Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.
Tratamentul anginei pectorale cronice stabile.
Tratamentul insuficientei cardiace cronice.
Dozaj
Dozele trebuie stabilite pentru fiecare pacient in parte. Tratamentul trebuie initiat cu doza minima eficace, care trebuie crescuta treptat, pana la obtinerea efectului terapeutic optim. Dupa administrarea primei doze si la fiecare crestere a dozei, se recomanda determinarea valorilor tensiunii arteriale in
ortostatism, la o 1 ora dupa administrare, pentru a exclude aparitia unei hipotensiuni arteriale ortostatice.
Tratamentul cu carvedilol trebuie intrerupt treptat prin scaderea treptata a dozei intr-un interval de 1 pana la 2 saptamani.
Daca tratamentul a fost intrerupt mai mult de 2 saptamani, trebuie reluat cu doza minima eficace.
Hipertensiune arteriala esentiala
Doza zilnica initiala recomandata este de 12,5 mg carvedilol, administrata dimineata, dupa micul dejun sau de 6,25 mg carvedilol, administrata de doua ori pe zi (dimineata si seara).
Dupa 7 pana la 14 zile de tratament, posibil chiar dupa 2 zile, doza poate fi crescuta pana la 25 mg carvedilol, administrata dimineata sau o doza de 12,5 mg carvedilol, administrata de doua ori pe zi. Dupa 14 zile de tratament, doza poate fi crescuta in continuare, pana la 25 mg carvedilol, administrata de doua ori pe zi.
In tratamentul hipertensiunii arteriale doza maxima zilnica este de 25 mg carvedilol, administrata de doua ori pe zi.
Doza initiala recomandata in tratamentul hipertensiunii arteriale la pacientii cu insuficienta cardiaca este de 3,125 mg carvedilol, administrata de doua ori pe zi
Angina pectorala cronica stabila
Doza initiala recomandata este de 12,5 mg carvedilol, administrata de doua ori pe zi. Dupa 7 pana la 14 zile de tratament posibil chiar dupa 2 zile, doza poate fi crescuta pana la 25 mg carvedilol, administrata de doua ori pe zi. Doza maxima zilnica recomandata in tratamentul anginei pectorale cronice este de 25 mg carvedilol, administrata de doua ori pe zi).
In tratamentul anginei pectorale la pacientii cu insuficienta cardiaca doza maxima zilnica recomandata este de 3,125 mg carvedilol, administrata de doua ori pe zi.
Insuficienta cardiaca cronica
Carvedilolul este recomandat in tratamentul insuficientei cardiace cronice usoare, pana la moderata si severa, ca adjuvant al terapiei standard cu diuretice, inhibitori ai ECA sau glicozide tonicardiace.
Poate fi administrat si pacientilor care nu tolereaza inhibitori ai ECA. Carvedilolul poate fi administrat numai pacientului stabil clinic in urma tratamentului cu diuretice, inhibitori ai ECA sau glicozide tonicardiace.
Doza trebuie stabilita pentru fiecare pacient in parte. In primele 2 pana la 3 ore dupa administrarea dozei initiale si la cresterea dozei, pacientul trebuie monitorizat, testandu-se tolerabilitatea pacientului.
Daca frecventa cardiaca scade sub 55 batai pe minut, doza de carvedilol trebuie scazuta. Daca apar simptome de hipotensiune arteriala, pentru inceput trebuie avuta in vedere scaderea dozei de diuretice sau de inhibitori ai ECA; daca aceste masuri nu sunt eficace, se recomanda scaderea dozei de carvedilol.
La initierea tratamentului cu carvedilol sau la cresterea dozei, poate aparea agravarea tranzitorie a simptomelor insuficientei cardiace. In acest caz, trebuie crescuta doza de diuretice. Poate fi necesara scaderea temporara a dozei de carvedilol sau chiar intreruperea administrarii carvedilolului. Dupa ce pacientul este stabil clinic, tratamentul cu carvedilol sau cresterile dozei pot fi reluate.
Doza initiala este de 3,125 mg carvedilol , administrata de doua ori pe zi. Daca doza initiala este bine tolerata, se poate creste doza la intervale de doua saptamani, pana la doza eficace. Urmatoarea doza este de 6,25 mg carvedilol, de doua ori pe zi, apoi 12,5 mg carvedilol, de doua ori pe zi si in final, 25 mg carvedilol, de doua ori pe zi. Pacientului trebuie sa i se administreze cea mai mare doza bine tolerata. Doza maxima recomandata este de 25 mg carvedilol, administrata de doua ori pe zi. La pacientii cu greutatea corporala de peste 85 kg, doza poate fi crescuta cu precautie pana la 50 mg carvedilol, administrata de doua ori pe zi.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei.
Copii si adolescenti
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii carvedilolului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Coryol nu este recomandat la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Pacienti cu insuficienta renala
La pacientii cu valoarea tensiunii arteriale sistolice peste 100 mm Hg nu este necesara ajustarea dozei (vezi si pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate cu lichid. La pacientii cu insuficienta cardiaca comprimatele trebuie administrate cu alimente pentru ca absorbtia medicamentului sa fie mai lenta si sa se reduca riscul aparitiei hipotensiunii arteriale ortostatice.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Insuficienta cardiaca decompensata/instabila.
Bloc atrioventricular grad doi sau trei, in lipsa unui pacemaker.
Bradicardie severa (sub 50 batai pe minut).
Soc cardiogen.
Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial).
Hipotensiune arteriala severa (tensiune arteriala sistolica sub 85 mm Hg).
Bronhopneumopatie cronica obstructiva cu obstructie bronsica (vezi pct. 4.4).
Antecedente de bronhospasm sau astm bronsic
Disfunctie hepatica semnificativa clinic.
Atentionari
Insuficienta cardiaca cronica
La pacientii cu insuficienta cardiaca cronica, la cresterea dozei de carvedilol poate sa apara agravarea insuficientei cardiace sau a retentiei de lichide. In acest caz, doza de diuretic trebuie crescuta, in timp ce doza de carvedilol trebuie mentinuta la fel, pana la stabilizarea starii clinice a pacientului. In unele cazuri, poate fi necesara scaderea dozei de carvedilol sau intreruperea temporara a tratamentului.
Astfel de episoade nu exclud cresterea ulterioara cu succes a dozei de carvedilol.
Carvedilol trebuie utilizat cu precautie in asociere cu glicozide tonicardiace, deoarece atat digitalicele cat si carvedilolul prelungesc timpul de conducere atrioventriculara (vezi pct 4.5).
Functia renala in insuficienta cardiaca cronica
A fost observata deteriorarea reversibila a functiei renale in timpul tratamentului cu carvedilol la pacientii cu insuficienta cardiaca cronica, cu tensiune arteriala scazuta (sistolica sub 100 mm Hg), boala coronariana ischemica si ateroscleroza generalizata si/sau afectare renala subiacenta. La pacientii cu insuficienta cardiaca care prezinta acesti factori de risc, trebuie monitorizata functia renala in timpul cresterii dozei de carvedilol si daca functia renala se deterioreaza semnificativ trebuie scazuta doza sau trebuie intrerupta administrarea.
Disfunctie ventriculara stanga dupa infarct miocardic acut
Inaintea initierii tratamentului cu carvedilol, pacientul trebuie stabilizat clinic, cu un inhibitor ECA cu cel putin 48 ore anterior, in doza stabila pentru cel putin 24 ore.
Boala pulmonara obstructiva cronica
La pacientii cu boala pulmonara obstructiva cronica (BPOC) cu componenta bronhospastica, care nu sunt tratati cu medicamente pe cale orala sau inhalatorie, trebuie sa li se administreze cu prudenta carvedilolul decat daca beneficiul terapeutic depaseste riscul potential.
La pacientii cu tendinta la bronhospasm poate apare insuficienta respiratorie, ca rezultat al unei posibile cresteri a rezistentei in caile respiratorii. In timpul initierii tratamentului cu carvedilol si la cresterea dozelor, pacientii trebuie strict monitorizati, iar doza de carvedilol trebuie scazuta la aparitia semnelor de obstructie bronsica in timpul tratamentului.
Diabet zaharat
La pacientii cu diabet zaharat, carvedilolul trebuie administrat cu precautie, deoarece semnele precoce ale hipoglicemiei acute pot fi mascate sau atenuate. La pacientii cu diabet zaharat insulino-dependent, sunt de preferat alternative terapeutice la tratamentul cu beta-blocante. La pacientii cu insuficienta cardiaca cronica si diabet zaharat, administrarea carvedilolului poate fi asociata cu afectarea controlului glicemic. Prin urmare, este necesara monitorizarea atenta a pacientilor cu diabet zaharat la care se administreaza carvedilol, prin determinarea periodica a glicemiei, in mod special pe parcursul cresterii dozelor si, daca este necesar, ajustarea medicatiei antidiabetice (vezi pct 4.5).
Boala vasculara periferica
Carvedilolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu boala vasculara periferica, deoarece beta blocantele adrenergice pot induce sau agrava simptomatologia unei insuficiente arteriale. Cu toate acestea, deoarece carvedilolul prezinta si proprietati alfa-blocante, acest efect este in mare masura contrabalansat.
Sindromul Raynaud
Carvedilol trebuie administrat cu precautie la pacientii cu tulburari ale circulatiei periferice (sindrom Raynaud), deoarece pot exista exacerbari ale simptomelor.
Tireotoxicoza
Carvedilol poate masca simptomele tireotoxicozei.
Anestezie si interventii chirurgicale majore
Se recomanda precautie la pacientii care urmeaza sa fie supusi unei interventii chirurgicale, din cauza efectelor inotrop negative sinergice ale carvedilolului si medicamentelor anestezice (vezi pct. 4.5).
Bradicardie
Carvedilolul poate induce bradicardie. Daca frecventa cardiaca a pacientului scade sub 55 batai pe minut, doza de carvedilol trebuie scazuta.
Hipersensibilitate
Se recomanda precautie in administrarea carvedilolului la pacientii cu reactii severe de hipersensibilitate in antecedente si la cei aflati in tratament de desensibilizare, deoarece beta- blocantele adrenergice pot sa creasca sensibilitatea la alergeni si severitatea reactiilor anafilactice.
Psoriazis
La pacientii cu antecedente de psoriazis asociat tratamentului cu beta-blocante, carvedilol nu trebuie administrat decat dupa evaluarea atenta a raportului risc/beneficiu.
Administrarea concomitenta cu blocante ale canalelor de calciu sau antiaritmice
Se recomanda monitorizarea atenta a ECG-ului si a tensiunii arteriale la pacientii carora li se administreaza concomitent blocante ale canalelor de calciu, cum sunt verapamil sau diltiazem sau alte medicamente antiaritmice, in special amiodarona (vezi pct. 4.5).
Feocromocitom
La pacientii cu feocromocitom, anterior administrarii oricarui beta blocant adrenergic, trebuie initiat tratament cu un alfa-blocant. Desi carvedilolul are atat actiune alfa-blocanta cat si actiune beta-
blocanta, nu exista experienta privind administrarea carvedilolului in acesta afectiune. De aceea, se recomanda prudenta in administrarea carvedilolului la pacientii suspectati de feocromocitom.
Angina Prinzmetal
Medicamentele cu actiune beta-blocanta non-selectiva pot determina dureri toracice la pacientii cu angina Prinzmetal. Nu sunt date clinice privind administrarea carvedilolului la acesti pacienti, desi efectul alfa-blocant al carvedilolului poate preveni aparitia acestor simptome. Cu toate acestea, se recomanda prudenta este in administrarea carvedilolului la pacientii suspectati de angina Prinzmetal.
Acidoza metabolica
Carvedilolul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu acidoza metabolica.
Utilizarea lentilelor de contact
Purtatorii de lentile de contact trebuie atentionati cu privire la posibilitatea scaderii secretiei lacrimale.
Sindrom de intrerupere
Tratamentul cu carvedilol nu trebuie intrerupt brusc, in special la pacientii cu boala cardiaca ischemica,. Intreruperea tratamentului cu carvedilol trebuie efectuata treptat, intr-un interval de 2 saptamani.
Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficienta de lactaza Lapp, sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Acest medicament contine zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Interactiuni farmacocinetice
Carvedilol este atat un substrat, precum si un inhibitor al glicoproteinei P. Prin urmare, biodisponibilitatea medicamentelor transportate de glicoproteina P poate fi crescuta datorita administrarii in asociere cu carvedilol. In plus, biodisponibilitatea carvedilolului poate fi modificata de inductori sau inhibitori ai glicoproteinei P.
Inhibitorii, precum si inductorii CYP2D6 si CYP2C9 pot modifica metabolismul sistemic si/sau presistemic al carvedilol stereoselectiv, conducand la cresterea sau scaderea concentratiilor plasmatice de R si S-carvedilol. Cateva exemple observate la pacienti sau la subiectii sanatosi sunt enumerate mai jos, dar lista nu este completa.
Digoxina
In cazul administrarii concomitente de digoxina si carvedilol, concentratiile digoxinei cresc cu 15%. Atat digoxina cat si carvedilolul determina scaderea conducerii AV. La initierea, ajustarea dozei sau intreruperea tratamentului cu carvedilol, se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice ale digoxinei (vezi pct. 4.4).
Insulina sau antidiabetice orale
Medicamentele beta blocante adrenergice pot creste efectele hipoglicemiante ale insulinei si ale antidiabeticelor orale. Semnele hipoglicemiei pot fi mascate sau atenuate (in special tahicardia). De aceea, se recomanda monitorizarea glicemiei la pacientii carora li se administreaza insulina sau antidiabetice orale.
Inductori sau inhibitori ai metabolizarii hepatice
Rifampicina: Intr-un studiu efectuat la 12 subiecti sanatosi, expunerea la carvedilol a scazut cu aproximativ 60% in cazul administrarii concomitente de rifampicina si s-a observat o diminuare a efectului carvedilol asupra tensiunii arteriale sistolice.
Cimetidina a crescut ASC cu aproximativ 30%, dar nu a cauzat nici o schimbare in Cmax. Precautia poate fi necesara la pacientii tratati cu inductori ai oxidazelor cu functie mixta de exemplu, rifampicina, deoarece nivelurile serice de carvedilol pot fi reduse, sau inhibitori ai oxidazelor cu functie mixta de exemplu, cimetidina, deoarece nivelurile serice pot fi crescute
Cu toate acestea, datorita efectului relativ mic al cimetidinei asupra concentratiilor plasmatice ale carvedilolului, probabilitatea unei interactiuni clinic relevante este minima.
Medicamente care determina depletia catecolaminelor
Pacientii carora li se administreaza un beta blocant adrenergic si un medicament care determina depletia catecolaminelor (de exemplu, rezerpina si inhibitori ai monoaminoxidazelor) trebuie strict monitorizati, pentru aparitia semnelor de hipotensiune arteriala si/sau bradicardie severa.
Ciclosporina
Au fost observate cresteri usoare ale concentratiilor de ciclosporina dupa initierea tratamentului cu carvedilol la 21 de pacienti, la care a fost efectuat un transplant renal si care au prezentat rejectie vasculara cronica. La aproximativ 30% dintre pacienti, a fost necesara reducerea dozei de ciclosporina, pentru a mentine concentratia terapeutica de ciclospina, in timp ce la ceilalti pacienti nu a fost necesara o ajustare a dozei. Doza de ciclosporina a fost redusa in medie cu aproximativ 20%.
Datorita variabilitatii individuale mari a necesarului de doze, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de ciclosporina dupa initierea tratamentului cu carvedilol si ajustarea dozei de ciclosporina, dupa cum este cazul.
Amiodarona
La pacientii cu insuficienta cardiaca, amiodarona a scazut clearance-ul S-carvedilolului, probabil prin inhibarea enzimei CYP2C9. Valorile medii ale concentratiile plasmatice ale R-carvedilolului nu au fost modificate. Prin urmare, exista un risc potential de crestere a efectului beta-blocant, determinata de cresterea concentratiilor plasmatice ale S-carvedilolului.
Fluoxetina
Intr-un studiu randomizat incrucisat la 10 pacienti cu insuficienta cardiaca, administrarea concomitenta de fluoxetina, un inhibitor puternic al enzimei CYP2D6, a determinat o inhibare stereoselectiva a metabolizarii carvedilolului, cu o crestere de 77% a valorilor medii ale ASC a enantiomerului R(+). Totusi, nu s-a observat nicio diferenta intre grupurile de tratament privind evenimentele adverse, tensiunea arteriala sau frecventa cardiaca.
Interactiuni farmacodinamice
Insulina sau hipoglicemiante orale
Efectul de reducere a glicemiei exercitat de insulina si antidiabetice orale poate fi intensificat de agenti cu proprietati beta-blocante. Beta-blocantele pot creste rezistenta la insulina si pot masca sau atenua simptomele hipoglicemiei (in special tahicardia). De aceea, la pacientii in tratament cu insulina sau hipoglicemiante orale, se recomanda monitorizarea glicemiei.
Medicamente care determina depletia catecolaminelor
Pacientii care sunt in tratament in asociere cu un medicament cu proprietati beta-blocante si un medicament care poate produce depletie de catecolamine (de exemplu rezerpina si inhibitori ai monoaminooxidazei), trebuie monitorizati atent pentru a observa eventuale semne de hipotensiune arteriala si/sau bradicardie severa.
Digoxina
Utilizarea concomitenta de beta-blocante si digoxina poate determina prelungirea suplimentara a timpului de conducere atrioventriculara (AV).
Verapamil, diltiazem, aminodarona sau alte antiaritmice
Asocierea acestora cu carvedilolul poate creste riscul tulburarilor de conducere AV (vezi pct. 4.4).
Clonidina
Administrarea concomitenta de clonidina si beta blocante adrenergice poate potenta efectul hipotensor si de scadere a frecventei cardiace.
Cand se efectueaza intreruperea administrarii de carvedilol asociat cu clonidina, beta blocantul trebuie intrerupt primul. Tratamentului cu clonidina trebuie intrerupt cateva zile inainte de reducerea treptata a dozei.
Blocante ale canalelor de calciu (vezi pct. 4.4).
Au fost observate cazuri izolate de tulburari de conducere (rar cu manifestari hemodinamice) la administrarea carvedilolului in asociere cu diltiazem. Similar altor beta blocante adrenergice, in cazul administrarii orale a carvedilolului in asociere cu blocante ale canalelor de calciu, cum sunt verapamil sau diltiazem, se recomanda monitorizarea ECG si a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Aceste medicamente nu trebuie administrate intravenos.
Alte medicamente antihipertensive
Similar altor beta blocante adrenergice, carvedilolul poate potenta efectul altor antihipertensive administrate concomitent (de exemplu, antagonisti ai alfa1-receptorilor) si care determina ca reactie adversa hipotensiune arteriala.
Anestezice
In timpul anesteziei generale, trebuie acordata atentie posibilelor interactiuni sinergice, cu efect inotrop negativ si hipotensor in cazul asocierii de carvedilol si anumite anestezice.
AINS
Utilizarea concomitenta a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) si a blocantelor beta- adrenergice, poate determina o crestere a valorilor tensiunii arteriale si o scadere a controlului tensiunii arteriale.
Medicamente bronhodilatatoare beta-agoniste
Medicamentele beta-blocante cardio-neselective scad efectul bronhodilatatoarelor beta-agoniste. Se recomanda monitorizarea cu atentie a pacientilor.
Sarcina
Sarcina
Nu exista suficiente date clinice asupra utilizarii carvedilolului la gravide.
Studiile la animale nu prezinta suficiente date clinice privind efectele asupra sarcinii, dezvoltarii embriofetale, travaliului si evolutiei postnatale (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaste riscul potential la om.
Carvedilolul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, decat daca beneficiul potential pentru mama depaseste riscul potential pentru fat/nou nascut.
Beta blocantele adrenergice reduc perfuzia placentara, care poate determina deces fetal intrauterin si nastere prematura. In plus, pot sa apara la fat si nou nascut reactii adverse (in special hipoglicemie si bradicardie). Exista un risc crescut de complicatii cardiace si pulmonare la nou nascut si in perioada postnatala.
In studiile la animale nu s-au demonstrat efecte teratogene pentru carvedilol (vezi pct. 5.3)
Alaptarea
Conform studiilor la animale, carvedilol si metabolitii acestuia se excreta in lapte. Nu se cunoaste daca carvedilol se excreta in laptele uman. De aceea, nu se recomanda alaptarea in timpul tratamentului cu carvedilol.
Condus auto
Nu au fost efectuate studii privind efectele carvedilolului asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Datorita reactiilor adverse diferite de la un pacient la altul (cum sunt ameteli, astenie), capacitatea de a conduce, de a folosi utilaje, sau de a munci fara sprijin ferm, poate fi afectata. Acest lucru este important in special la initierea tratamentului, la cresterea dozei, la modificarea tratamentului sau in cazul asocierii cu alcoolul etilic.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Frecventa reactiilor adverse nu este dependenta de doza, cu exceptia ametelilor, tulburarilor de vedere si bradicardiei.
Lista reactiilor adverse
Riscul de cele mai multe reactii adverse asociate cu carvedilol este similar pentru toate indicatiile. Exceptii sunt descrise in subsectiunea (c).
Categoriile de frecventa sunt urmatoarele:
Foarte frecvente (≥1/10)
- Frecvente (≥1/100 si sub 1/10)
Mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100)
- Rare (≥1/10000 si sub 1/1000)
Foarte rare (sub 1/10000)
Infectii si infestari
Frecvente: bronsita, pneumonie, infectie a tractului respirator superior, infectie a tractului urinar.
Tulburari hematologice si limfatice
Frecvente: anemie
Rare: trombocitopenie
Foarte rare: leucopenie.
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: hipersensibilitate (reactie alergica).
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: cresterea greutatii corporale, hipercolesterolemie, afectarea controlului glicemic (hiperglicemie, hipoglicemie) la pacientii cu diabet zaharat preexistent.
Tulburari psihice
Frecvente: depresie, stare depresiva
Mai putin frecvente: tulburari ale somnului.
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameteli, cefalee
Mai putin frecvente: presincopa, sincopa, parestezie.
Tulburari oculare
Frecvente: tulburari de vedere, scaderea secretiei lacrimale (xeroftalmie), iritatie oculara.
Tulburari cardiace
Foarte frecvente: insuficienta cardiaca
Frecvente: bradicardie, edem (incluzand edem generalizat, periferic si edeme genitale, edeme ale membrelor inferioare), hipervolemie, retentie hidrica
Mai putin frecvente: bloc atrioventricular, angina pectorala.
Tulburari vasculare
Foarte frecvente: hipotensiune arteriala
Frecvente: hipotensiune arteriala ortostatica, tulburari ale circulatiei periferice (extremitati reci, boala vasculara periferica, exacerbarea claudicatiei intermitente si fenomene Reynaud).
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: dispnee, edem pulmonar, astm bronsic la pacientii predispusi
Rare: congestie nazala.
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: greata, diaree, varsaturi, dispepsie, durere abdominala
Mai putin frecvente: constipatie
Rare: xerostomie.
Tulburari hepatobiliare
Foarte rare: cresterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT), aspartataminotransferazei (AST) si gamaglutamiltransferazei (GGT).
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: reactii cutanate (de exemplu exantem alergic, dermatita, urticarie, prurit, leziuni cutanate asemanatoare cu cele psoriazice si ale lichenului plan), alopecie.
Foarte rare: reactii alergice cutanate severe (de exemplu, eritem polimorf, sindrom Stevens- Johnson, necroliza epidermica toxica).
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente: dureri la nivelul extremitatilor.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Frecvente: insuficienta renala si tulburari ale functiei renale la pacientii cu afectiuni vasculare difuze si/sau insuficienta renala subiacenta, tulburari de mictiune
Foarte rare: incontinenta urinara la femei.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Mai putin frecvente: disfunctie erectila.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: astenie (fatigabilitate).
Frecvente: dureri.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Ametelile, sincopa, cefaleea si astenia sunt, de obicei, usoare si apar cel mai frecvent la initierea tratamentului.
La pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, in timpul cresterii treptate a dozei de carvedilol poate aparea agravarea insuficientei cardiace si retentie hidrica (vezi pct. 4.4).
Insuficienta cardiaca este o reactie adversa frecvent raportata atat la grupurile de pacienti la care s-a administrat placebo, cat si la grupurile de pacienti la care s-a administrat carvedilol (14,5% si, respectiv, 15,4% la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga dupa infarct miocardic acut).
Deteriorarea reversibila a functiei renale a fost observata in timpul tratamentului cu carvedilol la pacientii cu insuficienta cardiaca cronica, cu tensiune arteriala mica, boala cardiaca ischemica si boli vasculare difuze si / sau insuficienta renala subiacenta (vezi pct. 4.4).
Ca o clasa, beta-blocantele receptorilor adrenergici pot declansa un diabet zaharat latent, pot agrava un diabet zaharat manifest, si pot inhiba mecanismele de reglare ale glucozei din sange.
Carvedilolul poate determina incontinenta urinara la femei, care se rezolva la intreruperea tratamentului.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptome si semne
In cazul unui supradozaj, pot aparea hipotensiune arteriala severa, bradicardie, insuficienta cardiaca, soc cardiogen si stop cardiac. De asemenea, pot sa apara dificultati in respiratie, bronhospasm, varsaturi, tulburari ale starii de constienta si convulsii generalizate.
Tratament
In plus fata de tratamentul de sustinere general, parametri vitali trebuie monitorizati si corectati, daca este cazul, in conditii de terapie intensiva.
In cazul bradicardiei excesive, poate fi utilizata atropina, iar pentru pentru a sprijini functia ventriculara se recomanda administrarea de glucagon intravenos sau simpatomimete (dobutamina, isoprenalina). In cazul in care este necesar un efect inotrop pozitiv, trebuie luata in considerare utilizarea de inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE). Daca profilul intoxicatie este dominat de vasodilatatie periferica, trebuie administrata norfenefrina sau noradrenalina, cu monitorizarea continua a circulatiei. In cazul unei bradicardii rezistente la tratamentul medicamentos, trebuie initiata terapia cu un stimulator cardiac.
Pentru bronhospasm trebuie administrate beta simpatomimetice (sub forma de aerosol sau intravenos), sau poate fi administrata aminofilina pe cale intravenoasa, prin injectare lenta injectabil sau perfuzie. In cazul aparitiei convulsiilor, se recomanda injectarea intravenoasa lenta de diazepam sau clonazepam.
In cazul unui supradozaj sever, cu simptome de soc, tratamentul de sustinere trebuie continuat pentru o perioada de timp suficient de lunga, pana cand starea pacientului este stabila, deoarece sunt de asteptat o prelungire a timpului de injumatatire prin eliminare sio redistribuire a carvedilolului din compartimentele mai profunde.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente α, β-blocante, codul ATC: C07AG02
Carvedilolul este un beta blocant vasodilatator neselectiv. Prezinta si proprietati antioxidante si antiproliferative.
Substanta activa, carvedilolul, este o mixtura racemica; enantiomerii au efecte si metabolizari diferite. Enantiomerul S(-) are actiune de blocare a activitatii alfa1- si beta-adrenoreceptorilor, iar enantiomerulR(+) prezinta numai o actiune de blocare a activitatii alfa1-adrenoreceptorilor. Prin blocare neselectiva a beta-receptorilor, carvedilolul scade TA, ritmul cardiac si volumul bataie. Carvedilolul reduce presiunea in artera pulmonara si presiunea in atriul drept. Prin blocarea alfa1 – adrenoreceptorilor, determina vasodilatatie periferica si reduce rezistenta vasculara sistemica.
Datorita acestor efecte, reduce efortul muschiului cardiac si previne dezvoltarea anginei pectorale. La pacientii cu insuficienta cardiaca, carvedilolul creste fractia de ejectie ventriculara stanga si amelioreaza simptomatologia. Efecte similare au fost observate si la pacientii cu disfunctie de
ventricul stang. Carvedilolul nu prezinta efecte simpatomimetice intrinseci si, similar cu propranololul, exercita proprietati de stabilizare ale membranei.
Activitatea reninei plasmatice este redusa, iar retentia de fluide este rara. Efectele asupra TA si ritmului cardiac sunt cel mai bine exprimate la 1 – 2 ore de la administrare.
La pacientii hipertensivi cu functie renala normala, carvedilolul scade rezistenta vasculara renala. Nu apar modificari importante in filtrarea glomerulara, fluxul plasmatic renal si in excretia de electroliti. Fluxul sanguin periferic raman normal; de aceea, in timpul tratamentului cu carvedilol este rar remarcata racirea extremitatilor, care este observata frecvent in cazul utilizarii beta-blocantelor
In general, carvedilolul nu are efect asupra concentratiilor plasmatice ale lipoproteinelor.
Proprietati farmacocinetice
Dupa administrare carvedilolul este absorbit rapid si aproape total. Se leaga in proportir mare de proteinele plasmatice. Volumul de distributie este de aproximativ 2 l/kg. Concentratiile plasmatice sunt proportionale cu doza administrata.
Dupa administrarea orala a carvedilolului biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 30%, datorita unei metabolizari extensive prin prim pasajul hepatic (in special prin intermediul enzimelor hepatice CYP2D6 si CYP2C9). Apar 3 metaboliti cu activitate beta blocanta; unul dintre acestia, derivatul 4’-hidroxifenolic, are o actiune blocanta beta-adrenergica de 13 ori mai puternica comparativ cu carvedilolul. Comparativ cu carvedilolul, metabolitii activi determina un efect slab vasodilatator.
Metabolizarea este stereoselectiva, astfel incat concentratiile plasmatice ale izomerului R(+) carvedilol sunt de 2 pana la 3 ori mai mari decat ale izomerului S(-) carvedilol. Concentratiile plasmatice ale metabolitilor activi sunt de aproximativ 10 ori mai mici comparativ cu ale carvedilolului. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este diferit: de 5 pana la 9 ore pentru R(+) carvedilol si de 7 pana la 11 ore pentru S(-) carvedilol.
Concentratiile plasmatice ale carvedilolului sunt, in medie, cu 50% mai crescute la varstnici.
La pacientii cu ciroza hepatica, biodisponibilitatea carvedilolului a fost de 4 ori mai mare, iar concentratiile plasmatice maxime de 5 ori mai mari comparativ cu subiectii sanatosi. La pacientii cu afectare a functiei hepatice, biodisponibilitatea carvedilolului poate fi mai crescuta cu aproximativ 80%, datorita scaderii efectului de prim pasaj hepatic. Deoarece carvedilolul este excretat in principal prin materii fecale, este putin probabila o acumulare semnificativa la pacientii cu insuficienta renala. Alimentele nu afecteaza biodisponibilitatea, insa scad viteza absorbtiei.
Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate acuta au indicat o toxicitate redusa a carvedilolului: valorile DL50 au fost de peste 2-8 g/kg la soarece si de peste 1 g/kg la caine. La sobolan, dupa administrarea de doze repetate de carvedilol, de 200 mg/kg si zi sau mai mari, au fost observate sedare, scaderea cresterii in greutate, secretie lacrimala si ptoza. Examenele histopatologice au evidentiat ca organul tinta din punct de vedere toxicologic este ficatul. La sobolan, doza care nu produce efecte toxice asupra dezvoltarii a fost de 60 mg/kg si zi (de 10 ori mai mare decat doza maxima terapeutica la om). La caine, administrarea orala de doze repetate de carvedilol (250 mg/kg si zi, timp de 13 saptamani), a determinat scaderea performantelor aparatului locomotor, varsaturi, salivatie si ptoza, scaderea usoara a greutatii corporale, cresterea valorilor serice ale potasemiei si cresterea greutatii ficatului (nu s-au observat modificari morfologice).
Administrarea de lunga durata a carvedilolului la masculi si femele de sobolan a determinat scaderea numarului de imperecheri reusite, prelungirea timpului de imperechere, reducerea numarului de corpi galbeni si a implantarilor embrionare, precum si cresterea riscului pierderii sarcinii post-implantare.
La femelele gestante de sobolan, carvedilolul a determinat scaderea greutatii puilor si cresterea numarului de fetusi cu intarziere a dezvoltarii scheletului. La iepure, carvedilolul nu exercita efecte embriotoxice sau teratogene, dar creste numarul pierderilor de sarcina post-implantare. Studiile efectuate la sobolan au demonstrate ca medicamentul si/sau metabolitii acestuia traverseaza bariera placentara si sunt excretati in lapte; scad greutatea la nastere, produc o dezvoltare postnatala intarziata si cresc mortalitatea.
Cateva teste in vitro si in vivo au demonstrate absenta efectului mutagen al carvedilolului. Studii pe termen lung (2 ani) la soarece si sobolane au demonstrat lipsa efectului carcinogen la doze de 12 - 16 ori mai mari decat dozele terapeutice maxime la om.
In studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari fata de expunerea maxima la om, fapt ce indica o relevanta mica pentru uzul clinic.