Indicatii
Da-Bone este indicat pentru tratamentul osteoporozei la femei aflate la menopauza, carora nu li se administraza suplimente de vitamina D si prezinta risc de deficit de vitamina D. Da-Bone reduce riscul fracturilor vertebrale si de sold.
Dozaj
Doze
Doza recomandata este de un comprimat Da-Bone o data pe saptamana.
Pacientele trebuie instruite ca in cazul omiterii unei doze de Da-Bone, sa ia un comprimat in dimineata urmatoare zilei in care si-au amintit. Nu trebuie sa utilizeze doua comprimate in aceeasi zi, dar trebuie sa revina la administrarea o data pe saptamana, asa cum a fost initial programata, in ziua pe care au ales-o.
Din cauza naturii procesului patologic al osteoporozei, Da-Bone este destinat utilizarii de lunga durata. Nu a fost stabilita durata optima a tratamentului cu bifosfonati pentru osteoporoza. Necesitatea continuarii tratamentului trebuie reevaluata periodic, in functie de beneficiile si riscurile potentiale ale administrarii Da-Bone, pentru fiecare caz in parte, in special dupa 5 sau mai multi ani de utilizare.
Pacientele trebuie sa utilizeze suplimente de calciu daca aportul din alimentatie este inadecvat (vezi pct. 4.4). Nu a fost studiata echivalenta dintre aportul saptamanal a 5600 UI vitamina D3 ca urmare a administrarii Da-Bone si administrarea zilnica a 800 UI vitamina D.
Pacientele varstnice:
In studiile clinice nu au fost observate diferente determinate de varsta ale profilelor de eficacitate si siguranta ale alendronatului. Prin urmare, nu este necesara ajustarea dozei la pacientele varstnice.
Insuficienta renala:
Da-Bone nu este recomandat pacientelor cu insuficienta renala a caror rata a filtrarii glomerulare (RFG) este mai mica de 35 ml/min, din cauza lipsei de experienta. Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientele cu RFG mai mare de 35 ml/min.
Copii si adolescenti:
Siguranta si eficacitatea Da-Bone la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Da- Bone nu trebuie utilizat la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani deoarece nu exista date disponibile.
Mod de administrare
Administrare orala.
Pentru a permite absorbtia adecvata a alendronatului:
Da-Bone trebuie administrat doar cu apa (nu cu apa minerala), cu cel putin 30 minute inaintea primului consum de alimente, bauturi sau a primei administrari a altor medicamente (incluzand antiacide, suplimente de calciu si vitamine) din zi. Este posibil ca alte bauturi (incluzand apa minerala), alimente sau medicamente sa reduca absorbtia alendronatului (vezi pct. 4.5 si pct. 4.8).
Urmatoarele instructiuni trebuie urmate cu exactitate pentru a minimaliza riscul iritatiei esofagiene si al reactiilor adverse asociate (vezi pct. 4.4):
Da-Bone trebuie inghitit doar cu un pahar plin cu apa (nu mai putin de 200 ml), dupa trezirea de dimineata.
Pacientele trebuie sa inghita doar comprimatele intregi de Da-Bone. Pacientele nu trebuie sa sfarame sau sa mestece comprimatul sau sa-l lase sa se dizolve in gura, din cauza posibilitatii de aparitie a ulceratiilor orofaringiane.
Pacientele nu trebuie sa stea in clinostatism pana dupa prima masa a zilei.
Pacientele nu trebuie sa stea in clinostatism timp de cel putin 30 minute dupa ce au luat Da- Bone.
Da-Bone nu trebuie administrat la culcare sau inaintea trezirii de dimineata.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Anomalii ale esofagului sau alti factori care intarzie golirea esofagiana, cum sunt strictura sau akalazia.
Imposibilitatea de a sta in ortostatism sau de a sta in sezut timp de cel putin 30 minute.
Hipocalcemie.
Atentionari
Alendronat
Reactii adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior
Alendronatul poate determina iritatie locala a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Deoarece exista posibilitatea de agravare a bolii existente, administrarea alendronatului trebuie facuta cu
precautie la pacientele cu probleme active la nivelul tractului gastro-intestinal superior, cum sunt disfagia, boala esofagiana, gastrita, duodenita, ulcerele sau la cele cu antecedente recente (in cursul anului anterior) ale unei boli gastro-intestinale severe, cum sunt ulcerul gastro-duodenal, sangerarea gastro-intestinala activa sau interventia chirurgicala la nivelul tractului gastro-intestinal superior, alta decat piloroplastia (vezi pct. 4.3). La pacientele la care s-a stabilit diagnosticul esofag Barrett, medicii curanti trebuie sa ia in considerare beneficiile si riscurile potentiale ale administrarii alendronatului, pentru fiecare caz in parte.
Reactiile esofagiene (uneori severe si care necesita spitalizare), cum sunt esofagita, ulcerele esofagiene sau eroziunile esofagiene, urmate rareori de strictura esofagiana, au fost raportate la pacientele care au utilizat alendronat. Prin urmare, medicii trebuie sa fie atenti la aparitia oricaror semne sau simptome care indica o posibila reactie esofagiana, iar pacientele trebuie instruite sa intrerupa administrarea de alendronat si sa se adreseze medicului in cazul in care prezinta simptome de iritatie esofagiana cum sunt disfagia, durerea la deglutitie sau durerea retrosternala ori aparitia de novo sau agravarea pirozisului (vezi pct. 4.8).
Riscul reactiilor adverse esofagiene severe pare a fi mai mare la pacientele care nu utilizeaza corect alendronat si/sau care continua sa ia alendronat dupa aparitia simptomelor sugestive pentru iritatia esofagiana. Este foarte important sa fie furnizate informatiile complete pentru administrare si ca acestea sa fie intelese de catre pacienta (vezi pct. 4.2). Pacientele trebuie avertizate ca nerespectarea acestor instructiuni le poate creste riscul de aparitie a problemelor esofagiene.
In timp ce nu a fost observat un risc crescut in studiile clinice extinse cu alendronat, au existat raportari rare (dupa lansarea pe piata) de ulcere gastrice si duodenale, unele dintre acestea fiind severe si cu complicatii (vezi pct. 4.8).
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar, in general asociata cu extractie dentara si/sau infectie locala (inclusiv osteomielita), a fost raportata la pacientele cu neoplasm carora li s-au administrat scheme terapeutice care au inclus in principal bifosfonati administrati intravenos.
Multora dintre aceste paciente li s-au administrat chimioterapie si corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportata, de asemenea, la pacientele cu osteoporoza carora li s-au administrat bifosfonati pe cale orala.
Urmatorii factori de risc trebuie luati in considerare la evaluarea riscului individual de aparitie a osteonecrozei de maxilar:
potenta bifosfonatului (cea mai mare pentru acidul zolendronic), calea de administrare (vezi mai sus) si dozele cumulative
neoplasmul, chimioterapia, radioterapia, utilizarea de corticosteroizi, fumatul
antecedentele de boli dentare, igiena orala deficitara, boala periodontala, procedurile dentare invazive si protezele dentare incorect ajustate
O examinare adecvata preventiva a dentitiei de catre stomatolog trebuie luata in considerare anterior tratamentului cu bifosfonati pe cale orala la pacientele cu o stare precara a dentitiei.
In timpul tratamentului, aceste paciente trebuie sa evite, daca este posibil, procedurile dentare invazive. In cazul pacientelor care dezvolta osteonecroza de maxilar in timpul tratamentului cu bifosfonati, chirurgia dentara poate exacerba aceasta afectiune. Pentru pacientele care solicita proceduri dentare, nu sunt date disponibile care sa sugereze daca intreruperea tratamentului cu bifosfonati reduce riscul de osteonecroza de maxilar. Rationamentul clinic al medicului curant trebuie sa ghideze planul de actiune pentru fiecare pacienta, plan bazat pe evaluarea individuala risc/beneficiu.
In timpul tratamentului cu bifosfonati, toate pacientele trebuie incurajate sa mentina o buna igiena orala, sa efectueze controale dentare de rutina si sa raporteze orice simptome la nivelul cavitatii bucale, cum sunt mobilitatea dentara, durerea sau edemul.
Osteonecroza canalului auditiv extern
In cursul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate cazuri de osteonecroza a canalului auditiv extern, in special in asociere cu terapia de lunga durata. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor si chimioterapia si/sau factorii de risc locali, cum sunt infectiile sau trumatismele. Trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientii carora li se administreaza bifosfonati, care prezinta simptome auriculare, inclusiv infectii cronice ale urechii.
Durere musculo-scheletica
Durerea osoasa, articulara si/sau musculara a fost raportata la pacientele care utilizeaza bifosfonati. Conform experientei de dupa punerea pe piata, aceste simptome au fost rareori severe si/sau invalidante (vezi pct. 4.8). Timpul pana la debutul simptomelor a variat de la o zi pana la cateva luni dupa inceperea tratamentului. La majoritatea pacientelor simptomele s-au ameliorat dupa oprirea tratamentului. Un subgrup a prezentat recurenta simptomelor atunci cand li s-a administrat acelasi medicament sau alt bifosfonat.
Fracturi femurale atipice
In timpul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene si de diafiza femurala, in special la pacientele care urmeaza un tratament de lunga durata pentru osteoporoza.
Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot aparea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic pana imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar ca urmare a unui traumatism minor sau in absenta unui traumatism, iar unele paciente prezinta durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociata adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu saptamani pana la luni de zile inainte de aparitia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; prin urmare, la pacientele tratate cu bifosfonati la care s-a confirmat aparitia unei fracturi de diafiza femurala, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportata, de asemenea, vindecarea insuficienta a acestor fracturi. La pacientele la care se suspicioneaza o fractura femurala atipica, pana la finalizarea evaluarii, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bifosfonati, pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
In timpul tratamentului cu bifosfonati, pacientele trebuie sfatuite sa raporteze orice durere la nivelul coapsei, soldului sau la nivel inghinal, iar orice pacienta care prezinta astfel de simptome trebuie evaluata pentru o fractura femurala incompleta.
Insuficienta renala
Da-Bone nu este recomandat pacientelor cu insuficienta renala a caror RFG este mai mica de 35 ml/min (vezi pct. 4.2).
Metabolismul osos si mineral
Trebuie avute in vedere si celelalte cauze ale osteoporozei, in afara deficitului estrogenic si imbatranirii.
Hipocalcemia trebuie corectata inaintea inceperii tratamentului cu Da-Bone (vezi pct. 4.3). De asemenea, alte tulburari care afecteaza metabolismul mineral (cum sunt deficitul de vitamina D si hipoparatiroidismul) trebuie sa fie tratate eficient inaintea inceperii tratamentului cu Da-Bone.
Continutul de vitamina D al Da-Bone nu este adecvat pentru corectarea deficitului de vitamina D. La pacientele cu aceste afectiuni, trebuie monitorizate concentratia plasmatica a calciului si simptomele hipocalcemiei in timpul tratamentului cu Da-Bone.
Datorita efectelor pozitive ale alendronatului de crestere a mineralizarii osoase, pot sa apara scaderi ale concentratiilor plasmatice ale calciului si fosfatului, in special la pacientele care utilizeaza corticosteroizi, la care absorbtia calciului poate sa fie scazuta. De obicei, acestea sunt de mica amploare si asimptomatice. Cu toate acestea, au existat raportari rare de hipocalcemie simptomatica, care, ocazional, a fost severa si a aparut adeseori la pacientele cu afectiuni predispozante (de exemplu: hipoparatiroidism, deficit de vitamina D si malabsorbtie a calciului) (vezi pct. 4.8).
Colecalciferol
Vitamina D3 poate creste amploarea hipercalcemiei si/sau hipercalciuriei atunci cand este administrata pacientelor cu boli asociate cu supraproducere neregulata de calcitriol (de exemplu: leucemie, limfom, sarcoidoza). La aceste paciente trebuie monitorizate concentratiile urinare si plasmatice ale calciului.
Absorbtia vitaminei D3 poate sa nu fie adecvata la pacientele cu malabsorbtie.
Excipienti
Acest medicament contine zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau deficit de sucraza-izomaltaza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Alendronat
Daca este luat in acelasi timp, este posibil ca alimentele si bauturile (inclusiv apa minerala), suplimentele de calciu, antiacidele si unele medicamente cu administrare orala sa interfereze cu absorbtia alendronatului. Prin urmare, inainte de a lua alte medicamente cu administrare orala, pacientele trebuie sa astepte cel putin 30 minute dupa ce au luat alendronatul (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Deoarece utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) se asociaza cu iritatie gastro-intestinala, se recomanda precautie in timpul administrarii concomitente cu alendronat.
Colecalciferol
Olestra, uleiurile minerale, orlistatul si chelatorii acizilor biliari (de exemplu: colestiramina, colestipol) pot influenta absorbtia vitaminei D. Anticonvulsivantele, cimetidina si tiazidele pot creste catabolismul vitaminei D. Trebuie avuta in vedere administrarea aditionala a suplimentelor de vitamina D, in functie de necesarul individual.
In cazul tratamentului cu diuretice tiazidice, care determina scaderea eliminarii urinare a calciului, se recomanda monitorizarea concentratiei calciului plasmatic.
Administrarea concomitenta de corticosteroizi poate reduce efectele vitaminei D.
In cazul tratamentului cu medicamente care contin digitalice si alte glicozide cardiace, administrarea vitaminei D poate creste riscul de toxicitate la digitalice (aritmie). Se impune supraveghere medicala stricta si, daca este necesar, monitorizarea concentratiei plasmatice a calciului si monitorizarea electrocardiografica.
Substanta citotoxica actinomicina si medicamentele antifungice care contin derivati de azol interfereaza cu actiunea vitaminei D, prin inhibarea conversiei 25-hidroxivitaminei D la 1,25- dihidroxivitamina D prin intermediul enzimei de la nivel renal, 25- dihidroxivitamina D-1-hidroxilaza.
Sarcina
Da-Bone este indicat pentru utilizare doar la femeile aflate la menopauza si, prin urmare, nu trebuie utilizat in perioada de sarcina sau de catre femeile care alapteaza.
Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea Da-Bone la femeile gravide. Studiile la animale efectuate cu alendronat nu au evidentiat efecte nocive directe asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale sau dezvoltarii post-natale. Alendronatul administrat la sobolani in perioada de gestatie a determinat distocie, asociata hipocalcemiei (vezi pct. 5.3). Studiile la animale au evidentiat hipercalcemie si efecte toxice asupra functiei de reproducere, determinate de utilizarea de doze mari de vitamina D (vezi pct. 5.3).
Alaptarea
Nu se stie daca alendronatul este excretat in laptele matern uman. Colecalciferolul si unii dintre metabolitii sai activi trec in laptele matern.
Fertilitatea
Bifosfonatii sunt incorporati in matricea osoasa, de la nivelul careia sunt eliberati treptat de-a lungul anilor. Cantitatea de bifosfonati incorporati in osul adult, si prin urmare, cantitatea disponibila pentru eliberare inapoi in circulatia sistemica, este direct legata de doza si durata administrarii de bifosfonati (vezi pct. 5.2). Nu exista informatii cu privire la riscul fetal la om. Cu toate acestea, exista un risc teoretic de afectare fetala, predominant la nivelul scheletului, in cazul in care o femeie ramane gravida dupa incheierea unui ciclu de tratament cu bifosfonati. Nu a fost studiat impactul asupra riscului al variabilelor cum sunt intervalul de timp de la oprirea tratamentului cu bifosfonati pana la conceptie, tipul de bifosfonat administrat si calea de administrare (administrarea intravenoasa comparativ cu administrarea orala).
Condus auto
Da-Bone nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Anumite reactii adverse (de exemplu vedere incetosata, ameteli si durere severa la nivelul oaselor, muschilor sau articulatiilor (vezi pct. 4.8)), care au fost raportate la utilizarea Da- Bone pot afecta capacitatea unor paciente de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate sunt cele la nivelul tractului gastro-intestinal superior incluzand durere abdominala, dispepsie, ulcer esofagian, disfagie, distensie abdominala si regurgitare acida (mai mare de 1 %).
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in timpul studiilor clinice si/sau in timpul utilizarii dupa punerea pe piata a alendronatului.
Nu au fost identificate reactii adverse suplimentare pentru combinatia dintre alendronat si colecalciferol.
Categoriile de frecventa sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare de 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare de 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare de 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000)
| Tulburari ale sistemului imunitar: | Rare: reactii de hipersensibilitate, incluzând urticarie si angioedem |
| Tulburari metabolice si de nutritie: | Rare: hipocalcemie simptomatica, adeseori asociata cu afectiunipredispozante1 |
| Tulburari ale sistemului nervos: | Frecvente: cefalee, ameteli2Mai putin frecvente: disgeuzie2 |
| Tulburari oculare: | Mai putin frecvente:inflamatie oculara (uveita, sclerita, episclerita) |
| Tulburari acustice si vestibulare: | Frecvente: vertij2 |
| Tulburarigastro-intestinale: | Frecvente: durere abdominala, dispepsie, constipatie, diaree, meteorism abdominal, ulcer esofagian3, disfagie3, distensie abdominala, regurgitatie acidaMai putin frecvente: greata, varsaturi, gastrita, esofagita3, eroziuni esofagiene3, melena2Rare: strictura esofagiana3, ulceratie orofaringiana3, leziuni la nivelul tractuluigastro-intestinal superior (perforatie, ulcere, sângerare)1 |
| Afectiuni cutanate si aletesutului subcutanat: | Frecvente: alopecie2, prurit2Mai putin frecvente: eruptie cutanata tranzitorie, eritemRare: eruptie cutanata tranzitorie cu fotosensibilitate, reactii adverse |
| cutanate severe care includ sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica4 | |
| Tulburarimusculo-scheletice si aletesutului conjunctiv: | Foarte frecvente: durere musculo-scheletica (osoasa, musculara sau articulara) care este uneori severa1,2Frecvente: tumefiere la nivel articular1Rare: osteonecroza de maxilar1,4; fracturi subtrohanteriene si fracturi de diafiza femurala atipice5 (reactii adverse specifice clasei bifosfonatilor)Foarte rare: Osteonecroza canalului auditiv extern (reacții adversespecifice clasei bifosfonaților). |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: | Frecvente: astenie2, edem periferic2Mai putin frecvente: simptome tranzitorii asemanatoare celor din raspunsul din faza acuta (mialgie, stare de rau si, rareori, febra), inmod caracteristic asociate inceputului tratamentului2 |
| 1Vezi pct. 4.4.2In timpul studiilor clinice frecventa a fost similara la grupul la care s-a administrat medicamentul si la grupul care a utilizat placebo.3Vezi pct. 4.2 si 4.4.4Aceasta reactie adversa a fost identificata in timpul supravegherii dupa punerea pe piata. Frecventa de reactii adverse rare a fost estimata pe baza studiilor clinice relevante.5Identificate dupa punerea pe piata. | |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Alendronat
In caz de supradozaj, dupa administrarea orala, pot sa apara hipocalcemia, hipofosfatemia si reactiile adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior cum sunt disconfortul abdominal, pirozisul, esofagita, gastrita sau ulcerul.
Nu sunt disponibile informatii despre tratamentul supradozajului cu alendronat. In cazul supradozajului cu Da-Bone, trebuie administrate lapte sau antiacide pentru a lega alendronatul. Din cauza riscului de iritatie esofagiana, nu trebuie provocate varsaturile, iar pacienta trebuie sa ramana in ortostatism.
Colecalciferol
Toxicitatea vitaminei D nu a fost documentata in timpul tratamentului cronic al adultilor aparent sanatosi, in cazul utilizarii de doze mai mici de 10000 UI pe zi. Intr-un studiu clinic efectuat la adulti sanatosi, administrarea unei doze de 4000 UI vitamina D3 pe zi, pe o perioada de pana la cinci luni, nu a fost asociata cu hipercalciurie sau hipercalcemie.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul afectiunilor osoase, bifosfonati,
combinatii, codul ATC: M05BB03
Comprimatul Da-Bone contine o asociere de doua substante active, alendronat sodic monohidrat si colecalciferol (vitamina D3).
Alendronat
Alendronatul sodic este un bifosfonat care inhiba resorbtia osoasa osteoclastica, fara a avea efect direct asupra formarii osoase. Studiile preclinice au aratat o localizare preferentiala a alendronatului la nivelul locurilor de resorbtie activa. Activitatea osteoclastelor este inhibata, dar recrutarea si atasarea osteoclastelor nu sunt influentate. Osul format in perioada tratamentului cu alendronat este de calitate normala.
Colecalciferol (vitamina D3)
Vitamina D3 este produsa in piele prin conversia 7-dehidrocolesterolului in vitamina D3 de catre radiatiile ultraviolete. In absenta unei expuneri adecvate la lumina solara, vitamina D3 este un factor nutritiv esential. Vitamina D3 este transformata in 25-hidroxivitamina D3 si depozitata temporar la nivel hepatic. Conversia la nivel renal in forma activa de hormon care mobilizeaza calciul,
1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol), este reglata strict. Principala actiune a 1,25-dihidroxivitaminei D3 este de a creste absorbtia intestinala, atat a calciului cat si a fosfatului, precum si de a regla concentratia plasmatica a calciului, excretia renala a calciului si fosfatului, formarea osoasa si resorbtia osoasa.
Vitamina D3 este necesara pentru formarea normala a oaselor. Deficitul de vitamina D apare atat atunci cand expunerea la lumina solara cat si aportul dietetic sunt inadecvate. Deficitul este asociat cu o balanta negativa a calciului, pierdere de masa osoasa si risc crescut de fracturi scheletale. In cazurile severe, deficitul duce la hiperparatiroidism secundar, hipofosfatemie, slabire a musculaturii proximale si osteomalacie, ceea ce creste si mai mult riscul de caderi si fracturi la pacientele cu osteoporoza.
Suplimentele de vitamina D reduc aceste riscuri si consecintele acestora.
Osteoporoza este definita prin densitatea minerala osoasa (DMO) la nivelul coloanei vertebrale sau soldului cu 2,50 deviatii standard (DS) sub valoarea medie intalnita la populatia tanara sanatoasa, sau prin antecedente de fractura pe os fragil, indiferent de valoarea DMO.
Studiile cu Da-Bone
Efectul dozei de Da-Bone (alendronat 70 mg/vitamina D3 2800 UI si alendronat 70 mg/vitamina D3 5600 UI) asupra statusului vitaminei D a fost demonstrat intr-un studiu multinational, desfasurat pe durata a 15 saptamani, in care au fost inrolate 476 femei cu osteoporoza, aflate la menopauza (concentratii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D la inceput: medie, 18,76 ng/l; interval 9-47,7 ng/l, varsta: medie, 63 ani; interval 42 93 ani). Pacientelor li s-a administrat concentratia mai mica de Da- Bone (70 mg/2800 UI) (n=157), concentratia mai mare (70 mg/5600 UI) sau Fosamax (alendronat) 70 mg (n=158) o data pe saptamana; administrarea aditionala a suplimentelor de vitamina D a fost interzisa. Toate pacientele au utilizat suplimente cu calciu, administrate pe cale orala, in doza de 500 mg pe zi. Pacientele au avut de respectat restrictii alimentare si au trebuit sa evite expunerea la lumina solara. Dupa 15 saptamani de tratament, valorile medii ale concentratiilor plasmatice ale 25- hidroxivitaminei D au fost semnificativ mai mari in grupurile de tratament cu Da-Bone (70 mg/2800 UI) (24,07 ng/ml) si Da-Bone (70 mg/5600 UI) (28,13 ng/ml), fata de cele observate in grupul la care s-a administrat doar alendronat (18,07 ng/ml).
Procentul de paciente cu deficit de vitamina D (concentratii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D
mai mic de 37,50 nmol/l [mai mic de 15 ng/ml]) a fost redus semnificativ cu 75,06 % in cazul administrarii de Da-Bone (70 mg/2800 UI) si cu 87,44 % in cazul administrarii de Da-Bone (70 mg/5600 UI), fata de monoterapia cu alendronat (8,8 % si 4,7 % fata de, respectiv, 37 %), pana in saptamana a 15-a.
Procentul de paciente cu deficit de vitamina D (concentratii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D
mai mic de 22,50 nmol/l [mai mic de 9 ng/ml]) a fost redus semnificativ cu 63,44 % in cazul administrarii de Da-Bone (70 mg/2800 UI), fata de monoterapia cu alendronat (5,1 % fata de, respectiv, 15,1 %). Riscul de deficit de
vitamina D (concentratii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D [mai mic de 9 ng/ml]) a fost redus semnificativ cu 82,57 % in cazul administrarii de Acid alendronic/ Colecalciferol Teva (70 mg/5600 UI) fata de monoterapia cu alendronat (2,7% fata de, respectiv, 15,1%).
Studiile cu alendronat
Echivalenta terapeutica a administrarii de alendronat in doza de 70 mg o data pe saptamana (n=519) si in doza de 10 mg pe zi (n=370) a fost demonstrata intr-un studiu multicentric desfasurat pe durata unui an la femei aflate la menopauza cu osteoporoza. Cresterile medii fata de valorile de la inceput ale DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare la un an au fost 5,10 % (II 95 %: 4,80, 5,40 %) la grupul care a utilizat doza de 70 mg o data pe saptamana si de 5,40 % (II 95 %: 5,00, 5,80 %) la grupul care a utilizat doza de10 mg pe zi. Cresterile medii ale DMO au fost de 2,30 % si 2,90 % la nivelul colului femural si de 2,90 % si 3,10 % la nivelul intregului sold la grupurile care au utilizat doza de 70 mg o data pe saptamana si, respectiv, doza de 10 mg pe zi. De asemenea, cele doua grupuri de tratament au prezentat similaritati in ceea ce priveste cresterile DMO la nivelul altor zone ale scheletului.
Efectele alendronatului asupra masei osoase si incidentei fracturilor la femeile aflate la menopauza au fost examinate in doua studii initiale de eficacitate cu protocol identic (n=994) precum si in studiul Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).
In studiile initiale de eficacitate, cresterile medii ale DMO observate ca urmare a administrarii dozei de 10 mg alendronat pe zi comparativ cu placebo, dupa trei ani de tratament, au fost de 8,80 %, 5,90% si 7,80 % la nivelul coloanei vertebrale, colului femural si respectiv trohanterului. DMO la nivelul corpului ca intreg a crescut, de asemenea, semnificativ. A existat o scadere cu 48 % (alendronat 3,20% fata de placebo 6,20 %) a procentului de paciente tratate cu alendronat care au prezentat una sau mai multe fracturi vertebrale, fata de cele la care s-a administrat placebo. In extinderea de doi ani a acestor studii, DMO la nivelul coloanei vertebrale si trohanterului au continuat sa creasca, iar DMO la nivelul colului femural si corpului ca intreg au fost mentinute.
FIT a constat in doua studii, placebo controlate, in care a fost utilizat zilnic alendronat (5 mg pe zi timp de doi ani si 10 mg pe zi timp de fie unul sau doi ani suplimentari):
FIT 1: Un studiu cu durata de trei ani care a inclus 2027 paciente care au avut la momentul initial cel putin o fractura vertebrala (tasare). In acest studiu, administrarea zilnica a alendronatului a redus incidenta a mai mult de 1 fractura vertebrala noua cu 47 % (alendronat 7,90 % fata de placebo 15,00 %). In plus, a fost observata o reducere semnificativa statistic a incidentei fracturilor de sold (1,10 % fata de 2,20 %, o reducere cu 51 %).
FIT 2: Un studiu cu durata de patru ani care a inclus 4432 paciente cu masa osoasa diminuata dar fara fractura vertebrala la momentul initial. In acest studiu, in analiza subgrupului de femei cu osteoporoza (37 % din populatia generala care corespunde definitiei de mai sus a osteoporozei) a fost observata o diferenta semnificativa a incidentei fracturilor de sold (alendronat 1,00 % fata de placebo 2,20 %, o reducere cu 56 %) si a incidentei de mai mult de 1 fractura vertebrala (2,90 % fata de 5,80 %, o reducere cu 50 %).
Rezultate ale testelor de laborator
In studiile clinice, scaderile asimptomatice, usoare si tranzitorii ale concentratiilor plasmatice ale calciului si fosfatului au fost observate la aproximativ 18 % si, respectiv, 10 % dintre pacientele care au utilizat alendronat 10 mg pe zi, comparativ cu aproximativ 12 % si, respectiv, 3 % dintre cele carora li s-a administrat placebo. Cu toate acestea, incidenta scaderii concentratiei plasmatice a calciului la mai mic de 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) si a concentratiei plasmatice a fosfatului la mai mic de 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) au fost similare la ambele grupuri de tratament.
Proprietati farmacocinetice
Alendronat
Absorbtie
Comparativ cu doza de referinta administrata intravenos, biodisponibilitatea orala medie a alendronatului la femei a fost de 0,64 % pentru dozele cuprinse intre 5-70 mg atunci cand a fost administrat dupa repaus alimentar pe durata noptii si cu doua ore inainte de micul-dejun standardizat. Biodisponibilitatea a scazut in mod similar la o valoare estimata de 0,46 % si 0,39 % atunci cand alendronatul a fost administrat cu o ora sau o jumatate de ora inainte de micul-dejun standardizat. In studiile de osteoporoza, alendronatul a fost eficace atunci cand a fost administrat cu cel putin 30 minute inaintea primului consum din zi de alimente sau bauturi.
Alendronatul din cadrul asocierii continute in comprimatul Da-Bone (70 mg/5600 IU) este bioechivalent cu cel din comprimatul care contine doar 70 mg alendronat.
Biodisponibilitatea a fost neglijabila daca alendronatul a fost administrat cu sau cu pana la doua ore dupa micul-dejun standardizat. Administrarea concomitenta a alendronatului cu cafea sau suc de portocale a redus biodisponibilitatea cu aproximativ 60 %.
La voluntarii sanatosi, prednisonul administrat oral (20 mg de trei ori pe zi, timp de cinci zile) nu a determinat o modificare semnificativa clinic a biodisponibilitatii orale a alendronatului (o crestere medie cuprinsa intre 20 %-44 %).
Distributie
Studiile la sobolani arata ca alendronatul se distribuie temporar la nivelul tesuturilor moi dupa administrarea intravenoasa a 1 mg/kg, dar este apoi redistribuit rapid la nivel osos sau excretat in urina. La om, volumul aparent de distributie, exceptand cea osoasa, la starea de echilibru, este de cel putin 28 litri. Concentratiile plasmatice ale alendronatului dupa administrarea orala de doze terapeutice sunt prea mici pentru decelare analitica (mai mic de 5 ng/ml). La om, procentul de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 78 %.
Metabolizare
Nu exista date conform carora alendronatul este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Dupa administrarea intravenoasa a unei singure doze de alendronat marcat cu [14C], aproximativ 50 % din radioactivitate a fost excretata in urina in decurs de 72 ore iar in materiile fecale radioactivitatea a fost decelata in cantitate foarte mica sau absenta. Dupa administrarea intravenoasa a unei singure doze de 10 mg, clearance-ul renal al alendronatului a fost de 71 ml/min, iar clearance-ul sistemic nu a depasit 200 ml/min. Concentratiile plasmatice au scazut cu peste 95 % in decurs de sase ore dupa administrarea intravenoasa. La om, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este estimat la peste zece ani, ceea ce ilustreaza eliberarea alendronatului de la nivelul scheletului. La sobolani, alendronatul nu este excretat prin intermediul sistemelor renale de transport ale acizilor sau bazelor si, prin urmare, nu se asteapta sa interfere la om cu excretia prin intermediul acestor sisteme a altor medicamente.
Colecalciferol Absorbtie
La voluntarii adulti sanatosi (barbati si femei), in urma administrarii de Da-Bone dupa un repaus
alimentar pe durata noptii, valoarea medie a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC0-72 ore) a vitaminei D3 (neajustata in functie de valorile vitaminei D3 endogene) a fost de 426,671 ngh/ml. Valoarea medie a concentratiei plasmatice maxime (Cmax) a vitaminei D3 a fost de 12,335 ng/ml, iar valoarea medie a timpului de atingere a concentratiei plasmatice maxime (Tmax) a fost 13,91 ore. Biodisponibilitatea dozei de 5600 UI vitamina D3 din Da-Bone este similara celei din comprimatele care contin vitamina D3 5600 UI, atunci cand sunt utilizate in monoterapie.
Distributie
Dupa absorbtie, vitamina D3 intra in sange ca parte a chilomicronilor. Vitamina D3 este distribuita rapid in cea mai mare parte la nivel hepatic, unde este metabolizata la 25-hidroxivitamina D3, principala forma de depozit. Cantitati mai mici sunt distribuite la nivelul tesutului adipos si tesutului muscular si depozitate aici sub forma de vitamina D3, de unde sunt eliberate ulterior in circulatie.
Vitamina D3 circulanta este legata de proteina de legare a vitaminei D.
Metabolizare
Vitamina D3 este metabolizata rapid la nivel hepatic prin hidroxilare la 25-hidroxivitamina D3 si apoi metabolizata la nivel renal la 1,25-dihidroxivitamina D3, care reprezinta forma activa biologic. Alte hidroxilari au loc ulterior, inainte de eliminare. Un mic procent de vitamina D3 este glucuronoconjugat inainte de eliminare.
Eliminare
Atunci cand vitamina D3 marcata radioactiv a fost administrata la subiecti sanatosi, valoarea medie a excretiei urinare a radioactivitatii dupa 48 ore a fost de 2,40 %, iar valoarea medie a radioactivitatii din materiile fecale dupa 4 zile a fost de 4,90 %. In ambele cazuri, radioactivitatea excretata a fost aproape exclusiv sub forma de metaboliti directi ai medicamentului initial.
Insuficienta renala
Studiile preclinice arata ca alendronatul care nu este depozitat la nivel osos este excretat rapid in urina. Nu au fost descoperite dovezi ale saturarii captarii osoase dupa administrarea cronica la animale a dozelor intravenoase cumulative de pana la 35 mg/kg. Desi nu sunt disponibile informatii clinice, este probabil ca, la fel ca la animale, eliminarea alendronatului pe cale renala sa fie redusa la pacientele cu insuficienta renala. Prin urmare, poate fi asteptata o acumulare oarecum mai mare a alendronatului la nivel osos la pacientele cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2).
Date preclinice de siguranta
Nu au fost efectuate studii non-clinice cu asocierea dintre alendronat si colecalciferol.
Alendronat
Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si potentialul carcinogen. Studiile la sobolani au aratat ca tratamentul cu alendronat in perioada de gestatie a fost asociat cu distocie la femele, care a fost determinata de catre hipocalcemie. In cadrul studiilor, sobolanii carora li s-au administrat doze mari au prezentat o incidenta crescuta a osificarii fetale incomplete. Nu este cunoscuta relevanta la om.
Colecalciferol
In studiile la animale a fost observata toxicitatea asupra functiei de reproducere la doze cu mult mai mari decat dozele terapeutice utilizate la om.