfatuite sa se adreseze imediat medicului cand prezinta un potential simptom de tromboembolism (de exemplu edem dureros la nivelul unui membru inferior, durere precordiala brusca, dispnee).

Boala coronariana (BC)

Din studii clinice randomizate, controlate nu exista dovezi referitoare la protectia privind infarctul de miocard la femeile cu sau fara BC preexistent care utilizeaza TSH combinat estrogen-progesteron sau estrogen in monoterapie.

Tratamentul combinat estrogen-progesteron: riscul relativ de BC in timpul utilizarii TSH combinat estrogen-progesteron este usor crescut. Cum riscul absolut de BC la initiere este dependent foarte mult de varsta, numarul de cazuri extra de BC ca urmare a utilizarii estrogen-progesteron este foarte mic la femeile sanatoase aproape de menopauza, dar va creste cu varsta.

Accident vascular cerebral ischemic

Tratamentul combinat estrogen-progesteron si estrogen in monoterapie sunt asociate o crestere de 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifica cu varsta sau cu timpul ramas pana la menopauza. Totusi, cum riscul la initiere de accident vascular cerebral este foarte strans legat de varsta, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care utilizeaza TSH va creste cu varsta.

Excipienti:

Acest medicament contine lactoza monohidrat.

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficitul de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
 
Interactiuni
Studiile in vitro au aratat ca principala cale de metabolizare prin care se obtine metabolitul farmacologic activ, 20 α dihidrodidrogesteron (DHD) este catalizata de aldo-keto reducatza 1C (AKR 1C) din citoplasma umana. Alaturi de metabolizarea citoplasmatica, exista si transformari metabolizate de izoenzimele CYP ale citocromului P450, aproape exclusiv prin intermediul CYP3A4, generand mai multi metaboliti minori.

Principalul metabolit activ DHD este substrat pentru transformarea metabolica de catre CYP3A4. Prin urmare, metabolizarea didrogesteronului si DHD poate fi crescuta prin asocierea cu medicamente cunoscute ca inductoare enzimatice CYP, cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), antibioticele (de exemplu rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) si preparatele din plante care contin sunatoare (Hypericum perforatum), salvie sau gingko biloba.

Ritonavir si nelfinavir, desi cunoscuti ca inhibitori puternici ai enzimelor citocromului prin contrast prezinta proprietati inductoare a enzimelor cand sunt utilizate concomitent cu hormoni steroizi.

Din punct de vedere clinic, cresterea metabolizarii didrogesteronului poate sa duca la scaderea efectului.

Studiile in vitro au aratat ca didrogesteronul si DHD in concentratii relevante clinic nu inhiba sau nu induc enzimele CYP care metabolizeaza medicamentul.
 
Sarcina
Sarcina

Se estimeaza ca mai mult de 10 milioane de gravide au fost expuse la didrogesteron. Pana acum nu a fost niciun indiciu privind prezenta unui efect nociv al didrogesteronului utilizat in timpul sarcinii.

In literatura s-a raportat ca unele progestative sunt asociate unui risc crescut de hipospadias. Cu toate acestea, datorita factorilor confuzabili din timpul sarcinii, nu se poate trage o concluzie definitiva in legatura cu contributia progestativelor in aparitia hipospadiasului.

Studiile clinice, in care un numar limitat de femei au utilizat didrogesteron in prima perioada a sarcinii, nu au aratat niciun risc crescut. Pana in prezent nu sunt disponibile alte date epidemiologice.

Efectele observate in studii non-clinice privind dezvoltarea embrio-fetala si post natala au fost conform cu profilul farmacologic. Efecte negative au avut loc numai la expunere importanta, avand relevanta mica pentru practica clinica (vezi pct. 5.3).

Didrogesteronul poate fi utilizat in timpul sarcinii numai daca este indicat in mod clar. Alaptarea

Nu sunt date privind eliminarea didrogesteronului in laptele matern. Experienta cu alte progestative indica ca progestativele si metabolitii se elimina in laptele matern in cantitate mica. Nu se stie daca este un risc pentru copil. De aceea, didrogesteronul nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Nu sunt date care sa demonstreze ca didrogesteronul in doze terapeutice scade fertilitatea.
 
Condus auto
Didrogesteronul influenteaza in mica masura capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Rareori, didrogesteronul poate determina somnolenta usoara si/sau ameteli, in special in primele cateva ore dupa administrare. Prin urmare, trebuie atentie in conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
 
Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse raportate in studii clinice la pacientii cu tratament cu didrogestron, cu indicatii care nu au necesitat tratament cu estrogen au fost: migrena/cefalee, greata, dismenoree si durere/sensibilitate la nivelul sanilor.

Reactiile adverse urmatoare au fost raportate in studii clinice cu didrogesteron (n=3483) in indicatii fara tratamnet cu estrogen si din raportari spontane, cu frecventa mentionata in continuare :

Reactiile adverse sunt prezentate clasificate pe aparate, organe, sisteme si frecventa utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare de 1/10); frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100); rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000); foarte rare (mai mic 1/10000) inclusiv cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

* Efectele adverse provenite din raportari spontane, care nu au fost observate in studiile clinice, au fost atribuite cu frecventa rare, datorita faptului ca limita superioara a intervalului de incredere de 95% al frecventei estimate, nu este mai mare de 3/x, unde x = 3483 (numarul total de subiecti observati in studii clinice).

Reactii adverse la adolescenti

Ca urmare a raportarilor spontane si a datele limitate provenite din studiile clinice, profilul reactiilor adverse la adolescenti se asteapta a fi similar cu cel observat la adulti.

Reactii adverse asociate cu un tratament estrogen/progesteron (vezi si pct. 4.4 si informatiile despre produsul cu estrogen):

• cancer de san, hiperplazie endometriala, carcinom endometrial, cancer ovarian
• tromboembolism venos
• infarct miocardic, boala arteriala coronariana, accident vascular cerebral ischemic

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
 
Supradozaj
Exista date limitate privind supradozajul cu didrogesteron la om. Didrogesteronul este bine tolerat dupa administrare orala (la om doza zilnica maxima administrata este de 360 mg). Nu exista antidot specific, iar tratamentul este simptomatic. Aceasta informatie este valabila si in cazul supradozajului la copii.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: progestative, derivati de pregnandiona, codul ATC: G03D B01.

Didrogesteronul este un progesteron activ pe cale orala care produce un endometru secretor complet, intr-un uter pregatit cu estrogen, furnizand astfel protectie impotriva riscului de hiperplazie endometriala si/sau carcionogeneza indusa de estrogeni. Este indicat in toate cazurile de deficienta endogena de progesteron. Didrogesteronul nu are actiune estrogenica, androgenica, termogena, anabolizanta sau de tip corticoid.

Adolescente

Datele limitate din studii clinice indica faptul ca didrogesteronul este eficace in ameliorare unor simptome precum dismenoree, sindrom premenstrual, sangerare uterina si cicluri menstruale neregulate, la populatiile de paciente cu varsta mai mica de 18 ani, intr-un mod similar ca si la populatia adulta.
 
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie:

Dupa administrare orala, didrogesteronul este rapid absorbit, cu un Tmax intre 0,5 si 2,5 ore. Biodisponibilitatea absoluta a didrogesteronului (doza orala de 20 mg versus 7,8 mg perfuzie intravenoasa) este de 28%.

Tabelul urmator furnizeaza parametri farmacocinetici pentru didrogesteron (D) si pentru 20 α-dihidrodidrogesteron (DHD) dupa o singura administrare de 10 mg didrogesteron:

Distributie:

Dupa administrarea intravenoasa a didrogesteronului, volumul de distributie la starea de echilibru este de aproximativ 1400 L. Didrogesteronul si DHD se leaga mai mult de 90% de proteinele plasmatice.

Metabolizare:

Dupa administrare orala, didrogesteronul este rapid metabolizat la DHD. Concentratia principalului metabolit activ DHD, atinge un varf dupa aproximativ 1,5 ore dupa doza. Concentratiile plasmatice ale DHD sunt considerabil mai mari, in comparatie cu medicamentul baza. Raporturile ASC si Cmax pentru DHD si didrogesteron sunt 40 si respectiv 25. Timpul mediu de injumatatire pentru didrogesteron si DHD variaza intre 5-7 ore si respectiv, 14-17 ore. O proprietate comuna pentru toti metabolitii mentionati este mentinerea configuratiei de 4,6-dien-3-ona a compusului baza si absenta hidroxilarii in pozitia 17α. Acest lucru explica lipsa efectelor estrogenice si androgenice ale didrogesteronului.

Eliminare:

Dupa administrarea orala a didrogesteronului marcat, aproximativ 63% din doza este excretata in urina. Clearance-ul total plasmatic este de 6,4 L/min.

Dupa 72 ore excretia este completa. DHD este prezent in urina predominant sub forma de acid glucuronic conjugat.

Liniaritate/Non-liniaritate

Farmacocinetica in intervalul de doze orale 2,5-10 mg, atat in cazul unei singure doze, cat si in cazul dozelor multiple, este liniara. Comparatia intre cinetica dozei unice si a dozelor multiple arata ca farmacocinetica didrogesteronului si DHD nu se schimba in urma dozelor repetate. Starea de echilibru se atinge dupa 3 zile de tratament.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice obtinute din studiile conventionale privind toxicitatea dupa doza unica sau doze repetate, potentialul genotoxic si carcionogenic, au aratat ca nu exista un risc special pentru oameni. Studiile de toxicitate a reproducerii la sobolani au demonstrat cresterea incidentei mameloanelor proeminente (pentru varste cuprinse intre 11-19 zile) si hipospadias la urmasii masculi, la doze mari,

care nu sunt comparabile cu expunerea la om. Riscul actual de hipospadias la oameni nu poate fi evaluat in studiile la animale ca urmare a diferentelor majore de metabolism intre cele doua specii: sobolani si oameni (vezi pct. 4.6).

Datele limitate de siguranta la animale sugereaza faptul ca didrogesteronul are efect de prelungire a parturitiei, ceea ce este in acord cu actiunea sa de tip progesteronic.