Indicatii
Diphereline 0,1 mg este indicat in tratamentul de atac al carcinomului de prostata, hormonodependent, in stadiu avansat cu metastaze (inaintea formei cu eliberare prelungita
Un efect optim al tratamentului este cu atat mai marcat si apare mai frecvent in cazul pacientilor carora nu li s-a administrat anterior niciun alt tratament hormonal.
Infertilitate la femei
Tratament complementar, in asociere cu gonadotropine (hMG, FSH, hCG) in cursul inducerii ovulatiei, in vederea fertilizarii in vitro urmata de transfer embrionar (FIVETE).
Dozaj
Diphereline 0,1 mg se administreaza subcutanat, dupa dizolvarea pulberii cu ajutorul solventului. Solutia injectabila se prepara prin adaugarea solventului peste pulberea din flacon. Dupa ce se agita usor, solutia trebuie administrata imediat. Solutia injectabila nu trebuie amestecata cu alte medicamente. Solutia neutilizata se arunca.
Carcinom de prostata
Doza zilnica recomandata este 0,1 mg triptorelina (un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabila Diphereline 0,1 mg, forma cu eliberare imediata, administrata subcutanat), timp de 7 zile, urmata de forma cu eliberare prelungita, administrata intramuscular in ziua a 8-a.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozelor. Sunt necesare aceleasi precautii ca pentru adulti.
Infertilitate la femei
Protocol scurt:
Doza recomandata este de 0,1 mg triptorelina (un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabila Diphereline 0,1 mg) injectata subcutanat incepand din a 2-a zi a ciclului menstrual (concomitent cu initierea stimularii ovariene) pana in ziua anterioara administrarii hCG; se recomanda o durata medie a tratamentului de 10-12 zile.
Protocol lung:
Doza recomandata ste de 0,1 mg triptorelina (un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabila Diphereline 0,1 mg) injectata subcutanat incepand din a 2-a zi a ciclului menstrual. Asocierea cu gonadotropine trebuie efectuata dupa desensibilizarea glandei hipofize (concentratia plasmatica a estradiolului E2 < 50 pg/ml, in general, la 15 zile dupa injectare); tratamentul in asociere cu gonadotropina se continua pana in ziua anterioara celei stabilite pentru administrarea hCG.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la triptorelina, la alti analogi de GnRH sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Utilizarea de agonisti GnRH poate cauza o reducere a densitatii minerale osoase. La barbati, datele preliminare sugereaza ca utilizarea unui bifosfonat in asociere cu un agonist GnRH poate reduce pierderea minerala osoasa. Se recomanda prudenta deosebita in cazul pacientilor cu factori suplimentari de risc pentru osteoporoza (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumatorii, terapie pe termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerala osoasa, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi, antecedentele familiale de osteoporoza, malnutritie).
In cazuri rare, tratamentul cu agonisti GnRH poate evidentia prezenta unui adenom pituitar al celulelor gonadotrope necunoscut anterior. Acesti pacienti pot prezenta o apoplexie hipofizara caracterizata prin cefalee brusca, varsaturi, tulburari vizuale si oftalmoplegie.
Au fost raportate modificari de dispozitie, inclusiv depresie. Pacientii cu depresie cunoscuta trebuie monitorizati indeaproape pe perioada tratamentului.
Cancerul de prostata.
Initial, triptorelina, ca si alti agonisti GnRH, determina o crestere tranzitorie a concentratiilor plasmatice de testosteron. Ca o consecinta, in primele saptamani de tratament, pot aparea ocazional cazuri izolate de agravare tranzitorie a semnelor si simptomelor cancerului de prostata. In timpul fazei initiale de tratament, trebuie luata in considerare administrarea suplimentara a unui anti-androgen adecvat pentru a contracara cresterea initiala a concentratiilor plasmatice de testosteron si agravarea simptomelor clinice.
Un numar mic de pacienti pot prezenta o agravare temporara a semnelor si simptomelor cancerului de prostata (exacerbarea tumorii) si o crestere temporara a durerii provocate de cancer (durere metastatica), care pot fi tratate simptomatic.
Similar altor agonisti GnRH, au fost observate cazuri izolate de compresie medulara sau obstructie uretrala. In cazul in care se produce compresie medulara sau insuficienta renala, trebuie instituit tratamentul standard al acestor complicatii, si, in cazuri extreme, trebuie luata in considerare o orhiectomie imediata (castrare chirurgicala). Se recomanda monitorizarea atenta in timpul primelor
saptamani de tratament, in special la pacientii care sufera de metastaze vertebrale, si care prezinta riscul de compresie medulara, si la pacientii cu obstructie de tract urinar.
Dupa castrarea chirurgicala, triptorelina nu induce nicio scadere suplimentara a concentratiilor plasmatice de testosteron.
Terapia de privare de androgeni pe termen lung, fie prin orhiectomie bilaterala sau prin administrarea de analogi GnRH este asociata cu un risc crescut de pierdere de masa osoasa si poate conduce la osteoporoza si la un risc crescut de fracturi osoase.
Terapia de privare androgenica poate prelungi intervalul QT.
La pacientii care au in istoric factori de risc ce duc la prelungirea intervalului QT, precum si la pacientii care primesc concomitent medicamente ce ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5) medicul ar trebui ca, inainte de a initia tratamentul cu Diphereline 0.1 mg, sa evalueze raportul beneficiu-risc, inclusiv potentialul de aparitie a torsadelor varfurilor.
In plus, din datele epidemiologice, s-a observat ca pacientii pot experimenta modificari metabolice (de exemplu, intoleranta la glucoza), sau un risc crescut de boli cardiovasculare in timpul terapiei cu privare de androgeni. Cu toate acestea, datele prospective nu au confirmat legatura dintre tratamentul cu analogi GnRH si o crestere a mortalitatii cardiovasculare. Pacientii cu risc ridicat pentru bolile cardiovasculare sau metabolice trebuie evaluati cu atentie inainte de initierea tratamentului si trebuie monitorizati in mod adecvat pe perioada terapiei cu privare de androgeni.
Administrarea de triptorelina in doze terapeutice are ca rezultat supresia sistemului gonadal pituitar. Functia normala este de obicei, reluata dupa intreruperea tratamentului. Testele de diagnostic pentru functia gonadala pituitara efectuate in timpul tratamentului si dupa intreruperea tratamentului cu analogi GnRH pot fi, prin urmare, inselatoare.
Femei
Utilizarea agonistilor GnRH este de natura sa provoace reducerea densitatii minerale osoase in medie cu 1% pe luna pe parcursul unei perioade de sase luni de tratament. Fiecare reducere cu 10% a densitatii minerale osoase este corelata cu un risc mai crescut de aproximativ doua-trei ori de producere a fracturilor.
Datele disponibile in prezent sugereaza ca la majoritatea femeilor, recuperarea pierderii osoase se produce dupa incetarea tratamentului.
Nu sunt disponibile date specifice pentru pacientele cu osteoporoza stabilita sau cu factori de risc pentru osteoporoza (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumatorii, terapia pe termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerala osoasa, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi, antecedentele familiale de osteoporoza, malnutritie, de exemplu, anorexia nervosa). Deoarece este mai probabil ca reducerea densitatii minerale osoase sa afecteze cu precadere aceste paciente, tratamentul cu triptorelina trebuie luat in considerare in mod individual si trebuie initiat numai daca in urma unei evaluari foarte atente se stabileste ca beneficiile tratamentului depasesc riscurile. Trebuie luate in considerare masuri suplimentare pentru a contracara pierderea densitatii minerale osoase.
Infertilitate feminina
Trebuie confirmat faptul ca pacienta nu este gravida inainte de prescrierea tratamentului cu Diphereline.
La un numar mic de paciente predispuse, este posibil ca recrutarea foliculara, indusa de utilizarea analogilor GnRH si gonadotropine, sa creasca semnificativ, in special in cazul sindromului ovarelor polichistice.
Similar altor analogi GnRH, au existat raportari privind sindromul de hiperstimulare ovariana (SHSO) asociat cu utilizarea de triptorelina in asociere cu gonadotropine.
Acest medicament contine 9 mg sodiu pe doza. Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii ce urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu.
Interactiuni
Nu se cunosc interactiuni ale Diphereline cu alte medicamente. Cand triptorelina este administrata concomitent cu alte medicamente care influenteaza secretia hipofizara de gonadotrofine trebuie manifestata prudenta si evaluat statusul hormonal al pacientului.
Nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care contin estrogeni.
Deoarece tratamentul de privare androgenica poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitenta a Diphereline 0.1 mg cu medicamente despre care se cunoaste ca prelungesc intervalul QT sau care sunt capabile a induce torsade varfurilor, cum ar fi medicamentele antiaritmice de clasa IA (de ex.: chinidina, disopiramide ) sau de clasa III (de ex.: amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsihoticele, etc., trebuie sa fie evaluata cu atentie (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Triptorelina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, deoarece utilizarea concomitenta a agonistilor GnRH este asociata cu un risc teoretic de avort sau anomalii fetale. Inainte de tratament, femeile cu potential fertil trebuie sa fie examinate cu atentie pentru a exclude sarcina. Pe perioada tratamentului si pana la reluarea menstruatiilor trebuie utilizate metode contraceptive non-hormonale.
Sarcina trebuie exclusa inainte ca triptorelina sa fie utilizata ca parte a tratamentului de fertilizare.
Nu exista dovezi clinice care sa sugereze existenta unei legaturi de cauzalitate intre triptorelina si orice anomalii de dezvoltare ulterioara a sarcinii in cazurile in care triptorelina este utilizata in acest context.
Alaptarea
Triptorelina nu trebuie utilizata pe perioada alaptarii.
Condus auto
Nu exista studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacientul poate prezenta ameteli, somnolenta si tulburari vizuale, ca posibile efecte nedorite ale tratamentului, sau care rezulta din boala de fond.
Reactii adverse
Experienta din studii clinice
Populatia adulta inrolata in studii clinice a inclus 127 de pacienti de sex masculin care sufereau de cancer de prostata si carora li s-a administrat zilnic triptorelina cu eliberare imediata, timp de 3 luni si aproximativ 1000 de femei care erau incluse in protocoale de fertilizare in vitro. A fost de asemenea inclusa experienta suplimentara detaliata privind siguranta, acumulata in timpul studiilor clinice efectuate cu formularile de triptorelina pentru 1 luna si pentru 3 luni administrate la barbati si femei.
Analiza globala a experientei privind siguranta raportata in timpul studiilor clinice a inclus reactii adverse farmacologice de clasa, precum rezultatul de hipogonadism hipogonadotrofic sau ocazional stimularea initiala hipofizo-gonadala.
Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe si sisteme si prezentate in functie de frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic decat 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic sau egal 1/100), rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic sau egal 1/1000), foarte rare (mai mic sau egal 1/10000), cu frecventa
necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Toleranta generala la adulti
Foarte frecvente: bufeuri de intensitate usoara pana la severa, si hiperhidroza, care nu necesita, in general, intreruperea tratamentului.
Toleranta generala la barbati
Foarte frecvente la inceputul tratamentului (vezi pct. 4.4): simptome urinare, dureri osoase metastatice si simptome asociate cu compresie medulara datorata metastazelor vertebrale (dureri de spate, astenie, parestezii la nivelul membrelor inferioare) pot fi exacerbate atunci cand valorile plasmatice de testosteron sunt initial si tranzitoriu crescute la inceputul tratamentului. Aceste simptome sunt tranzitorii si dispar de obicei in decurs de una sau doua saptamani.
Frecvente in timpul tratamentului: scaderea libidoului si disfunctie erectila, asociate cu scaderea nivelului de testosteron plasmatic care rezulta din efectele farmacologice ale triptorelinei.
Date obtinute in perioada post-autorizare, frecventa necunoscuta: prelungirea intervalului QT (vezi punctele 4.4 si 4.5)
Toleranta generala la femei
Foarte frecvente la inceputul tratamentului: Atunci cand este utilizata pentru a trata infertilitatea, asocierea cu gonadotropine poate conduce la sindromul de hiperstimulare ovariana. Este posibil sa apara hipertrofie ovariana, dispnee, dureri pelvine si / sau abdominale (vezi pct. 4.4).
Foarte frecvente la inceputul tratamentului cu formularile de triptorelina pentru 1 luna si 3 luni: hemoragie genitala, inclusiv menoragie sau metroragie pot sa apara in luna care urmeaza primei injectari.
Foarte frecvente in timpul tratamentului cu formularile de triptorelina pentru 1 luna si 3 luni: aceste reactii adverse au demonstrat un model general de evenimente hipo-estrogenice asociate cu blocada hipofizo-ovariana, precum tulburari ale somnului, cefalee, modificarea dispozitiei, uscaciune vulvovaginala si dispareunie, scaderea libidoului.
Frecvente in timpul tratamentului cu formularea de triptorelina pentru 1 luna: dureri la nivelul sanilor, spasme musculare, artralgii, crestere in greutate, greata, dureri abdominale/disconfort, astenie.
Toleranta locala
Foarte rare: durere, eritem si inflamatie la locul de injectare.
Informatii disponibile ulterior introducerii pe piata
In timpul supravegherii de dupa punerea pe piata, au fost raportate reactii adverse suplimentare la femeile tratate pentru FIV. Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si sunt prezentate in ordine descrescatoare a frecventei reactiilor raportate:
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: reactii de hipersensibilitate, inclusiv prurit, urticarie, eruptii cutanate, edem angioneurotic (vezi 4.3).
Tulburari ale sistemului nervos: cefalee.
Tulburari oculare: episoade de vedere incetosata sau tulburari de vedere. Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
La om, nu au fost raportate cazuri de supradozaj.
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: analogi de gonadotrofin-reline, codul ATC L02AE04.
Triptorelina este o decapeptida de sinteza, analog al GnRH natural (hormonul de eliberare a gonadotrofinelor).
Studii efectuate atat la om cat si la animale au demonstrat ca, dupa o stimulare initiala, administrarea prelungita de triptorelina inhiba secretia de gonadotropine, determinand supresia functiilor testiculare si ovariene.
Aceasta inhibare a secretiei de gonadotropine este datorata unei reduceri a numarului de receptori hipofizari, ca raspuns la stimularea lor initiala.
La animale, datele din o serie de studii au evocat un alt mecanism de actiune: un efect gonadic direct prin diminuarea sensibilitatii receptorilor periferici pentru GnRH.
Carcinom de prostata
Administrarea unei doze zilnice de triptorelina poate determina o crestere initiala a valorilor serice ale LH si FSH si apoi, pot determina o crestere initiala a concentratiei plasmatice a testosteronului la barbati si a estradiolului la femei.
Continuarea administrarii tratamentulului (peste 7 zile) determina scaderea valorilor LH si FSH determinand concentratii plasmatice scazute ale testosteronului si estradiolului asemanatoare celor observate dupa castrarea chirurgicala, in decurs de 2-3 saptamani, valori ce se mentin pe toata durata administrarii triptorelinei.
La inceputul tratamentului se poate observa o crestere tranzitorie a fosfatazei acide. Administrarea triptorelinei determina o ameliorare a simptomatologiei subiective si obiective.
Infertilitate la femei
Administrarea zilnica de Diphereline 0,1 mg induce o faza initiala de stimulare gonadotropa, cu secretie de estradiol, urmata de o faza de inhibare, cu suprimarea gonadotropinelor si estradiolului pana la valori asemanatoare cu cele induse de ovarectomie. Tratamentul asigura inhibarea secretiei maxime intercurente de LH endogen, permitand o geneza foliculara mai buna, precum si o recrutare foliculara imbunatatita.
Proprietati farmacocinetice
La voluntarii sanatosi:
Triptorelina (0,1 mg) administrata subcutanat este rapid absorbita (T max = 0,63 ± 0,26 h pentru a atinge o concentratie plasmatica de varf de 1,85 ± 0,23 ng/ml). Eliminarea se efectueaza cu un timp de injumatatire biologic de 7,6 ± 1,6 h, dupa o faza de distributie de la 3 la 4 h.
Clearence-ul plasmatic total este: 161,7 ± 28,6 ml/min. Volumul de distributie este 104,1 ± 11,7 l.
Pacienti cu carcinom de prostata
Dupa injectarea subcutanata a 0,1 mg triptorelina, Cmax este 1,28 ± 0,24 ng/ml, Tmax este de 1 ora, iar concentratia plasmatica minima ( Cmin) este de 0,28 ± 0,15 ng/ml, care este atinsa in decurs de 24 de ore. Timpul de injumatatire biologic este in medie de 11,7 ± 3,4 h si are variatii interindividuale. Clearance-ul plasmatic (118 ± 32 ml/min) reflecta o incetinire a eliminarii la acesti pacienti, in timp ce volumul aparent de distributie este 113,4 ± 21,6 l.
Date preclinice de siguranta
Studii de toxicitate la animale nu au demonstrat o toxicitate specifica. Efectele observate sunt legate de actiunea farmacologica a triptorelinei si anume de inhibare a axei hipotalamo-hipofizo-gonadala. Aceste simptome includ atrofia testiculara si a tractului genital, cu supresia spermatogenezei si micsorarea prostatei si au fost reversibile la intreruperea tratamentului.
Evaluarea carcinogenitatii intr-un studiu cu o durata de doi ani, efectuat la sobolan, a evidentiat o incidenta scazuta a modificarilor histologice benigne la nivelul partii anterioare, non-glandulare a stomacului. Au fost observate in grade variate de severitate eroziuni, ulceratii, necroza si fenomene inflamatorii. Nu este cunoscuta relevanta clinica a acestor rezultate. La sobolan, dupa administrarea repetata triptorelinei, cresterea incidentei adenoamelor hipofizare observata in studiile de toxicitate pare sa fie un efect specific de speciei prin mecanisme mediate hormonal, intrucat adest effect nu a fost observat la soareci si nici la om.
Nu a fost evidentiata nicio activitate mutagena a triptorelinei pe baza studiilor standard privind potentialul mutagen.