Diphereline 11.25mg, 1 flacon + 1 fiola, Ipsen Pharma

Tratamentul carcinomului de prostata local localizat cu risc ridicat sau local avansat, in combinatie cu radioterapia. Vezi pct. 5.1.

Tratamentul carcinomului de prostata metastazat.

Un efect optim al tratamentului este cu atat mai marcat si apare mai frecvent in cazul pacientilor carora nu li s-a administrat anterior niciun alt tratament hormonal.

Endometrioza genitala si extragenitala (stadiul I pana la IV).

Tratamentul nu trebuie administrat mai mult de 6 luni (vezi pct. 4.8). Nu se recomanda efectuarea unei o a doua cure de tratament cu triptorelina sau cu alti analogi de GnRH.

Pubertate precoce de origine centrala (inainte de 8 ani la fete si inainte de 10 ani la baieti)
 
Dozaj
 
Carcinom de prostata

Barbati adulti (incluzand pacienti varstnici)

Se administreaza o doza de Diphereline PR 11,25 mg sub forma unei injectari intramusculare sau subcutanate la fiecare 3 luni.

La pacientii cu neoplasm de prostata metastatic rezistent la castrare, care nu sunt castrati chirurgical, carora li se administreaza triptorelina si pot urma tratament cu inhibitori ai biosintezei androgenilor, tratamentul cu triptorelina trebuie continuat.

AUTORIZAtIE DE PUNERE PE PIAta NR. 2081/2009/01

Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

Durata tratamentului: vezi pct. 5.1

Endometrioza

Se administreaza o doza de Diphereline PR 11,25 mg sub forma unei injectari intramusculare la fiecare 3 luni.

Tratamentul trebuie initiat in primele 5 zile ale ciclului menstrual.

Durata tratamentului depinde de gradul initial de severitate al endometriozei si de evolutia in timpul tratamentului a manifestarilor clinice (functional si anatomic).

in general, durata tratamentului endometriozei trebuie sa fie de cel putin 3 luni si sa nu depaseasca 6 luni. Nu se recomanda efectuarea unei a doua cure de tratament cu triptorelina sau cu alti analogi de GnRH.

Pubertate precoce de origine centrala

Triptorelina trebuie administrata la copii sub supravegherea unui endocrinolog pediatru sau a unui pediatru sau endocrinolog cu experienta in tratamentul pubertatii precoce de origine centrala.

Copii cu greutate peste 20 kg

doza recomandata este de o doza de Diphereline PR 11,25 mg sub forma unei injectari intramusculare la fiecare 3 luni.

Tratamentul ar trebuie intrerupt in jurul varstei de aparitie a pubertatii la baieti si fete si este recomandat ca tratamentul sa nu fie continuat la fete la care varsta osoasa depaseste 12 de ani.

La baieti, datele disponibile cu privire la timpul optim de intrerupere a tratamentului pe baza varstei osoase sunt limitate, cu toate acestea, se recomanda ca tratamentul sa fie intrerupt la baietii la care varsta osoasa depaseste 13-14 de ani.

Medicamentul trebuie injectat strict intramuscular dupa reconstituire conform instructiunilor de la pct.6.6.

Nu trebuie administrat intravascular.

Nu sunt date disponibile in ceea ce priveste administrarea subcutanata la copii ti femei.
 
Contraindicatii
 
Hipersensibilitate la triptorelina, la alti analogi de GnRH sau la la orice alte componente ale medicamentului (vezi pct. 4.8).

Pentru endometrioza: sarcina si alaptarea.
 
Atentionari
 
Utilizarea de agonisti GnRH poate cauza o reducere a densitatii minerale osoase. La barbati, datele preliminare sugereaza ca utilizarea unui bifosfonat in asociere cu un agonist GnRH poate reduce pierderea minerala osoasa. Se recomanda prudenta deosebita in cazul pacientilor cu factori suplimentari de risc pentru osteoporoza (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumatorii, terapie pe termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerala osoasa, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi, antecedentele familiale de osteoporoza, malnutritie).

in cazuri rare, tratamentul cu agonisti GnRH poate dezvalui prezenta unui adenom pituitar al celulelor gonadotrope necunoscut anterior. Acesti pacienti pot prezenta o apoplexie hipofizara caracterizata prin cefalee brusca, varsaturi, tulburari vizuale si oftalmoplegie.

Exista un risc crescut de depresie (care poate fi severa) la pacientii care urmeaza tratament cu agonisti GnRH, cum este triptorelina. Pacientii trebuie sa fie informati in consecinta si tratati, dupa caz, daca apar simptome. Pacientii cu depresie cunoscuta trebuie monitorizati indeaproape pe perioada tratamentului.

Cancerul de prostata

Initial, triptorelina, ca si alti agonisti GnRH, determina o crestere tranzitorie a concentratiilor plasmatice de testosteron. Ca o consecinta, in primele saptamani de tratament, pot aparea ocazional cazuri izolate de

agravare tranzitorie a semnelor si simptomelor cancerului de prostata. in timpul fazei initiale de tratament, trebuie luata in considerare administrarea suplimentara a unui anti-androgen adecvat pentru a contracara cresterea initiala a concentratiilor plasmatice de testosteron si agravarea simptomelor clinice. Un numar mic de pacienti pot prezenta o agravarea temporara a semnelor si simptomelor cancerului de prostata (exacerbarea tumorii) si o crestere temporara a durerii provocate de cancer (durere metastatica), care pot fi tratate simptomatic.

Similar altor agonisti GnRH, au fost observate cazuri izolate de compresie medulara sau obstructie uretrala. in cazul in care se produce compresie medulara sau insuficienta renala, trebuie instituit tratamentul standard al acestor complicatii, si, in cazuri extreme, trebuie luata in considerare o orhiectomie imediata (castrare chirurgicala). Se recomanda monitorizarea atenta in timpul primelor saptamani de tratament, in special la pacientii care sufera de metastaze vertebrale, si care prezinta riscul de compresie medulara, si la pacientii cu obstructie de tract urinar.

Dupa castrarea chirurgicala, triptorelina nu induce nicio scadere suplimentara a concentratiilor plasmatice de testosteron.

Terapia de privare de androgeni pe termen lung, fie prin orhiectomie bilaterala sau prin administrarea de analogi GnRH este asociata cu un risc crescut de pierdere de masa osoasa si poate conduce la osteoporoza si la un risc crescut de fracturi osoase.

Terapia de privare androgenica poate prelungi intervalul QT.

La pacientii care au in istoric factori de risc ce duc la prelungirea intervalului QT, precum si la pacientii care primesc concomitent medicamente ce ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5) medicul ar trebui ca, inainte de a initia tratamentul cu Diphereline 11.25 mg, sa evalueze profilul beneficiu-risc, inclusiv potentialul de aparitie a torsadelor varfurilor.

in plus, din datele epidemiologice, s-a observat ca pacientii pot experimenta modificari metabolice (de exemplu, intoleranta la glucoza), sau un risc crescut de boli cardiovasculare in timpul terapiei cu privare de androgeni. Cu toate acestea, datele prospective nu au confirmat legatura dintre tratamentul cu analogi GnRH si o crestere a mortalitatii cardiovasculare. Pacientii cu risc ridicat pentru bolile cardiovasculare sau metabolice trebuie evaluati cu atentie inainte de initierea tratamentului si trebuie monitorizati in mod adecvat pe perioada terapiei cu privare de androgeni.

Administrarea de triptorelina in doze terapeutice are ca rezultat supresia sistemului gonadal pituitar. Functia normala este de obicei reluata dupa intreruperea tratamentului. Testele de diagnostic pentru functia gonadala pituitara efectuate in timpul tratamentului si dupa intreruperea tratamentului cu analogi GnRH pot fi, prin urmare, inselatoare.

Femei

Trebuie sa se confirme absenta sarcinii inainte de prescrierea triptorelinei.

Utilizarea agonistilor GnRH este de natura sa provoace reducerea densitatii minerale osoase in medie cu 1% pe luna pe parcursul unei perioade de sase luni de tratament. Fiecare reducere cu 10% a densitatii minerale osoase este corelata cu un risc mai crescut de aproximativ doua-trei ori de producere a fracturilor.

Datele disponibile in prezent sugereaza ca la majoritatea femeilor, recuperarea pierderii osoase se produce dupa incetarea tratamentului.

Nu sunt disponibile date specifice pentru pacientele cu osteoporoza stabilita sau cu factori de risc pentru osteoporoza (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumatorii, terapia pe termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerala osoasa, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi, antecedentele familiale de osteoporoza, malnutritie, de exemplu, anorexia nervosa). Deoarece este mai probabil ca reducerea densitatii minerale osoase sa afecteze cu precadere aceste paciente, tratamentul cu triptorelina trebuie luat in considerare in mod individual si trebuie initiat numai daca in urma unei evaluari foarte atente se stabileste ca beneficiile tratamentului depasesc riscurile. Trebuie luate in considerare masuri suplimentare pentru a contracara pierderea densitatii minerale osoase.

Endometrioza

Folosita in doza recomandata, triptorelina cauzeaza constant amenoree hipogonadotropa. Daca hemoragia genitala apare dupa prima luna, trebuie masurate nivelurile plasmatice de estradiol si in cazul in care nivelurile sunt sub 50 pg / ml, trebuie investigate posibile leziuni organice.

Dupa retragerea tratamentului, functia ovariana este restabilita iar ovulatia apare la aproximativ doua luni dupa ultima injectare. Pe parcursul tratamentului, inclusiv timp de 1 luna dupa ultima injectare, trebuie utilizata o metoda contraceptiva non-hormonala.

Deoarece menstruatia trebuie sa se opreasca in timpul tratamentului cu triptorelina, pacienta trebuie instruita sa anunte medicul daca menstruatia ei regulata persista.

Pubertate precoce

Tratamentul copiilor cu tumori cerebrale progresive trebuie initiat numai in urma unei evaluari individuale atente a riscurilor si beneficiilor. La fete, stimularea ovariana initiala, la inceputul tratamentului, urmata de retragerea de estrogen indusa de tratament, poate conduce, in prima luna, la sangerare vaginala de intensitate usoara sau moderata.

Dupa intreruperea tratamentului, se va produce dezvoltarea caracteristicilor specifice pubertatii. Informatiile cu privire la fertilitatea viitoare sunt inca limitate. La majoritatea fetelor, menstruatia lunara va apare, in medie, la un an dupa terminarea tratamentului.

Trebuie sa se excluda pseudopubertatea precoce (tumori gonadale sau adrenale sau hiperplazia) si pubertatea precoce gonadotropin-independenta (toxicoza testiculara, hiperplazie a celulelor Leydig familiala).

Este posibil ca densitatea minerala osoasa (DMO) sa scada in timpul tratamentului cu GnRH pentru pubertate precoce centrala. Cu toate acestea, dupa oprirea tratamentului, se pastreaza acumularea ulterioara de masa osoasa, si este putin probabil ca masa osoasa maxima din adolescenta tarzie sa fie afectata de tratament.

Se poate remarca alunecarea epifizei superioare femurale dupa retragerea tratamentului cu GnRH. Teoria sugereaza ca datorita concentratiilor scazute de estrogen din timpul tratamentului cu agonisti GnRH, platoul epifizal se slabeste. Intensificarea vitezei de crestere dupa oprirea tratamentului conduce ulterior la o reducere a fortei de forfecare necesare pentru deplasarea epifizei.
 
Interactiuni
 
in cazul administrarii concomitente de triptorelina cu medicamente care afecteaza secretia de gonadotrofine hipofizare, se recomanda prudenta si monitorizarea statusului hormonal al pacientului. Deoarece tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, administrarea triptorelinei in asociere cu medicamente care prelungesc intervalul QT sau cu medicamente care induc torsada varfurilor, cum sunt medicamente din clasa IA (de exemplu chinidina, procainamida) sau din clasa III (de exemplu amiodarona, sotalol) trebuie evaluata cu atentie (vezi pct. 4.4).

Deoarece tratamentul de privare androgenica poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitenta a Diphereline 11.25 mg cu medicamente despre care se cunoaste ca prelungesc intervalul QT sau care sunt capabile a induce torsade varfurilor, cum ar fi medicamentele antiaritmice de clasa IA (de exemplu chinidina, disopiramida) sau de clasa III (de ex.: amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsihoticele, etc., trebuie sa fie evaluata cu atentiie (vezi pct. 4.4).
 
Sarcina
 
Sarcina

Triptorelina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, deoarece utilizarea concomitenta a agonistilor GnRH este asociata cu un risc teoretic de avort sau anomalii fetale. inainte de tratament, femeile cu potential fertil trebuie sa fie examinate cu atentie pentru a exclude sarcina. Pe perioada tratamentului si pana la reluarea menstruatiilor trebuie utilizate metode contraceptive non-hormonale.

Sarcina trebuie exclusa inainte ca triptorelina sa fie utilizata ca parte a tratamentului de fertilizare. Nu exista dovezi clinice care sa sugereze existenta unei legaturi de cauzalitate intre triptorelina si orice

anomalii de dezvoltare ulterioara a ovocitului sau a sarcinii sau rezultatelor, in cazurile in care triptorelina este utilizata in acest context.

Alaptarea

Triptorelina nu trebuie utilizata pe perioada alaptarii.
 
Condus auto
 
Nu exista studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje poate fi afectata in cazul in care pacientul prezinta ameteli, somnolenta si tulburari vizuale, ca posibile efecte nedorite ale tratamentului, sau care rezulta din boala de fond.
 
Reactii adverse
 
Toleranta generala la barbati

La fel ca in cazul altor terapii cu agonisti GnRH sau dupa castrarea chirurgicala, cel mai frecvent observate reactii adverse asociate tratamentului cu triptorelina s-au datorat efectelor farmacologice anticipate: cresterea initiala a nivelurilor de testosteron, urmata de suprimarea aproape completa a testosteronului. Aceste efecte au inclus bufeuri (50%), disfunctie erectila (4%) si scaderea libidoului (3%).
Au fost raportate urmatoarele reactii adverse, considerate ca fiind cel putin posibil asociate tratamentului cu triptorelina. Cele mai multe dintre acestea sunt cunoscute a fi legate de castrarea biochimica sau chirurgicala.

Frecventa reactiilor adverse se clasifica dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 / 100 la mai putin de 1 / 10); mai putin frecvente (≥ 1 / 1, 000 la mai putin de 1 / 100); rare (≥ 1 / 10000 pana la mai putin de 1 / 1, 000).

Triptorelina determina o crestere tranzitorie a nivelului de testosteron circulant in prima saptamana dupa injectarea initiala a formularii cu eliberare prelungita. O data cu aceasta crestere initiala a nivelurilor de testosteron circulant, un procent mic de pacienti (≤ 5%) pot experimenta o agravare temporara a semnelor si simptomelor cancerului de prostata (exacerbare tumorala), de obicei, manifestata printr-o crestere a simptomelor urinare (mai putin de 2%) si a durerii metastatice (5%), care pot fi tratate simptomatic. Aceste simptome sunt tranzitorii si dispar de obicei in decurs de una pana la doua saptamani.

Au existat cazuri izolate de exacerbare a simptomelor bolii, fie obstructie uretrala sau compresie medulara datorata metastazelor. Prin urmare, pacientii cu leziuni metastatice vertebrale si / sau cu obstructii ale tractului urinar superior sau inferior trebuie monitorizati cu atentie in timpul primelor cateva saptamani de tratament (vezi pct. 4.4).

Utilizarea de agonisti GnRH, in tratamentul cancerului de prostata poate fi asociata cu pierdere de masa osoasa crescuta si poate conduce la osteoporoza si creste riscul de fracturi osoase.

Toleranta generala la femei (vezi pct. 4.4)
Ca o consecinta a nivelului scazut de estrogen, reactiile adverse cel mai frecvent raportate (anticipate la  10% din femei sau mai multe) au fost: cefalee, scaderea libidoului, tulburari ale somnului, starea de spirit alterata, dispareunie, dismenoree, hemoragie genitala, sindrom de hiperstimulare ovariana, hipertrofie ovariana, dureri pelvine, dureri abdominale, uscaciune vulvovaginala, hiperhidroza, bufeuri si astenie.

Au fost raportate urmatoarele reactii adverse, considerate ca fiind cel putin posibil asociate tratamentului cu triptorelina. Cele mai multe dintre acestea sunt cunoscute a fi asociate castrarii biochimice sau chirurgicale.
Frecventa reactiilor adverse se clasifica dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 / 100 la mai putin de 1 / 10).

*tratament pe termen scurt
**tratament pe termen lung

La inceputul tratamentului, simptomele endometriozei, care includ dureri pelvine, dismenoree pot fi exacerbate in mod frecvent (≥ 10%), in timpul cresterii tranzitorii initiale a concentratiilor plasmatice de estradiol. Aceste simptome sunt tranzitorii si dispar de obicei in decurs de una sau doua saptamani.
in luna urmatoare primei injectari este posibil sa apara hemoragii genitale inclusiv menoragie si metroragie.

Toleranta generala la copii (vezi pct. 4.4.)
Dupa cum s-a vazut la alte tratamente cu agonisti de GnRH, evenimentele adverse cele mai frecvent observate legate de tratamentul cu triptorelina in studiile clinice au fost cauzate de efectele farmacologice preconizate. Acestea efecte au inclus sangerari vaginale, inclusiv pete.
Urmatoarele reactii adverse, considerate ca fiind cel putin posibil legate de tratamentul cu triptorelina au fost raportate.
Frecventa reactiilor adverse se clasifica dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥ 1 / 10); frecvente (≥ 1 / 100 la mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1 / 1, 000 la mai putin de 1 / 100).

Sangerarea vaginala poate sa apara in luna urmatoare primei injectari.

Pacientii carora li se administreaza tratament de lunga durata cu agonisti GnRH in combinatie cu radioterapie pot avea un numar mai mare efecte adverse, cele mai multe la nivel gastrointestinal precum si asociate radioterapiei.

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
 
Supradozaj
 
in caz de supradozaj, se recomanda tratament simptomatic.
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
 
Grupa farmacoterapeutica: analogi de gonadotrofin-reline, codul ATC L02AE04.

Triptorelina este o decapeptida de sinteza, analog al LHRH natural (hormonul de eliberare a gonadotrofinelor).

Studii efectuate atat la om cat si la animale au demonstrat ca, dupa o stimulare initiala, administrarea prelungita de triptorelina inhiba secretia de gonadotropine, determinand supresia functiilor testiculare si ovariene.

Administrarea Diphereline PR poate determina o crestere initiala a valorilor serice ale LH si FSH si apoi, pot determina o crestere initiala a concentratiei plasmatice a testosteronului la barbati si a estradiolului la femei. Continuarea administrarii tratamentulului determina scaderea valorilor LH si FSH determinand concentratii plasmatice scazute ale testosteronului si estradiolului asemanatoare celor observate dupa castrarea chirurgicala, in decurs de 20 de zile dupa injectare si in timpul perioadei de eliberare a triptorelinei.

Tratamentul indelungat cu triptorelina inhiba secretia de estrogen la femei si astfel permite punerea in repaus a tesutului ectopic endometrial.

Carcinom de prostata

La pacientii cu cancer de prostata local avansat, mai multe studii clinice pe termen lung, randomizate, ofera dovezi asupra beneficiilor terapiei de deprivare androgenica (TDA) in asociere cu radioterapia (RT), comparativ cu RT (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863 , D'Amico si colab., JAMA, 2008).

La barbati, administrarea subcutanata sau intramusculara a obtinut rezultate similare (aproximativ 20 de zile pentru o atinge nivelul de castrare si castrare mentinuta in continuare 3 luni de la administrare).

Administrarea de Diphereline PR 11,25 mg la pacientii cu cancer de prostata in stadiu avansat sub forma de injectie subcutanata, pentru un total de 2 doze (6 luni) a dus atat la atingerea nivelurilor de castrare a testosteronului in prima luna cat si la intretinerea castrarii in luna 6 . Dupa patru saptamani 97,6 % dintre subiecti au fost castrati (nivelul de testosteron mai putin de 50 ng / dL) (95 % IC: [93,2 ; 99,5] ) si castrarea a fost mentinuta in luna a 6-a la 96,6% dintre subiecti (95% IC: [91,6 ; 99,1]) . Probabilitatea ca un subiect sa fie castrat in prima luna de tratament si sa ramana castrat la fiecare masurare pana la 6 luni a fost de 96% (95% IC [0,92, 0,99] ) (a se vedea Figura 1) .

Figura 1 Grafic Kaplan - Meier pentru probabilitatea de testosteron mai putin de 50 ng / dL din Ziua 29 pana in Ziua 183 dupa administrarea subcutanata

Diphereline PR 11.25 mg este eficient in realizarea supresiei de testosteron (vezi Tabelul 1) .

Tabelul 1 Nivelurile de testosteron seric dupa administrarea subcutanata

in plus, a fost analizat procentul de subiecti cu un nivel de testosteron mai putin de 20 ng/dL. Din luna 2 pana in luna 6, procentul de subiecti cu un nivel de testosteron seric mai putin de 20 ng/dL a fost de peste 90%.

Probabilitatea de testosteron mai putin de 20 ng/dL in luna 6 fost de 90% (95 % IC : [0.85, 0.95]) in populatia ITT. Nivelul de PSA mediane a scazut semnificativ dupa prima administrare de triptorelina. Nivelul de PSA a fost redus cu 64,2% in luna 1 si cu 96,0 % in luna 6. Valorile PSA mediane au ramas in limite normale (0-4 ng / ml) din luna 2 pana la sfarsitul studiului .

Un studiu de faza III, randomizat (EORTC 22961), ce a inclus 970 de pacienti diagnosticati cu cancer de prostata local avansat (in mod special T2c-T4, dar cu anumiti pacienti T1C pana la T2B cu patologia bolii nodale regionale), a evaluat daca radioterapia asociata terapiei de deprivare androgenica pe termen scurt (6 luni, n = 483) este non-inferioara radioterapiei asociate pe termen lung terapiei de deprivare androgenica (3 ani, n = 487). Triptorelina a fost administrata la 62,2% dintre subiectii de studiu, iar alti agonisti GnRH la 37,8% dintre acestia. Studiul nu a fost stratificat pe grupuri functie de tipul de agonist de LHRH utilizat.

Mortalitatea generala la 5 ani pentru grupurile de tratament hormonal “pe termen scurt" si " pe termen lung ", a fost 19,0% si, respectiv,15,2%, cu un risc relativ de 1,42 (IC unilateral 95,71% = 1.79; 95.71% IC = [1.09; 1.85], p = 0,65 pentru non-inferioritate si p = 0.0082 pentru testul post-hoc al diferentei dintre grupurile de tratament). Mortalitatea la 5 ani specifica prostatei a fost de 4.78% in grupul cu "tratament hormonal pe termen scurt" si de 3,2% in grupul " tratament hormonal pe termen lung", cu un risc relativ de 1.71 (95% [1, 14 - 2.57] , p = 0,002).

Calitatea generala a vietii utilizand QLQ-C30 nu difera semnificativ intre cele doua grupuri (P= 0.37). Analiza post-hoc referitoare la mortalitatea generala in subgrupul care a primit tratament cu triptorelin este similara (risc relativ 1.28; 95.71% IC = [0,89; 1.84], p = 0,38 si p = 0,08, respectiv, pentru testele post-hoc pentru non-inferioritate si diferenta intre grupurile de tratament).

Dovezile pentru indicatia cancer de prostata localizat cu risc ridicat se bazeaza pe studii publicate privind radioterapia combinata cu analogi GnRH. Au fost analizate datele clinice din cinci studii publicate (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 si D'Amico si colab., JAMA, 2008), toate

demonstrand un beneficiu in combinarea analogilor GnRH cu radioterapia. Diferentierea clara a populatiilor de studiu respective pentru indicatiile privind cancerul de prostata local avansat si cancerul de prostata localizat cu risc ridicat nu a fost posibila in studiile publicate.

La pacientii cu neoplasm de prostata metastatic rezistent la castrare, studiile clinice au demonstrat beneficiul asocierii unor inhibitori ai biosintezei androgenilor, cum este acetatul de abiraterona, cu analogi ai GnRH, cum este triptorelina.

Pubertate precoce

Inhibarea hiperactivitatii hipofizare gonadotropice la ambele sexe duce la suprimarea secretiei de estradiol sau testosteron la valori prepubertare, precum si scaderea peak-ului LH si imbunatatirea raportului inaltime varsta/varsta maturizare la nivel osos. Aceasta determina oprirea in dezvoltare sau chiar regresia semnelor de pubertate si o crestere a inatimii prezise pentru varsta adulta la copii cu pubertate precoce de origine centrala.

Stimularea initiala gonadica poate provoca hemoragii genitale usoare care necesita tratament cu medroxiprogesteron sau ciproteron acetat.
 
Proprietati farmacocinetice
 
Dupa injectare intramusculara cu Diphereline PR la pacientii de ambele sexe, concentratia plasmatica maxima a triptorelinei este atinsa dupa aproximativ 3 ore. Dupa o faza de scadere a concentratiei, care continua in timpul primei luni, concentratiile plasmatice ale triptorelinei raman constante pana la sfarsitul celei de a treia luni dupa injectare.

Proprietatile farmacocinetice dupa administrarea subcutanata de Decapeptyl 11,25 mg la barbati sunt similare cu cele observate dupa injectarea intramusculara: peak-ul concentratiei plasmatice de triptorelin este obtinut rapid dupa administrare (Tmax median a variat intre 2,0 si 4,5 ore, indiferent de calea de administrare subcutanata sau intramusculara) si triptorelina este eliberata in mod continuu intr-o perioada de 91 de zile. La trei luni dupa administrarea subcutanata sau intramusculara, nivelele reziduale de triptorelin (Cmin) au fost similare (0,062 ng / ml pentru calea subcutanata, 0,032-0,063 ng / ml pentru calea intramusculara).
Date preclinice de siguranta

Studiile de toxicitate efectuate la animale nu au demonstrat toxicitate specifica. Efectele observate sunt legate de proprietatile farmacologice ale triptorelinei asupra sistemului endocrin.

Resorbtia medicamentul este completa in 120 zile.

Proprietatile farmacocinetice dupa injectarea subcutanata a Diphereline 11.25 mg la barbati sunt similare cu cele observate dupa injectarea intramusculara: varful concentratiei plasmatice de triptorelina este obtinut rapid dupa administrarea (valoarea mediana a Tmax a variat de la 2.0 la 4.5 h, indiferent de calea de administrare subcutanata sau intramusculara) si triptorelina este eliberata continuu in perioada de 91 de zile. Trei luni dupa subcutanata sau intramusculara, nivelurile reziduale de triptorelin (Cmin) au fost similare (0,062 ng/ml pentru calea subcutanata, 0.032-0.063 ng/ml pentru calea intramusculara).