Dacarbazina Lipomed 200mg, 10 flacoane, Lipomed

Indicatii
Dacarbazina Lipomed este indicat pentru tratamentul pacientilor cu melanom malign metastazat. Indicatiile suplimentare pentru dacarbazina ca parte a chimioterapiei de asociere sunt:

Boala Hodgkin avansata.
Sarcoame avansate ale tesuturilor moi la adult (cu exceptia mezoteliomului, sarcomului Kaposi).
 
Dozaj
Tratamentul cu Dacarbazina Lipomed trebuie efectuat numai de medici specializati in oncologie sau, respectiv, in hematologie.

in timpul tratamentului cu Dacarbazina Lipomed sunt necesare monitorizarea frecventa a hemoleucogramei si monitorizarea functiei hepatice si renale. Avand in vedere ca apar frecvent reactii gastro-intestinale, se recomanda masuri antiemetice si de sustinere.

Deoarece pot aparea perturbari gastro-intestinale si hematologice, trebuie efectuata o analiza beneficiu- risc extrem de atenta, inainte de fiecare schema de tratament cu dacarbazina.

inaintea administrarii Dacarbazina Lipomed trebuie evitat consumul de alimente, pentru a reduce severitatea gretei si varsaturilor. Produsele de excretie si continutul varsaturilor trebuie manipulate cu atentie.

Doze

Se pot utiliza urmatoarele scheme de tratament. Pentru detalii suplimentare trebuie consultata literatura stiintifica curenta.

Melanom malign

Dacarbazina poate fi administrata intravenos in monoterapie in doze de 200 - 250 mg/m2 suprafata corporala pe zi, timp de 5 zile, la fiecare 3 saptamani.

Ca alternativa la injectia intravenoasa lenta, dacarbazina poate fi administrata sub forma de perfuzie de scurta durata (timp de 15 - 30 minute).

Este de asemenea posibil sa se administreze 850 mg/m2 suprafata corporala in ziua 1 si apoi o data la fiecare 3 saptamani, sub forma de perfuzie intravenoasa.

Boala Hodgkin

Dacarbazina se administreaza intravenos in doza zilnica de 375 mg/m2 suprafata corporala la fiecare 15 zile, in asociere cu doxorubicina, bleomicina si vinblastina (schema de tratament ABVD).

Sarcomul tesuturilor moi

in cazul sarcoamelor de tesuturi moi la adult, dacarbazina se administreaza intravenos, in doze zilnice de 250 mg/m2 suprafata corporala (zilele 1-5), in asociere cu doxorubicina, la fiecare 3 saptamani (schema de tratament ADIC).

Durata tratamentului

Medicul curant trebuie sa decida durata tratamentului, luand in considerare tipul si stadiul bolii subiacente, tratamentul asociat administrat, raspunsul la tratament si reactiile adverse ale dacarbazinei.

in boala Hodgkin avansata, de obicei se recomanda administrarea a 6 cicluri de tratament asociat ABVD.

in melanomul malign metastazat si in sarcomul avansat al tesuturilor moi, durata tratamentului depinde de eficacitate si de tolerabilitatea fiecarui pacient.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti cu insuficienta renala/hepatica:

in cazul in care exista numai insuficienta renala sau insuficienta hepatica usoara pana la moderata, in general nu este necesara reducerea dozei. La pacientii cu insuficienta renala si hepatica combinata, eliminarea dacarbazinei este prelungita. Cu toate acestea, in prezent nu se pot furniza recomandari validate privind reduceri ale dozei.

Pacienti varstnici:

Deoarece exista numai experienta limitata la pacientii varstnici, nu se pot furniza instructiuni speciale pentru utilizarea la pacientii varstnici.

Copii si adolescenti:

Siguranta si eficacitatea Dacarbazina Lipomed la copii si adolescenti nu au fost inca stabilite.

Mod de administrare

Dacarbazina este sensibila la expunerea la lumina. Toate solutiile reconstituite trebuie protejate in mod adecvat de lumina, inclusiv in timpul administrarii (set de perfuzie rezistent la lumina).

Se recomanda atentie in timpul administrarii, pentru a evita administrarea paravenoasa, deoarece aceasta poate provoca durere locala si deteriorare tisulara.

Daca se constata administrarea paravenoasa, administrarea trebuie intrerupta imediat si cantitatea ramasa din doza trebuie introdusa in alta vena.

Ritmul administrarii injectiei/perfuziei

Dozele pana la 200 mg/m2 pot fi administrate sub forma de injectie intravenoasa lenta, timp de aproximativ 1 minut. Dozele mai mari (cuprinse intre 200 si 850 mg/m2 ) trebuie administrate sub forma de perfuzie intravenoasa in decurs de 15 - 30 minute.

Se recomanda testarea in prima faza a permeabilitatii venei, prin administrare a 5 - 10 ml solutie perfuzabila izotona de clorura de sodiu sau solutie de glucoza 5%. Aceleasi solutii trebuie utilizate dupa perfuzie, pentru a elimina orice cantitate de medicament ramasa pe linia de perfuzie.

Dupa reconstituire cu apa pentru preparate injectabile si fara diluarea ulterioara cu solutie izotona de clorura de sodiu sau cu solutie de glucoza 5%, medicamentele Dacarbazin Lipomed 200 sunt hipoosmolare (aproximativ 100 mOsmol/kg) si prin urmare trebuie administrate prin injectare intravenoasa lenta, de exemplu in decurs de 1 minut si nu prin injectare i.v. in bolus, in decurs de cateva secunde.

Pentru instructiuni privind reconstituirea si diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6. Solutiile reconstituite sunt limpezi și de culoare galben pal. Solutiile perfuzabile diluate sunt limpezi și aproape incolore.
 
Contraindicatii
Dacarbazin Lipomed este contraindicat in urmatoarele cazuri:

Hipersensibilitate la substanta activa dacarbazina sau la oricare dintre excipienti enumerati la pct. 6.1,
Femei gravide sau care alapteaza,
Leucopenie si/sau trombocitopenie,
Afectiune hepatica sau renala severa,
Administrare concomitenta cu vaccinul impotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
 
Atentionari
Se recomanda ca dacarbazina sa fie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist in oncologie, care sa aiba la dispozitie dispozitivele pentru monitorizarea periodica necesara a efectelor clinice, biochimice si hematologice in timpul tratamentului si dupa tratament.

Este necesara incetarea imediata a tratamentului daca se observa simptome de insuficienta hepatica sau renala sau simptome ale reactiilor de hipersensibilitate.

in cazul in care apare boala venoocluziva a ficatului, tratamentul ulterior cu dacarbazina este contraindicat.

Nota: Medicul responsabil trebuie sa cunoasca faptul ca in timpul tratamentului exista posibilitatea aparitiei unei complicatii observate rar, severe, de necroza hepatica din cauza ocluziei venelor intrahepatice. Prin urmare, monitorizarea periodica a dimensiunilor si functiei hepatice si a hemogramei (in special numarul de eozinofile) prezinta importanta deosebita. in singurele cazuri suspectate de boala venoocluziva, tratamentul precoce cu doze mari de corticosteroizi (de exemplu hidrocortizon 300 mg/zi), asociati sau nu cu medicamente fibrinolitice cum sunt heparina sau activatorul tisular al plasminogenului, a avut succes (vezi de asemenea pct. 4.8).

Tratamentul pe termen lung poate provoca toxicitatea cumulativa a maduvei osoase. Deprimarea posibila a maduvei osoase necesita monitorizarea atenta a numarului hematiilor, leucocitelor si trombocitelor. Toxicitatea hematopoietica poate justifica suspendarea temporara sau incetarea tratamentului.

Injectarea paravenoasa poate duce la deteriorare tisulara si durere severa.

Administrarea concomitenta a fenitoinei trebuie evitata deoarece exista riscul exacerbarii convulsiilor, din cauza scaderii absorbtiei digestive a fenitoinei (vezi pct. 4.5).

Mai mult, dacarbazina este un medicament imunosupresor moderat. Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii (vii-atenuate) la pacientii imunocompromisi prin tratamentul cu medicamente chimioterapice, cum este dacarbazina, poate provoca infectii grave și potential letale. Vaccinarea cu un vaccin cu virus viu trebuie evitata la pacientii carora li se administreaza dacarbazina. Cand acestea exista, trebuie utilizate vaccinuri cu virusuri inactivate.

Medicamentele hepatotoxice si alcoolul etilic sunt contraindicate in timpul chimioterapiei. Masuri contraceptive

Se recomanda ca barbatii sa utilizeze masuri contraceptive in timpul tratamentului si timp de 6 luni dupa oprirea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Copii si adolescenti:

Dacarbazina nu este recomandata pentru utilizare la copii si adolescenti, pana cand vor fi disponibile date suplimentare.

Manipularea dacarbazinei

Dacarbazina trebuie manipulata in conformitate cu procedurile standard pentru medicamente citostatice cu efecte mutagene, carcinogene si teratogene.
Interactiuni
Administrarea concomitenta a vaccinului impotriva febrei galbene este contraindicata datorita riscului aparitiei afectiunii sistemice letale (vezi pct. 4.3).

Din cauza riscului trombotic crescut in cazul afectiunilor tumorale, administrarea tratamentului anticoagulant este frecventa. in cazul in care se ia decizia tratarii pacientului cu anticoagulante orale este necesara cresterea frecventei monitorizarii INR-ului din cauzavariabilitatii crescute a valorilor de coagulare la diferiti pacienti pe parcursul bolii si eventualitatea aparitiei interactiunilor intre anticoagulantele orale si tratamentul citostatic.

Trebuie evitata administrarea concomitenta a fenitoinei deoarece exista riscul exacerbarii convulsiilor, din cauza scaderii absorbtiei digestive a fenitoinei (vezi pct. 4.4).

Trebuie evitata administrarea concomitenta a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate deoarece exista riscul unei afectiuni sistemice posibil letale. Acest risc este crescut la subiectii care prezinta deja imunosupresie din cauza bolii subiacente. Se recomanda administrarea vaccinului cu virus inactivat in cazul in care acesta exista (poliomielita) (vezi de asemenea pct. 4.4).

Administrarea concomitenta a ciclosporinei (si, prin extrapolare, a tacrolimusului) trebuie luata in considerare cu prudenta, deoarece aceste medicamente provoaca imunosupresie accentuata, cu risc de limfoproliferare.

Administrarea concomitenta a fotemustinei poate provoca toxicitate pulmonara acuta (sindromul de detresa respiratorie a adultului). Fotemustina si dacarbazina nu trebuie administrate concomitent.

Sunt posibile interactiuni mielotoxice in cazul administrarii concomitente cu alte tratamente cu efecte adverse asupra maduvei osoase (in special medicamente citostatice, iradiere).

Nu s-au efectuat studii pentru a investiga metabolismul fenotipic potential. Cu toate acestea, a fost identificata hidroxilarea compusului de origine cu formare de metaboliti cu activitate antitumorala.

Dacarbazina este metabolizata prin intermediul citocromului P450 (CYP1A1, CYP1A2 si CYP2E1). Acest lucru trebuie luat in considerare in cazul in care se administreaza concomitent alte medicamente care sunt metabolizate de aceleasi enzime hepatice.

Din cauza fotosensibilizarii, dacarbazina poate mari efectele metoxipsoralenului.
 
Sarcina
Sarcina si alaptarea:

Dacarbazina s-a dovedit a fi mutagena, teratogena si carcinogena la animale. Prin urmare, trebuie sa se presupuna ca exista un risc crescut de efecte teratogene la om. Din acest motiv, dacarbazina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii si alaptarii (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4). Nu se cunoaste daca dacarbazina traverseaza placenta sau daca se distribuie in lapte.

Femei aflate la varsta fertila:

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace.

Masuri contraceptive pentru barbati:

Se recomanda ca barbatii sa utilizeze masuri contraceptive in timpul tratamentului si timp de 6 luni dupa oprirea tratamentului.
 
Condus auto
Dacarbazina poate influenta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje din cauza reactiilor sale adverse asupra sistemului nervos central sau din cauza gretei si varsaturilor.
 
Reactii adverse
Frecvente:

Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10)

Mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100) Rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000)

Foarte rare (mai putin de 1/10000)

Reactiile adverse la medicament raportate cel mai frecvent sunt tulburarile gastro-intestinale (anorexie, greata si varsaturi) si tulburarile hematologice si limfatice, cum sunt anemia, leucopenia si trombocitopenia. Acestea din urma depind de doza si sunt tardive, valorile minime aparand numai dupa 3 pana la 4 saptamani.

Tulburarile gastro-intestinale cum sunt anorexia, greata si varsaturile, sunt frecvente si severe. in cazuri rare s-a observat diaree.

Modificarile hemogramei, observate frecvent (anemie, leucopenie, trombocitopenie) sunt dependente de doza si tardive, cu valorile minime aparand frecvent numai dupa 3 - 4 saptamani. in cazuri rare s-au descris pancitopenie si agranulocitoza.

Simptomele de tip gripal cu epuizare, frisoane, febra si durere musculara sunt observate ocazional in timpul administrarii sau, deseori, numai dupa cateva zile de la administrarea dacarbazinei. Aceste tulburari pot sa reapara la urmatoarea perfuzie.

Cresterea valorilor enzimelor hepatice (de exemplu fosfataza alcalina) se observa in cazuri rare.

Rar s-a observat necroza hepatica cauzata de ocluzia venelor intrahepatice (boala venoocluziva la nivel hepatic), dupa administrarea dacarbazinei in monoterapie sau in asociere cu alte chimioterapii. in general, sindromul a aparut in timpul celui de-al doilea ciclu de tratament. Simptomele au inclus febra, eozinofilie, durere abdominala, hepatomegalie, icter si soc, care s-a agravat rapid in decurs de cateva ore sau zile. Deoarece a fost descris un rezultat letal, monitorizarea regulata a dimensiunilor ficatului si a hemogramei (in special a numarului de eozinofile) este deosebit de importanta. in singurele cazuri suspectate de boala venoocluziva, tratamentul cu doze mari de corticosteroizi (de exemplu hidrocortizon 300 mg/zi), asociati sau nu cu medicamente fibrinolitice cum sunt heparina sau activatorul tisular al plasminogenului, a avut succes (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Se considera ca reactiile locale la nivelul locului de administrare, cum sunt iritarea venei si unele reactii adverse sistemice, sunt provocate de formarea produsilor de fotodegradare.

Afectarea functiei renale cu valori serice crescute ale substantelor care se elimina obligatoriu prin urina este rara.

Rareori pot sa apara rar reactii adverse la nivelul sistemului nervos central, cum sunt cefalea, tulburarea vederii, confuzia, letargia si convulsiile. La scurt timp dupa administrare pot sa apara parestezie si hiperemie faciala tranzitorie.

Rar sunt observate reactii alergice cutanate sub forma de eritem, exantem maculopapular sau urticarie. Mai putin frecvent pot sa apara alopecie, hiperpigmentare si fotosensibilitate. in cazuri rare s-au descris reactii anafilactice.

Este de așteptat ca administrarea paravenoasa accidentala sa provoace durere si necroza la nivel local. Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa punerea pe piata a medicamentului este importanta.

Aceasta permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro
 
Supradozaj
Toxicitatea severa asupra maduvei osoase si chiar aplazia maduvei osoase pot sa apara ca o consecinta a supradozajului si debutul poate fi intarziat pana la 2 saptamani. Timpul de aparitie a valorilor inferioare ale leucocitelor si trombocitelor poate fi de 4 saptamani. Prin urmare, chiar daca supradozajul este numai suspectat, monitorizarea hematologica atenta, pe termen lung, este esentiala.

S-au observat episoade de hipotensiune arteriala in cazul dozelor crescute de dacarbazina (> 850 mg/m2). Daca se observa hipotensiune arteriala, se recomanda tratament de sustinere, de exemplu hidratare cu 500 ml de solutie de clorura de sodiu 0,9%

Avand in vedere ca nu exista niciun antidot cunoscut, trebuie luate toate masurile de precautie la fiecare administrare, pentru a evita supradozajul.
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente alchilante, codul ATC: L01AX04

Dacarbazina este un medicament citostatic. Efectul antineoplazic se datoreaza inhibarii dezvoltarii celulare, independenta de ciclul celular, si inhibarii sintezei ADN-ului. S-a demonstrat de asemenea un efect alchilant si alte mecanisme citostatice pot fi de asemenea influentate de catre dacarbazina.

Se considera ca dacarbazina nu este eficace in sine. Cu toate acestea, prin N-demetilare microzomala aceasta este transformata rapid in 5-amino-imidazol-4-carboxamida si un cation metil, responsabil de efectele alchilante ale medicamentului.
 
Proprietati farmacocinetice
Dupa administrarea intravenoasa, dacarbazina este distribuita rapid din spatiul intravascular in tesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este de 5%. Cinetica dacarbazinei in plasma este bifazica. Timpul de injumatatire plasmatica initial (distributia) este de numai 20 minute, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 0,5 - 3,5 ore.

Dacarbazina traverseaza bariera hematoencefalica in masura limitata; s-au raportat concentratii la nivelul lichidului cefalorahidian de aproximativ 14% din valorile concentratiilor plasmatice.

Dacarbazina este inactiva pana cand este metabolizata in ficat de catre citocromul P450 pentru a forma speciile reactive N-demetilate HMMTIC si MTIC. Acest proces este catalizat prin intermediul CYP1A1, CYP1A2 si CYP2E1. MTIC este metabolizat ulterior pana la 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC). Dacarbazina este metabolizata in principal in ficat prin hidroxilare si demetilare; aproximativ 20% - 50% se elimina nemodificata in rinichi prin secretie tubulara renala.

Date preclinice de sigurantaDin cauza proprietatilor sale farmacologice, dacarbazina prezinta efecte mutagene, carcinogene si teratogene, detectabile in sistemele de testare experimentala.