Cortiment este indicat la adulti pentru:
inducerea remisiunii la pacientii cu colita ulceroasa (CU) activa, usoara pana la moderata, atunci cand tratamentul cu 5-ASA nu este suficient
Inducerea remisiunii la pacientii cu colita microscopica (CM) activa.
Doze
Adulti
Colita ulcerativa si colita microscopica:
Doza zilnica recomandata pentru inducerea remisiunii este de un comprimat de 9 mg dimineata, pentru o perioada de pana la 8 saptamani.
In cazul Intreruperii tratamentului, poate fi utila reducerea treptata a dozei (pentru mai multe detalii privind Intreruperea tratamentului, vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Cortiment comprimate la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa Intre 0 si 18 ani nu au fost Inca stabilite. Nu sunt disponibile date, prin urmare utilizarea la copii si adolescenti nu este recomandata pana nu devin disponibile date suplimentare.
Varstnici
Nu se recomanda nicio ajustare speciala a dozei. Totusi, experienta privind utilizarea Cortiment la pacientii varstnici este limitata.
Pacienti cu insuficienta hepatica si renala
Cortiment 9 mg nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta hepatica si renala, asadar se impune prudenta In administrarea la acesti pacienti si monitorizarea acestora.
Mod de administrare
Se administreaza un comprimat de Cortiment 9 mg, pe cale orala, dimineata, cu sau fara alimente. Comprimatul trebuie Inghitit cu un pahar cu apa si nu trebuie maruntit, zdrobit sau mestecat, deoarece Invelisul comprimatului are rolul de a asigura o eliberare prelungita.
Hipersensibilitate la substanta activa, la ulei de soia, la ulei de arahide sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Cortiment comprimate trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu infectii, hipertensiune arteriala, diabet zaharat, osteoporoza, ulcer gastro-duodenal, glaucom sau cataracta, sau cu antecedente familiale de diabet zaharat sau glaucom sau cu orice alta afectiune In care utilizarea glucocorticoizilor ar putea avea efecte nedorite.
Tulburarile de vedere pot aparea In cazul utilizarii sistemice si topice de corticosteroizi. Daca pacientul se prezinta cu simptome cum sunt vedere Incetosata sau alte tulburari de vedere, trebuie luata In considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataracta, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrala seroasa (CRSC), care au fost raportate dupa utilizarea sistemica si topica de corticosteroizi.
Diminuarea functiei hepatice ar putea afecta eliminarea glucocorticoizilor, inclusiv a budesonidei, cauzand o expunere sistemica crescuta. Trebuie avute In vedere posibile reactii adverse la nivel sistemic. Acestea includ glaucomul.
Atunci cand tratamentul urmeaza sa fie oprit, ar putea fi utila reducerea treptata a dozei, la decizia medicului curant.
Tratamentul cu Cortiment comprimate determina concentratii steroidiene sistemice mai scazute, comparativ cu terapia orala conventionala cu glucocorticoid. Trecerea de la o alta terapie steroidiana poate determina simptome legate de modificarea concentratiilor steroidiene sistemice. Unii pacienti pot avea o stare de rau nespecifica pe parcursul fazei de Intrerupere a terapiei, de exemplu dureri la nivel muscular si articular. Un efect general de insuficienta a terapiei cu corticosteroid trebuie suspectat daca, In cazuri rare, s-ar produce simptome precum oboseala, cefalee, greata si varsaturi. In aceste situatii, poate fi necesara o crestere temporara a dozei de corticosteroid administrat sistemic.
Avand In vedere efectele imunologice cunoscute ale corticosteroizilor, este posibil ca In cazul administrarii concomitente cu Cortiment comprimate raspunsul imun la vaccinuri sa fie redus.
Este indicata evitarea administrarii medicamentului concomitent cu ketoconazol sau cu alti inhibitori puternici ai CYP3A4. Daca acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre tratamente trebuie sa fie cat mai lung cu putinta, si de asemenea ar putea fi avuta In vedere o reducere a dozei de Cortiment (vezi si pct. 4.5). Dupa consumarea unei cantitati semnificative de suc de grepfrut (care inhiba activitatea CYP3A4 predominant la nivelul mucoasei intestinale), expunerea sistemica la budesonida administrata oral a crescut de aproximativ doua ori. Ca si In cazul altor medicamente care sunt metabolizate In principal prin intermediul CYP3A4, trebuie evitat consumul regulat de grapefruit sau suc de grapefruit simultan cu administrarea budesonidei (alte sucuri cum este sucul de portocale sau sucul de mere nu inhiba activitatea CYP3A4). Vezi si pct. 4.5.
Comprimatele Cortiment contin lecitina (ulei de soia). Acest medicament nu trebuie utilizat In cazul unui pacient cu hipersensibilitate la arahide sau soia.
Comprimatele Cortiment contin lactoza monohidrat si nu trebuie administrate la pacienti cu probleme ereditare rare cum este intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie de glucoza- galactoza.
Urmatoarele atentionari si precautii au fost identificate In general pentru corticosteroizi:
Supresia adrenocorticala a fost observata la trecerea pacientilor de la un tratament corticosteroid sistemic cu efect sistemic mai mare.
Supresia raspunsului inflamator si a sistemului imunitar creste susceptibilitatea la infectii.
Corticosteroizii pot cauza supresia axei HPA si pot reduce raspunsul la stres. In situatiile In care pacientii sunt supusi unor interventii chirurgicale sau altor surse de stres, se recomanda suplimentarea tratamentului corticosteroid sistemic.
Varicela si rujeola pot avea o evolutie mai grava la pacientii aflati In tratament cu glucocorticoizi administrati pe cale orala. Este necesara o atentie deosebita pentru a se evita expunerea In cazul pacientilor care nu au avut anterior aceste boli. Daca pacientii prezinta infectia sau suspiciune de infectie, trebuie avuta In vederea reducerea sau Intreruperea tratamentului cu glucocorticosteroizi la decizia medicului curant.
Sunt posibile efecte sistemice ale steroizilor, In special atunci cand acestia sunt prescrisi In doze mari si pe perioade Indelungate. Astfel de efecte pot include sindromul Cushing, supresia glandelor suprarenale, retardul de crestere, reducerea densitatii minerale osoase, cataracta, glaucom si, foarte rar, o gama larga de efecte psihice/comportamentale (vezi pct. 4.8).
O grija deosebita este necesara atunci cand este luata In considerare utilizarea corticosteroizilor sistemici la pacientii cu antecedente personale curente sau anterioare sau cu antecedente heredocolaterale (rudele de gradul Intai) de tulburari afective severe.
Inlocuirea unui tratament corticosteroid cu efect sistemic mare dezvaluie uneori alergii, de exemplu rinita si eczema, care erau anterior controlate de medicamentul cu administrare sistemica.
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile.
Budesonida este In principal metabolizata prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Inhibitorii acestei enzime sunt, de exemplu, ketoconazolul, itraconazolul, inhibitorii proteazei HIV (inclusiv medicamente care contin cobicistat) si sucul de grapefruit. Este de asteptat ca administrarea concomitenta cu inhibitori ai CYP3A sa creasca de cateva ori expunerea sistemica la budesonida si riscul de reactii adverse sistemice (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitenta trebuie evitata, cu exceptia cazurilor In care beneficiul obtinut depaseste riscul crescut de reactii adverse sistemice induse de corticosteroizi, In acest caz fiind obligatorie monitorizarea pacientilor pentru depistarea reactiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi. Daca tratamentul este concomitent, intervalul dintre administrarea dozelor pentru fiecare medicament trebuie sa fie cat mai lung cu putinta, si o reducere a dozei de budesonida ar putea fi de asemenea luata In considerare. Este putin probabil ca budesonida sa inhibe alte medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4, deoarece budesonida are o afinitate scazuta pentru aceasta enzima.
Tratamentul concomitent cu inductori ai CYP3A4 cum este carbamazepina poate diminua expunerea la budesonida, ceea ce poate necesita o crestere a dozei.
In cazul administrarii de corticosteroizi, interactiunile care ar putea prezenta un risc semnificativ pentru anumiti pacienti sunt cele cu glicozidele cardiace (efect crescut din cauza scaderii concentratiilor plasmatice de potasiu) si diureticele (eliminare mai intensa a potasiului).
Concentratii plasmatice crescute si efecte sporite ale corticosteroizilor au fost observate la femeile care utilizau concomitent estrogeni si contraceptive steroidiene, dar niciun astfel de efect nu a fost observat In cazul administrarii budesonidei concomitent cu contraceptive orale combinate cu doza mica.
Desi nu a fost studiata, administrarea budesonidei concomitent cu colestiramina sau antiacide poate reduce absorbtia acesteia, similar cu alte medicamente. Prin urmare, aceste medicamente nu trebuie utilizate simultan, ci la un interval de timp de cel putin doua ore.
La dozele recomandate, omeprazolul nu influenteaza farmacocinetica budesonidei administrate oral, In timp ce cimetidina are un efect usor, dar clinic nesemnificativ.
Din cauza posibilei supresii adrenocorticale, testul de stimulare cu ACTH pentru diagnosticarea insuficientei pituitare poate prezenta rezultate false (valori scazute).
Sarcina
Datele privind utilizarea budesonidei pe cale inhalatorie la un numar foarte mare de sarcini expuse la tratament nu indica reactii adverse. Desi nu exista date privind evolutia sarcinilor dupa administrarea orala, biodisponibilitatea dupa administrarea orala este scazuta. In studiile la animale corticosteroizii s- au dovedit a fi daunatori la valori crescute de expunere (vezi pct. 5.3). Este indicata utilizarea Cortiment pe perioada sarcinii doar daca beneficiul potential justifica riscul potential pentru fat.
Alaptarea
Budesonida este excretata In laptele matern.
Tratamentul de Intretinere cu budesonida cu administrare inhalatorie (200 sau 400 micrograme de doua ori pe zi) la femeile cu astm bronsic care alapteaza determina o expunere sistemica la budesonida neglijabila pentru sugarii alaptati.
In cadrul unui studiu farmacocinetic, doza zilnica estimata la sugar a fost de 0,3% din doza zilnica materna pentru ambele valori de doze, iar concentratia plasmatica medie la sugar a fost estimata a fi 1/600 din concentratiile plasmatice ale mamei, presupunand o biodisponibilitate orala completa la sugar.
Concentratiile de budesonida din probele plasmatice obtinute de la sugari au fost sub limita de cuantificare.
Pe baza datelor pentru budesonida cu administrare inhalatorie si avand In vedere ca budesonida prezinta proprietati FC liniare In intervalele dozelor terapeutice dupa administrare inhalatorie, orala si rectala, se preconizeaza ca la dozele terapeutice de budesonida expunerea sugarului este redusa.
Aceste date sustin continuarea utilizarii budesonidei cu administrare orala si rectala, In timpul alaptarii.
Fertilitatea
Nu exista date privind efectul Cortiment asupra fertilitatii la om. Nu s-au observat efecte asupra fertilitatii la sobolan dupa tratamentul cu budesonida.
Nu au fost efectuate studii privind efectele Cortiment asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. In cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje trebuie avut In vedere ca uneori este posibil sa apara ameteala sau oboseala (vezi pct. 4.8).
Reactiile adverse la medicament raportate In studiile clinice cu Cortiment sunt prezentate In Tabelul 1. Reactiile adverse raportate pentru aceasta clasa terapeutica sunt prezentate In Tabelul 2. In studiile clinice de faza II si faza III, incidenta evenimentelor adverse pentru Cortiment comprimate, la doza recomandata de 9 mg/zi, a fost comparabila cu cea observata In cazul administrarii placebo.
Majoritatea evenimentelor adverse au fost de intensitate usoara pana la moderata si nu au avut un caracter grav.
Reactiile adverse raportate sunt mentionate In functie de urmatoarele grupe de frecventa: Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000).
Tabelul 1 Reactiile adverse pentru Cortiment raportate In timpul studiilor clinice In mai mult de un caz (N=255)| Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe | Termenul preferat pentru evenimentul advers | |
| Frecvente | Mai putin frecvente | |
| Infectii si infestari | Gripa | |
| Tulburari hematologice si limfatice | Leucocitoza | |
| Tulburari psihice | Insomnie | Modificari ale dispozitiei |
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | Ameteala |
| Tulburari gastro-intestinale | GreataDurere In partea superioara a abdomenuluiDistensie abdominala Durere abdominala Xerostomie Dispepsie | Flatulenta |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Acnee | |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Mialgie | DorsalgieSpasme musculare |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Fatigabilitate | Edem periferic |
| Investigatii diagnostice | Scadere a concentratiei de cortizol In sange | |
| Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Foarte rare |
| Tulburari ale sistemului | Reactii de tip |
| imunitar | anafilactic | |||
| Tulburari endocrine | Trasaturi cushingoide | Retard de crestere la copii* | ||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Hipopotasemie | |||
| Tulburari psihice | Modificari de comportament precum nervozitate, insomnie si modificari ale dispozitie Depresie | Hiperactivitate psihomotorie Anxietate | Agresivitate | |
| Tulburari ale sistemului nervos | Tremor | |||
| Tulburari oculare | Cataracta inclusiv cataracta subcapsulara Glaucom Vedere Incetosata (vezi si pct. 4.4) | |||
| Tulburari cardiace | Palpitatii | |||
| Tulburari gastrointestinale | Dispepsie | |||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Reactii cutanate (urticarie,exantem) | Echimoze | ||
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Crampe musculare | |||
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Tulburari ale ciclului menstrual |
* de retinut ca medicamentul Cortiment nu este recomandat pentru utilizare la copii (vezi 4.2)
Majoritatea evenimentelor adverse mentionate In acest RCP pot sa apara si In urma altor tratamente cu glucocorticoizi.
Pot aparea reactii adverse care sunt tipice pentru corticosteroizii sistemici (de exemplu trasaturi cushingoide si retard de crestere). Aceste reactii adverse depind de doza, de durata tratamentului, de tratamentul concomitent sau anterior cu alti corticosteroizi si de sensibilitatea individuala.
Copii si adolescenti
Nu exista date disponibile.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478-RO Tel: +4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Data fiind disponibilitatea sistemica scazuta a Cortiment comprimate, nu este de asteptat ca supradozajul acut chiar si la doze foarte mari sa duca la o criza clinica acuta. In eventualitatea unui supradozaj acut, nu este disponibil niciun antidot specific. Tratamentul consta In terapie suportiva si simptomatica.
Grupa farmacoterapeutica: antiinflamatoare intestinale, corticosteroizi cu actiune locala, codul ATC: A07EA06
Mecanism de actiune
Mecanismul exact de actiune al budesonidei In tratamentul CU si al CM nu este Inteles pe deplin. In general, budesonida inhiba multe procese inflamatoare, inclusiv producerea de citokine, activarea celulelor inflamatorii si expresia moleculelor adezive la nivelul celulelor endoteliale si epiteliale. La dozele clinic echivalente cu prednisolon, budesonida asigura o supresie semnificativ mai scazuta a axei HPA si are un impact mai scazut asupra markerilor inflamatori.
Datele obtinute In studiile de farmacocinetica si farmacologie clinica indica faptul ca modul de actiune al Cortiment comprimate se bazeaza pe o actiune locala la nivelul intestinului.
Efecte farmacodinamice
Tehnologia MMX cu eliberare prelungita se caracterizeaza printr-o structura multi-matrice acoperita de un film gastrorezistent care se dizolva In fluidele intestinale cu un pH mai mare decat 7.
La administrarea comprimatului, Invelisul gastroprotector protejeaza medicamentul In aceasta forma de prezentare pe parcursul trecerii prin stomac si duoden pana In partea inferioara a intestinului. Dupa pierderea Invelisului protector, fluidul intestinal vine In contact cu polimerii matricei hidrofile, care Incepe sa se umfle pana cand se formeaza o matrice vascoasa de gel. Solventul care patrunde In matricea de gel dizolva substanta activa din matricele lipofile. Budesonida este apoi eliberata In tractul intestinal, Intr-un ritm controlat, pe toata lungimea colonului.
Budesonida este un glucocorticoid utilizat In tratamentul bolii intestinale inflamatorii. Are o actiune antiinflamatoare topica dar nu reduce concentratiile plasmatice de cortizol In egala masura cu glucocorticoizii sistemici.
Eficacitate clinica Colita ulcerativa:
Au fost efectuate doua studii clinice de faza III, randomizate si controlate, care au inclus 1022 pacienti adulti cu CU activa usoara pana la moderata. Doua sute cincizeci si cinci (255) pacienti au fost tratati timp de 8 saptamani cu un comprimat de Cortiment 9 mg pe zi. Pacientii inclusi fie nu au fost tratati anterior (42% ITT), fie au prezentat esec terapeutic la administrarea de 5-ASA (58% ITT). Ambele studii au inclus un brat de tratament de referinta, mesalazina (Asacol) si respectiv budesonida (Entocort), pentru a demonstra sensibilitatea testului. Definitia remisiei aplicata In ambele studii a fost scorul UCDAI ≤1, cu un scor 0 pentru hemoragie rectala si frecventa scaunelor, mucoasa normala (fara friabilitate) si o reducere de ≥1 punct a scorului endoscopic.
Efectul Cortiment 9 mg comprimate asupra parametrului principal:
Studiul Cortiment 9 mg comprimate
Placebo P=
| Remisie % | Remisie % | |
| Studiul CB-01-02/01 17,9 | 7,4 | 0,0143 |
| Studiul CB-01-02/02 17,4 | 4,5 | 0,0047 |
In ambele studii a fost obtinuta o diferenta statistica fata de placebo pentru Cortiment 9 mg, diferenta fata de placebo fiind de 10,4% si respectiv 12,9%.
5-ASA este tratamentul standard pentru boala usoara pana la moderata. Rezultatele unei comparatii directe Intre Cortiment si 5-ASA nu au fost disponibile. De aceea, ramane de stabilit locul Cortiment In aria terapeutica. Unii pacienti pot beneficia initial de tratamentul cu Cortiment.
Dovezile pentru indicatia colita microscopica (colita colagenoasa si colita limfocitara) sunt prezentate mai jos. Aceste dovezi provin din studiile efectuate cu Entocort, un medicament ce contine budesonida. Disponibilitatea sistemica a acestui medicament este similara cu cea a medicamentului Cortiment ce contine budesonida (vezi pct. 5.2).
Colita colagenoasa:
Doua studii de inductie randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu durata de sase si opt saptamani, au investigat efectele clinice si histologice ale administrarii de budesonida 9 mg/zi In tratamentul colitei colagenoase. In primul studiu, 23 pacienti au fost randomizati pentru tratament cu budesonida 9 mg/zi, iar 22 pacienti sa primeasca placebo timp de 6 saptamani. Rata remisiunii clinice a fost semnificativ mai mare si anume de 86,9% (p mai putin de 0,001) In grupul de tratament cu budesonida fata de 13,6% In grupul placebo. Ameliorarea histologica a fost observata la 14 pacienti din grupul de tratament cu budesonida (60,9%) si la un pacient din grupul placebo (4,5%; p mai putin de 0,001). In al doilea studiu, 10 pacienti au fost randomizati sa primeasca tratament cu budesonida timp de 8 saptamani (9 mg/zi timp de 4 saptamani, 6 mg/zi timp de 2 saptamani si 3 mg/zi timp de 2 saptamani) si zece au fost alocati In grupul placebo. Toti cei 10 pacienti carora li s-a administrat budesonida au prezentat un raspuns clinic comparativ cu doar doi pacienti din grupul placebo (p mai putin de 0,001).
Doua studii deschise (faza preliminara a studiilor de Intretinere randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo) au investigat eficacitatea tratamentului cu budesonida 9 mg/zi administrat timp de 6 saptamani. In primul studiu, 46 pacienti (96%) au obtinut remisiune clinica In decurs de 2-30 (media 6,4) zile, cu Imbunatatiri semnificative ale consistentei scaunelor. In cel de-al doilea studiu, din cei 42 pacienti care au Inceput studiul, 34 pacienti (81%) erau In remisiune clinica (frecventa medie a scaunului de trei sau mai putin pe zi) In saptamana 6.
Colita limfocitara:
Dovezile pentru aceasta indicatie sunt limitate. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 15 pacienti cu colita limfocitara. Unsprezece subiecti au fost tratati cu budesonida 9 mg/zi si patru pacienti au primit placebo timp de 8 saptamani. In grupul placebo s-a observat un raspuns clinic (definit ca o Imbunatatire de cel putin 50% a frecventei scaunelor) la 25% dintre pacienti comparativ cu 91% In grupul de tratament cu budesonida (p = 0,03).
Copii si adolescenti
Cortiment nu a fost studiat la copii si adolescenti.
Absorbtie
Dupa administrarea pe cale orala a compusului micronizat simplu, absorbtia pare sa fie completa. O mare parte din medicamentul neformulat este absorbita din ileon si colonul ascendent.
Disponibilitatea sistemica a budesonidei dupa o singura administrare a Cortiment comprimate la voluntari sanatosi a fost comparativa cu cea pentru Entocort, iar rezultatul a fost similar, aproximativ 10%, data fiind metabolizarea la primul pasaj hepatic. Concentratiile plasmatice maxime ale budesonidei sunt de aproximativ 1,3-1,8 ng/ml la 13-14 ore dupa administrare. Administrarea Cortiment comprimate concomitent cu alimente nu a avut niciun efect clinic relevant asupra absorbtiei. S-a aratat ca nu exista posibilitatea de acumulare a medicamentului la administrari repetate.
Distributie
Budesonida are un volum de distributie mare (aproximativ 3 l/kg). Legarea de proteinele plasmatice este In medie de 85–90%.
Metabolizare
La nivel hepatic, budesonida suporta un proces extensiv de biotransformare In metaboliti cu activitate glucocorticoida scazuta. Activitatea glucocorticoida a metabolitilor principali, 6β-hidroxibudesonida si 16α-hidroxi-prednisolon, reprezinta mai putin de 1% din cea a budesonidei. Metabolizarea budesonidei este mediata In principal prin intermediul CYP3A, o sub-familie a citocromului P450.
Eliminare
Rata de eliminare a budesonidei este limitata de absorbtie. Budesonida are un clearance sistemic crescut (aproximativ 1,2 l/minut).
Copii si adolescenti
Nu exista date sau experienta disponibile cu privire la farmacocinetica Cortiment comprimate la copii si adolescenti.
Date preclinice de sigurantaUn studiu complementar de toxicologie preclinica si toxicocinetica, care compara Cortiment comprimate cu o forma farmaceutica de budesonida cu eliberare prelungita existenta (Entocort EC 3 mg capsule, AstraZeneca), efectuat la maimutele cynomolgus, a confirmat faptul ca Cortiment comprimate determina Intarzierea expunerii maxime si reducerea expunerii totale, comparativ cu forma existenta de budesonida, mentinand In acelasi timp un profil toxicologic superpozabil.
Datele preclinice au aratat ca budesonida produce efecte mai putin severe sau similare cu ale altor glucocorticoizi, cum ar fi cresterea In greutate, atrofia glandelor suprarenale si a timusului si efecte asupra numarului de leucocite. Ca si In cazul altor glucocorticosteroizi, si In functie de doza si de durata, si de bolile implicate, aceste efecte steroidiene pot fi relevante si la om.
Budesonida nu a avut niciun efect asupra fertilitatii la sobolan. La femelele gestante de sobolan si soarece, s-a aratat ca budesonida, ca si alti glucocorticosteroizi, cauzeaza decesul fetusului si anomalii In dezvoltarea fetala (dimensiuni mai mici ale puilor, retard fetal al cresterii intrauterine si anomalii scheletice). S-a raportat faptul ca unii glucocorticoizi determina aparitia despicaturii palatine (palatoschizis) la animale. Relevanta acestor constatari nu a fost stabilita Inca la om (vezi si pct. 4.6).
Budesonida nu a evidentiat efecte mutagene Intr-o serie de teste in vitro si in vivo. Un numar usor crescut de focare celulare hepatice bazofile au fost observate In studiile cronice cu budesonida efectuate la sobolan, iar In studiile de carcinogenitate au fost observate o incidenta crescuta a neoplasmelor hepatocelulare primare, astrocitoame (la masculii de sobolan) si tumori mamare (la femelele de sobolan). Aceste tumori sunt determinate probabil de o actiune specifica a receptorilor steroidieni, de Incarcarea metabolica crescuta si de efectele anabolice asupra ficatului, efecte care sunt de asemenea cunoscute din studiile efectuate la sobolan cu alti glucocorticosteroizi si prin urmare reprezinta un efect specific al acestei clase de medicamente.