Convulex 150mg, 100 capsule moi gastrorezistente, Lannacher

Indicatii
Epilepsie

Tratamentul tuturor formelor de epilepsie (convulsii partiale simple si complexe, secundar generalizate, convulsii epileptice generalizate cum sunt crizele tonico-clonice (grand mal), crizele akinetice (petit mal), crizele mioclonice si alte forme mixte de epilepsie).

Tulburari bipolare

Tratamentul episodului maniacal din tulburarea bipolara, atunci cand tratamentul cu litiu este contraindicat sau nu este tolerat. Continuarea tratamentului dupa episodul maniacal poate fi luata in considerare la pacientii care au raspuns la tratamentul cu valproat pentru episodul maniacal acut.

Migrena

Profilaxia cefaleei migrenoase, daca alte medicamente nu au fost eficace.

Dozaj
Capsulele se administreaza intregi, in timpul sau dupa mese, cu o cantitate suficienta de lichid. Doze

Pentru stabilirea dozajului individual, Convulex este disponibil in diferite concentratii si doze.

Epilepsie si episoade maniacale din tulburarea bipolara

Copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la varsta fertila si gravide

Administrarea Convulex trebuie initiata si supravegheata de catre un medic cu experienta in tratamentul epilepsiei sau al tulburarii bipolare. Tratamentul trebuie initiat numai daca alte terapii nu sunt eficace sau nu sunt tolerate (vezi pct. 4.4 si 4.6), iar beneficiul si riscul trebuie reevaluate cu atentie in cadrul revizuirilor regulate ale tratamentului. Este de preferat ca Convulex sa fie prescris in monoterapie si in doza minima eficace, iar, daca este posibil, intr-o forma farmaceutica cu eliberare prelungita, pentru a se evita atingerea unor valori mari ale concentratiei plasmatice maxime. Doza zilnica trebuie administrata divizat, in cel putin doua prize.

Epilepsie

In general, doza zilnica trebuie fractionata in mai multe prize. In timpul monoterapiei cu acid valproic, doza totala zilnica poate fi administrata, de asemenea, in priza unica seara (pana la doza maxima de 15 mg acid valproic/kg si zi).

Regimul de dozaj variaza in functie de varsta si de greutatea corporala. Doza optima este stabilita in principal prin controlul crizelor convulsive; in general, nu este necesara determinarea de rutina a concentratiei plasmatice a acidului valproic. Cu toate acestea, determinarea concentratiei plasmatice a acidului valproic poate fi utila in cazul in care nu se obtine efectul terapeutic dorit sau cand se suspecteaza aparitia efectelor adverse (vezi pct. 5.2).

Tratament in monoterapie

Adulti

Se recomanda initierea tratamentului cu 600 mg acid valproic (5-10 mg acid valproic/kg) pe zi, dupa care se mareste gradat doza cu 5-10 mg acid valproic/kg, la intervale de 3-7 zile, pana la obtinerea raspunsului terapeutic optim care, in general, se obtine la 1000 - 2000 mg acid valproic (20-30 mg acid valproic/kg) pe zi. In cazul in care nu se obtine efectul terapeutic dorit cu acest regim de dozaj, poate fi necesara cresterea dozei zilnice pana la 2500 mg acid valproic pe zi.

Copii si adolescenti

Se recomanda initierea tratamentului cu 10-20 mg acid valproic/kg si zi, dupa care se mareste gradat doza cu 5-10 mg acid valproic/kg la intervale de 3-7 zile, pana la obtinerea raspunsului terapeutic optim care, in general, se obtine la doze de 20 - 30 mg acid valproic/kg si zi (vezi de asemenea, pentru orientare, tabelul regimului de dozaj). In cazul in care nu se obtine efectul terapeutic dorit cu acest regim de dozaj, poate fi necesara cresterea dozei zilnice pana la 35 mg acid valproic/kg si zi. In cazuri selectionate, pot fi necesare doze mai mari de 40 mg acid valproic/kg si zi.

La copiii care necesita doze mai mari de 40 mg acid valproic/kg si zi, trebuie efectuata monitorizarea de rutina a parametrilor biochimici si hematologici.

Copii cu greutatea peste 20 kg: doza initiala recomandata de obicei este 300 mg acid valproic pe zi.

La copiii cu varsta sub 6 ani sau cu greutatea sub 20 kg, sunt recomandate forme lichide de prezentare in locul capsulelor.

Pacienti varstnici

Proprietatile farmacocinetice ale valproatului pot fi modificate la pacientii varstnici. Doza trebuie stabilita in functie de raspunsul clinic (vezi de asemenea pct. 5.2).

Se recomanda urmatoarele doze zilnice de valproat: (tabel orientativ)

Pacienti cu insuficienta renala si/sau disfunctie hepatica

Poate fi necesara scaderea dozei. Doza trebuie adaptata in functie de raspunsul clinic, deoarece monitorizarea concentratiei plasmatice poate determina erori (vezi de asemenea pct. 5.2).

Tratament in asociere

Cand se initiaza tratamentul cu Convulex la pacienti aflati in tratament cu alte antiepileptice, doza celorlalte antiepileptice trebuie ajustata treptat. Initierea tratamentului cu Convulex trebuie facuta treptat, astfel incat doza optima sa fie atinsa dupa aproximativ 2 saptamani. Cand Convulex este utilizat in asociere cu anticonvulsivante cu efect inductor enzimatic hepatic, cum sunt: fenitoina, fenobarbitalul sau carbamazepina, poate fi necesara cresterea dozei cu 5-10 mg acid valproic/kg si zi.

Dupa intreruperea altor antiepileptice cu efect inductor enzimatic hepatic, poate fi posibil controlul adecvat al crizelor cu o doza mica de Convulex. Daca barbituricele sunt administrate concomitent cu acidul valproic si, mai ales, daca se observa sedarea (in special la copii), doza de barbiturice trebuie redusa.

Tulburari bipolare si migrena

La copii si adolescenti, precum si la pacientii cu varsta peste 65 de ani, pentru indicatiile "tulburare bipolara" si "profilaxia migrenei", nu sunt disponibile studii clinice.

Episoade maniacale din tulburarea bipolara

Adulti

Doza zilnica trebuie stabilita si controlata de catre medicul curant pentru fiecare pacient in parte.

Doza zilnica initiala recomandata este de 750 mg. In plus, in studiile clinice, administrarea unei doze initiale de 20 mg acid valproic/kg a demonstrat, de asemenea, un profil de siguranta acceptabil. Formele farmaceutice cu eliberare prelungita pot fi administrate o data sau de doua ori pe zi. Doza trebuie crescuta cat mai repede posibil, pentru a se atinge doza minima eficace care determina efectul clinic dorit. Pentru a stabili doza minima eficace pentru fiecare pacient in mod individual, doza zilnica trebuie ajustata in functie de raspunsul clinic.

Doza medie zilnica este cuprinsa, in general, intre 1000 mg si 2000 mg acid valproic. Pacientii la care se administreaza doze zilnice mai mari de 45 mg/kg si zi trebuie monitorizati cu atentie.

Continuarea tratamentului episoadelor maniacale din tulburarea afectiva bipolara trebuie adaptata individual, utilizand doza minima eficace.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Convulex pentru tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea afectiva bipolara nu au fost evaluate la pacientii cu varsta sub 18 ani.

Migrena (numai pacienti adulti)

Femei aflate la varsta fertila si gravide

Administrarea Convulex trebuie initiata si supravegheata numai de catre un medic cu experienta in tratamentul migrenei. Tratamentul trebuie initiat numai daca alte terapii nu sunt eficace sau nu sunt tolerate (vezi pct. 4.3, 4.4 si 4.6), iar beneficiul si riscul trebuie reevaluate cu atentie in cadrul revizuirilor regulate ale tratamentului.

Adulti: se recomanda initierea tratamentului cu 300 mg pe zi, fractionata in mai multe prize, dupa care se mareste treptat doza pana la obtinerea efectului terapeutic dorit sau pana la aparitia reactiilor adverse.

Pentru cei mai multi pacienti poate fi eficace doza cuprinsa intre 600 - 900 mg acid valproic pe zi.

Contraindicatii
Convulex este contraindicat in urmatoarele situatii:

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
• Afectiune hepatica activa;
• Antecedente personale sau heredocolaterale de disfunctii hepatice severe, in special de etiologie medicamentoasa;
• Porfirie;
• Profilaxia atacurilor de migrena in timpul sarcinii si la femeile aflate la varsta fertila, care nu utilizeaza metode de contraceptie eficace in timpul tratamentului cu valproat (vezi pct. 4.4 si 4.6). Inainte de inceperea tratamentului cu valproat, trebuie exclusa prezenta unei sarcini;
• La pacientii diagnosticati cu tulburari mitocondriale cunoscute, cauzate de mutatii la nivelul genei nucleare care codifica enzima mitocondriala polimeraza γ (POLG), de exemplu la pacienti cu sindrom Alpers-Huttenlocher, precum si la copiii cu varsta sub 2 ani suspectati a avea o tulburare asociata POLG (vezi pct. 4.4).

Atentionari
Copii de sex feminin/Adolescente/Femei aflate la varsta fertila/Sarcina:

• Convulex nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la varsta fertila si la gravide, cu exceptia cazului in care tratamentele alternative nu sunt eficace sau nu sunt tolerate, din cauza potentialului teratogen ridicat si a riscului de aparitie a tulburarilor de dezvoltare la nou- nascutii expusi in utero la valproat. Beneficiul si riscul trebuie reevaluate cu atentie in cadrul revizuirilor regulate ale tratamentului, la pubertate si urgent atunci cand o femeie aflata la varsta fertila, tratata cu Convulex, intentioneaza sa ramana gravida sau ramane gravida.
• Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace pe durata tratamentului si sa fie informate cu privire la riscurile asociate utilizarii Convulex in timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).
• Convulex este contraindicat in profilaxia migrenei la gravide si la femeile aflate la varsta fertila care nu utilizeaza metode de contraceptie eficace, deoarece exista suficiente alternative terapeutice (vezi pct. 4.3).
• Medicul curant trebuie sa se asigure ca pacientei ii sunt furnizate informatii detaliate cu privire la riscuri, impreuna cu materialele relevante, cum este brosura cu informatii pentru pacienta, pentru a o ajuta sa inteleaga riscurile.

In mod special, medicul curant trebuie sa se asigure ca pacienta intelege:

• Natura si amploarea riscurilor expunerii in timpul sarcinii, in special riscul de teratogenitate si riscul de aparitie a tulburarilor de dezvoltare.
• Necesitatea utilizarii unor masuri contraceptive eficace.
• Necesitatea revizuirii regulate a tratamentului.
• Necesitatea de a se adresa rapid medicului in cazul in care intentioneaza sa ramana gravida sau exista posibilitatea de a fi gravida.

La femeile care intentioneaza sa ramana gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, inaintea conceptiei, sa le fie schimbata terapia cu un tratament alternativ adecvat, daca este posibil (vezi pct. 4.6).

La femeile care intentioneaza sa ramana gravide sau care sunt gravide, trebuie oprite terapiile cu valproat pentru profilaxia atacurilor de migrena.

In cazul epilepsiei si/sau al tulburarii bipolare, administrarea de valproat trebuie continuata numai dupa ce au fost reevaluate beneficiile si riscurile tratamentului cu valproat pentru pacienta de catre un medic cu experienta in tratamentul epilepsiei sau al tulburarii bipolare.

Ideatia suicidara si comportamentul suicidar au fost raportate la pacientii tratati cu medicamente antiepileptice in cateva indicatii. O metaanaliza a studiilor randomizate, placebo-controlate cu medicamente antiepileptice a aratat, de asemenea, un risc usor crescut de ideatie si comportament suicidar. Mecanismul acestui efect nu este cunoscut si datele disponibile nu exclud posibilitatea existentei unui risc crescut la acidul valproic. Ca urmare, pacientii trebuie monitorizati pentru semnele de ideatie suicidara si comportament suicidar si trebuie luat in considerare tratamentul adecvat. Pacientii (si cei care ii ingrijesc) trebuie avertizati sa solicite sfatul medicului daca apar semne de ideatie suicidara si comportament suicidar.

Disfunctia hepatica

Inainte de initierea tratamentului, si apoi periodic in primele 6 luni in timpul tratamentului, trebuie determinati de rutina parametrii functiei hepatice, in special la pacientii cu risc crescut si la cei cu istoric de afectiune hepatica; acesti pacienti trebuie atent supravegheati clinic (vezi pct. 4.8).

Testele functionale hepatice trebuie sa includa determinarea timpului de protrombina, a transaminazelor si/sau bilirubinei si/sau produsilor de degradare ai fibrinogenului. Initial, poate apare o crestere a transaminazelor, de regula tranzitorie si care raspunde la reducerea dozei.

La pacientii cu anomalii ale parametrilor de biochimie sanguina trebuie efectuate evaluari clinice periodice si monitorizata functia hepatica (inclusiv timp de protrombina), pana la normalizarea acestor anomalii. Cu toate acestea, un timp de protrombina prelungit anormal, in special asociat cu valori anormale ale altor teste relevante, impune intreruperea tratamentului.

Disfunctia hepatica, incluzand insuficienta hepatica, cu evolutie letala, a aparut la pacienti al caror tratament a inclus acidul valproic. Pacientii cu riscul cel mai mare sunt copiii, in special cei cu varsta sub 3 ani si cei cu tulburari metabolice ereditare sau degenerative, afectari cerebrale sau crize convulsive severe asociate cu retard mintal. Majoritatea acestor complicatii au aparut in primele 6 luni de tratament, in special intre saptamanile 2 12, cel mai frecvent cand acidul valproic este asociat cu alte antiepileptice. La acest grup de pacienti se recomanda tratamentul in monoterapie.

Pentru stabilirea diagnosticului corect al stadiilor incipiente ale insuficientei hepatice este mai utila observarea simptomatologiei clinice decat investigatiile de laborator. Afectarea hepatica severa, potential letala, poate fi precedata de simptome nespecifice, de obicei cu debut brusc, cum sunt: pierderea controlului crizelor, stare generala de rau, astenie, letargie, edem, anorexie, varsaturi, durere abdominala, somnolenta, icter. Aparitia acestor simptome este o indicatie pentru intreruperea imediata a administrarii medicamentului. Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat medicului aparitia acestor simptome, in vederea investigarii clinice. Nu se cunoaste pana in prezent care dintre investigatiile paraclinice au valoare prognostica, dar testele care reflecta sinteza de proteine, cum este timpul de protrombina, pot fi cele mai importante.

La pacientii cu disfunctie hepatica trebuie evitat tratamentul concomitent cu salicilati, deoarece acestia folosesc aceeasi cale de metabolizare cu acidul valproic, crescand astfel riscul aparitiei insuficientei hepatice.

Tulburari hematologice

Inainte de initierea tratamentului si de asemenea inaintea interventiilor chirurgicale, trebuie efectuate analizele sanguine (numaratoarea celulelor sanguine, timpul de sangerare si testele de coagulare) pentru aparitia complicatiilor hemoragice (vezi pct. 4.8). Pacientii cu antecedente de afectare a maduvei osoase trebuie atent monitorizati.

Pancreatita

Foarte rar, au fost raportate pancreatite severe, cu evolutie letala. La copii exista un risc mai crescut de aparitie a pancreatitei cu consecinte letale, care scade odata cu varsta.

Pacientii cu crize convulsive severe sau cu afectare neurologica severa, tratati cu mai multe antiepileptice, au risc crescut pentru aparitia pancreatitei severe. Asocierea insuficientei hepatice cu pancreatita creste riscul letal. Daca apar simptome sugestive de pancreatita (ex. durere abdominala, greata, varsaturi), pacientii trebuie sfatuiti sa se adreseze imediat medicului. La acesti pacienti trebuie efectuata o evaluare medicala atenta (incluzand determinarea amilazei serice); in caz de pancreatita, tratamentul cu acid valproic trebuie intrerupt.

Pacientii cu antecedente de pancreatita trebuie atent supravegheati clinic (vezi pct. 4.8).

Crestere in greutate

Foarte frecvent, valproatul determina cresterea in greutate, care poate fi marcanta si progresiva. Pacientii trebuie atentionati asupra acestui risc la initierea tratamentului si trebuie adoptate strategii adecvate pentru minimalizarea acestuia.

Lupus eritematos sistemic

Desi rar, valproatul poate induce lupus eritematos sistemic sau poate agrava un lupus eritematos existent.

Hiperamoniemie

Daca se suspecteaza prezenta unei tulburari enzimatice a ciclului ureic, trebuie efectuate investigatii privind metabolismul aminoacizilor si proteinelor inainte de initierea tratamentului datorita riscului de hiperamoniemie al valproatului.

Hormoni tiroidieni

In functie de concentratia plasmatica, valproatul poate deplasa hormonii tiroidieni de pe locurile lor de legare de proteinele plasmatice, crescandu-le metabolizarea si determinand un fals diagnostic de hipotiroidie.

Sarcina

Femeile aflate in perioada fertila nu trebuie sa initieze tratamentul cu acid valproic fara recomandarea medicului neurolog. Acidul valproic este antiepilepticul de electie la pacientii cu anumite tipuri de epilepsie, cum sunt: epilepsia generalizata cu sau fara mioclonii sau fotosensibilitate. In epilepsia partiala, acidul valproic trebuie administrat numai pacientilor care au dovedit rezistenta la alte tratamente. Femeile care se pregatesc sa devina gravide trebuie sfatuite de catre medicul specialist asupra potentialului risc teratogen la fat (vezi pct. 4.6).

Pacienti cu diabet zaharat

Deoarece valproatul este excretat in principal pe cale renala, partial sub forma de corpi cetonici, poate determina reactii fals pozitive pentru corpi cetonici la testele urinare efectuate pacientilor suspectati de diabet zaharat.

Epilepsie

Intreruperea brusca a valproatului poate determina cresterea frecventei crizelor epileptice.

Inaintea unor interventii chirurgicale, medicul trebuie informat despre tratamentul cu Convulex, deoarece acidul valproic poate prelungi timpul de sangerare.

Deoarece contine sorbitol, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Carbapenemi: nu se recomanda utilizarea concomitenta de acid valproic/valproat de sodiu si carbapenemi.

Pacientii suspectati sau diagnosticati cu boala mitocondriala

Valproatul poate declansa sau agrava semnele clinice ale bolilor mitocondriale preexistente cauzate de mutatii la nivelul ADN-ului mitocondrial, precum si la nivelul genei nucleare care codifica POLG. Au fost raportate, in special, insuficienta hepatica acuta indusa de valproat si decese de cauze hepatice cu o frecventa mai mare la pacientii cu sindroame neurometabolice ereditare cauzate de mutatii ale genei pentru enzima mitocondriala polimeraza γ (POLG), de exemplu pacienti cu sindromul Alpers- Huttenlocher.

Tulburarile asociate POLG trebuie suspectate la pacientii cu antecedente familiale sau cu simptome caracteristice unei tulburari asociate POLG, incluzand, dar fara a se limita la, encefalopatie de etiologie necunoscuta, epilepsie refractara la tratament (focala, mioclonica), status epilepticus la prezentare, intarzieri de dezvoltare, regresie psihomotorie, neuropatie senzitivo-motorie axonala, miopatie, ataxie cerebeloasa, oftalmoplegie sau migrena complicata cu aura occipitala. Testarea mutatiei genei POLG trebuie realizata in conformitate cu practica clinica actuala pentru evaluarea din cadrul diagnosticarii unor astfel de tulburari (vezi pct. 4.3).

Interactiuni
Efecte ale valproatului asupra altor medicamente

Neuroleptice, inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO), antidepresive si benzodiazepine Valproatul poate potenta efectul sedativ si hipnotic al altor medicamente psihotrope, cum sunt: neuroleptice, inhibitori de monoaminooxidaza, antidepresive si benzodiazepine; prin urmare, se recomanda monitorizarea clinica atenta si ajustarea corespunzatoare a dozelor acestor medicamente atunci cand este necesar.

Asocierea cu clonazepam poate determina aparitia absentelor.

Alcool etilic

Valproatul poate potenta efectele alcoolului etilic.

Fenobarbital

Valproatul de sodiu creste concentratia plasmatica a fenobarbitalului (prin inhibarea metabolizarii hepatice a acestuia) si poate sa apara sedare, in special la copii. Din acest motiv se recomanda monitorizare clinica permanenta in primele 15 zile ale tratamentului asociat, cu reducerea imediata a dozei de fenobarbital daca apare sedarea. Daca este necesar, trebuie determinate concentratiile plasmatice ale fenobarbitalului.

Primidona

Valproatul de sodiu creste concentratiile plasmatice ale primidonei, cu exacerbarea reactiilor sale adverse (cum este sedarea), efecte care dispar in cazul tratamentului de lunga durata. Se recomanda atenta monitorizare clinica, in special la inceputul tratamentului asociat, cu ajustarea dozei atunci cand este necesar.

Fenitoina

Valproatul de sodiu scade concentratia plasmatica totala a fenitoinei. In plus, valproatul creste concentratia de fenitoina libera, cu aparitia unor simptome de supradozaj (valproatul deplaseaza fenitoina de pe locurile de legare de proteinele plasmatice si ii reduce metabolizarea hepatica). De aceea, se recomanda atenta monitorizare clinica. Cand se determina concentratia plasmatica a fenitoinei, trebuie evaluata in special concentratia plasmatica de fenitoina libera.

Carbamazepina

A fost raportata toxicitate clinica atunci cand valproatul a fost administrat concomitent cu carbamazepina, deoarece valproatul poate potenta efectele toxice ale carbamazepinei. Se recomanda atenta monitorizare clinica, in special la inceputul tratamentului asociat, cu ajustarea dozei atunci cand este necesar.

Lamotrigina

Valproatul poate reduce metabolizarea lamotriginei si ii poate creste timpul de injumatatire plasmatica. Doza trebuie ajustata (doza de lamotrigina scazuta), cand este necesar. Asocierea lamotriginei cu valproatul poate creste riscul reactiilor cutanate (severe), in special la copii.

Zidovudina

Valproatul poate creste concentratia plasmatica a zidovudinei, ducand la cresterea toxicitatii zidovudinei.

-Anticoagulante cumarinice si acidul acetilsalicilic

Efectul anticoagulant al warfarinei, al altor anticoagulante cumarinice si efectul antiplachetar al acidului acetilsalicilic pot fi crescute datorita deplasarii lor de pe locurile de legare de proteinele plasmatice, determinate de valproat. Timpul de protrombina trebuie monitorizat frecvent in timpul administrarii anticoagulantelor orale.

Temozolomid

Administrarea concomitenta cu temozolomid poate determina o usoara scadere a clearance-ului temozolomidului, efect care insa nu este clinic semnificativ.

Efectele altor medicamente asupra valproatului

Antiepilepticele inductoare enzimatice (cum sunt fenitoina, fenobarbital, primidona, carbamazepina) scad concentratiile plasmatice ale valproatului. In caz de tratament asociat, dozele trebuie ajustate, in functie de concentratia plasmatica.

Pe de alta parte, asocierea valproatului cu felbamatul poate creste concentratia plasmatica a valproatului de sodiu. Doza de acid valproic trebuie ajustata corespunzator.

Atat meflochina cat si clorochina pot reduce pragul de aparitie a convulsiilor. In plus, meflochina poate scade concentratia plasmatica a valproatului. Doza de acid valproic trebuie ajustata corespunzator.

In cazul administrarii concomitente a acidului valproic cu medicamente care se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (acid acetilsalicilic), concentratia plasmatica a acidului valproic liber poate fi crescuta.

In cazul administrarii concomitente cu cimetidina sau eritromicina, concentratia plasmatica a valproatului poate creste (ca rezultat al metabolizarii hepatice reduse).

La administrarea concomitenta de valproat cu agenti carbapenemi s-a raportat o scadere a concentratiilor plasmatice, care determina in 2 zile o scadere cu 60-100% a nivelului plasmatic al acidului valproic.

Datorita instalarii rapide si a scaderii accentuate care nu poate fi controlata, trebuie evitata administrarea concomitenta de carbapenemi la pacientii stabilizati pe acid valproic (vezi pct. 4.4).

Colestiramina poate sa scada absorbtia acidului valproic.

Alte interactiuni

Se recomanda prudenta la administrarea acidului valproic cu antiepilepticele noi a caror farmacodinamie nu este bine stabilita.

Valproatul nu are un efect inductor enzimatic semnificativ, incat eficacitatea contraceptivelor orale nu pare sa fie influentata.

Sarcina
Sarcina

Convulex nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la varsta fertila si gravide, cu exceptia cazului in care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate. Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului. La femeile care intentioneaza sa ramana gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, inaintea conceptiei, sa le fie schimbata terapia cu un tratament alternativ adecvat, daca este posibil.

Riscul pentru sarcina legat de expunerea la valproat

Administrarea valproatului atat in monoterapie, cat si in politerapie, este asociata cu rezultate anormale cu privire la evolutia sarcinii. Datele disponibile sugereaza ca politerapia antiepileptica care include valproat este asociata cu un risc mai mare de malformatii congenitale, comparativ cu monoterapia cu valproat.

Malformatii congenitale

Datele obtinute dintr-o meta-analiza (inclusiv din registre si studii de cohorta) au evidentiat faptul ca 10,73% dintre copiii femeilor cu epilepsie, expuse la valproat administrat in monoterapie in timpul sarcinii, au avut malformatii congenitale (II 95%: 8,16 - 13,29). Acesta este un risc de malformatii majore mai mare decat cel observat la populatia generala, la care riscul este de aproximativ 2-3%. Riscul este dependent de doza, dar nu poate fi stabilita o doza prag, sub care nu exista niciun risc.

Datele disponibile arata o incidenta crescuta a malformatiilor minore si majore. Cele mai frecvente tipuri de malformatii includ defecte de tub neural, dismorfism facial, cheilopalatoschizis, craniostenoza, malformatii cardiace, renale si urogenitale, malformatii ale membrelor (inclusiv aplazie bilaterala a radiusului) si multiple anomalii care implica diferite sisteme ale organismului.

Tulburari de dezvoltare

Datele au aratat ca expunerea in utero la valproat poate avea reactii adverse asupra dezvoltarii mintale si fizice a copiilor expusi. Riscul pare sa fie dependent de doza, dar din datele disponibile nu poate fi stabilita o doza prag, sub care nu exista niciun risc. Perioada gestationala exacta in care exista riscul de aparitie a acestor reactii este incerta si nu se poate exclude posibilitatea unui risc pe intreaga durata a sarcinii.

Studiile efectuate la copii prescolari care au fost expusi in utero la valproat au aratat ca pana la 30-40% dintre acestia au prezentat intarzieri ale dezvoltarii timpurii, cum sunt intarzieri in vorbire si mers, capacitate intelectuala redusa, abilitati lingvistice deficitare (vorbire si intelegere) si probleme cu memoria.

Coeficientul de inteligenta (IQ) determinat la copiii scolari (6 ani), cu antecedente de expunere in utero la valproat, a fost in medie cu 7-10 puncte mai mic decat cel al copiilor expusi la alte medicamente antiepileptice. Cu toate ca rolul factorilor asociati nu poate fi exclus, exista dovezi ca riscul de afectare a capacitatii intelectuale la copiii expusi la valproat poate sa nu fie dependent de IQ-ul matern.

Exista date limitate cu privire la rezultatele pe termen lung.

Datele disponibile arata ca la copiii expusi in utero la valproat exista un risc mai mare de aparitie a tulburarilor din sfera autismului (risc aproximativ de trei ori mai mare) si a autismului infantil (risc aproximativ de cinci ori mai mare), comparativ cu populatia generala din studiu.

Date limitate sugereaza ca la copiii expusi in utero la valproat exista o probabilitate mai mare de a dezvolta simptome de tulburare hiperkinetica cu deficit de atentie (ADHD).

Copii de sex feminin, adolescente si femei aflate la varsta fertila (vezi mai sus si pct. 4.4) Femeile aflate in perioada fertila trebuie informate asupra riscurilor si beneficiilor continuarii tratamentului antiepileptic in timpul sarcinii.

Daca o femeie intentioneaza sa ramana gravida

In timpul sarcinii convulsiile tonico-clonice materne si status epilepticus cu hipoxie pot determina un risc deosebit de deces pentru mama si fat.

La femeile care utilizeaza valporat pentru tratamentul epilepsiei si/sau al tulburarii bipolare si care intentioneaza sa ramana gravide sau care sunt gravide, trebuie reevaluata terapia cu valproat.

La femeile care intentioneaza sa ramana gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, inaintea conceptiei, sa le fie schimbata terapia cu un tratament alternativ adecvat, daca este posibil.

Daca o femeie care utilizeaza valproat pentru profilaxia migrenei intentioneaza sa ramana gravida sau ramane gravida, trebuie oprita terapia cu valproat.

Terapia cu valproat nu trebuie intrerupta fara o reevaluare a beneficiilor si riscurilor tratamentului cu valproat pentru pacienta, de catre un medic cu experienta in tratamentul epilepsiei sau al tulburarii bipolare. Daca, pe baza unei evaluari atente a riscurilor si beneficiilor, tratamentul cu valproat este continuat in timpul sarcinii, se recomanda:

Sa se utilizeze doza minima eficace si sa se divizeze doza zilnica de valproat in mai multe doze mici, care sa fie administrate pe parcursul zilei. Poate fi de preferat utilizarea unei forme farmaceutice cu eliberare prelungita, in locul altor forme farmaceutice, pentru a evita atingerea unor valori mari ale concentratiei plasmatice maxime.

Administrarea suplimentara de acid folic inainte de sarcina, care poate scadea riscul de defecte de tub neural, comun tuturor sarcinilor. Desi nu exista dovezi directe ale acestor efecte la femeile carora li s-au administrat medicamente antiepileptice, acestea trebuie sfatuite sa inceapa administrarea suplimentelor de acid folic (5 mg) din momentul intreruperii mijloacelor de contraceptie. Cu toate acestea, dovezile disponibile nu sugereaza faptul ca acesta previne aparitia defectelor sau malformatiilor congenitale, provocate de expunerea la valproat.

Sa se instituie o monitorizare prenatala specializata, pentru a detecta posibila aparitie a defectelor de tub neural sau a altor malformatii. Sarcinile trebuie monitorizate cu atentie prin metode ecografice si alte proceduri de diagnostic adecvate (vezi sectiunea 4.4).

Datele disponibile demonstreaza ca in cazul tratarii femeilor gravide cu anticonvulsivante, este indicata monoterapia. Doza trebuie stabilita inainte de sarcina, administrand fractionat doza minima eficace, in mai multe prize, deoarece aparitia malformatiilor tinde sa fie asociata cu valori mai mari ale dozei zilnice totale si ale dozei individuale. Incidenta defectelor de tub neural creste odata cu cresterea dozei de administrare, in special la doze mai mari de 1000 mg valproat/zi.

La femeile gravide si la femeile aflate la varsta fertila, care nu utilizeaza metode de contraceptie eficace in timpul tratamentului cu valproat, este contraindicata administrarea de Convulex pentru profilaxia atacurilor de migrena (vezi mai sus pct. 4.4 si 4.6). Inainte de inceperea tratamentului cu valproat, trebuie exclusa prezenta unei sarcini.

Riscul pentru nou-nascut

Au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom hemoragic la nou-nascutii ale caror mame au utilizat valproat in timpul sarcinii. Acest sindrom hemoragic este corelat cu trombocitopenie, hipofibrinogenemie si/sau cu scadere a valorilor altor factori ai coagularii. De asemenea, a fost raportata afibrinogenemie, care poate fi letala. Cu toate acestea, acest sindrom trebuie diferentiat de scaderea factorilor coagularii dependenti de vitamina K, indusa de fenobarbital si inductorii enzimatici. Prin urmare, la nou-nascuti trebuie investigate numarul trombocitelor, fibrinogenemia, coagulograma si factorii coagularii.

Au fost raportate cazuri de hipoglicemie la nou-nascutii ale caror mame au utilizat valproat in timpul trimestrului al treilea de sarcina.

Au fost raportate cazuri de hipotiroidie la nou-nascutii ale caror mame au utilizat valproat in timpul sarcinii.

Poate sa apara sindrom de sevraj (cu manifestari cum sunt, in special, agitatie, iritabilitate, hiperexcitabilitate, nervozitate, hiperkinezie, tulburari ale tonusului, tremor, convulsii si tulburari de hranire) la nou-nascutii ale caror mame au utilizat valproat in timpul ultimului trimestru de sarcina.

Alaptarea

La om, valproatul se excreta in lapte, in care atinge o concentratie cuprinsa intre 1% si 10% din concentratia plasmatica materna. Au fost evidentiate tulburari hematologice la nou-nascutii/sugarii alaptati de femei tratate (vezi pct. 4.8).

Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe temporar/opri tratamentul cu Convulex avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

La femeile care utilizeaza valproat s-a raportat aparitia amenoreei, ovarelor polichistice si cresterea concentratiilor plasmatice de testosteron (vezi pct. 4.8). De asemenea, administrarea valproatului poate afecta fertilitatea la barbati (vezi pct. 4.8). Rapoartele de caz indica faptul ca afectarea fertilitatii este reversibila dupa intreruperea tratamentului.

Condus auto
In multe cazuri, prin controlul crizelor obtinut prin tratamentul cu acid valproic, pacientii pot fi capabili sa ia parte activ la traficul rutier.

Cu toate acestea, pacientii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie atentionati asupra riscului aparitiei ametelilor tranzitorii, in special in cazul tratamentului asociat cu mai multe medicamente antiepileptice sau al tratamentului concomitent cu benzodiazepine.

Reactii adverse
Reactiile adverse sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100, mai putin de 1/10); mai putin frecvente (1/1000, mai putin de 1/100); rare (1/10000, mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), incluzand cazuri izolate.

Tulburari hematologice si limfatice

Valproatul inhiba faza a doua a agregarii plachetare, determinand prelungirea timpului de sangerare si frecvent, trombocitopenie. Aceste modificari sunt in general asociate cu administrarea de doze mai mari decat cele recomandate si sunt reversibile. Trombocitopenia datorita deficientei de factor VIII/factor von Willebrand poate, de asemenea, determina prelungirea timpului de sangerare. De asemenea, pot sa apara cazuri izolate de scadere a concentratiilor plasmatice ale fibrinogenului.

Frecvent, poate sa apara supresia usoara si reversibila a maduvei osoase. Aparitia spontana a echimozelor si sangerarilor este o indicatie de intrerupere a medicamentului, pana la determinarea etiologiei acestora. Pot sa apara: agranulocitoza si, foarte rar, limfocitoza.

Rar, au fost raportate: anemia, leucopenia si pancitopenia; formula sanguina revine la normal dupa oprirea tratamentului.

Rar poate sa apara insuficienta medulara cu aplazie pura a seriei eritrocitare.

Tulburari vasculare

Frecvent: hemoragii

Mai putin frecvent: vaculite

Tulburari ale sistemului nervos

Frecvent au fost raportate tulburari de memorie.

Au fost raportate ocazional: ataxia, vertijul si tremorul, reactii care par legate de doza administrata. Rar au fost raportate tulburari cognitive.

Foarte rar a fost raportata sedarea, in general, in timpul tratamentului asociat cu alte anticonvulsivante. In cazul tratamentului in monoterapie aceasta reactie a aparut rar si la initierea tratamentului si, in general, este tranzitorie.

Au fost raportate rar: letargie si confuzie, care, foarte rar, pot progresa spre stupor, insotite de halucinatii sau convulsii.

Foarte rar, au fost observate encefalopatia si coma. Aceste reactii au fost adesea asociate cu administrarea initiala a unor supradoze sau cu o crestere prea rapida a dozelor sau cu administrarea concomitenta a altor anticonvulsivante, in special fenobarbital. In general, aceste reactii au fost reversibile la intreruperea tratamentului sau la scaderea dozei.

Foarte rar, au fost raportate simptome extrapiramidale reversibile, incluzand parkinsonism sau dementa reversibila asociata cu atrofie cerebrala reversibila.

Foarte rar, s-au raportat: ataxie, tremor fin postural, reactii legate de doza administrata.

Poate sa apara o crestere a starii de excitabilitate. Aceasta este in general benefica, dar ocazional, au fost raportate: agresivitate, hiperactivitate si tulburari de comportament.

Rar: cefalee

Tulburari psihice

Frecvent, pot sa apara: stare de confuzie, agresivitate, agitatie, tulburari de atentie.

Rar pot sa apara: comportament anormal, hiperactivitate psihomotorie, tulburari de invatare. Cu frecventa necunoscuta: depresie.

Tulburari oculare

Rar: nistagmus.

Tulburari acustice si vestibulare

Rar, au fost raportate: tinitus si surditate (reversibila sau ireversibila), desi nu s-a putut stabili o relatie de cauzalitate.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Mai putin frecvent: acumulare de lichid pleural in exces;

Tulburari gastrointestinale

Foarte rar, a fost raportata pancreatita, uneori cu evolutie letala (vezi pct. 4.4). Poate sa apara cresterea apetitului.

La inceputul tratamentului, pot sa apara leziuni gastrointestinale minore.

Pot sa apara: greata, dureri abdominale, varsaturi, diaree, anorexie si constipatie.

Tulburari renale si ale cailor urinare

Foarte rar, s-a raportat sindrom Fanconi reversibil (tulburare a functiei tubului renal proximal ce determina aparitia glicozuriei, aminoaciduriei, fosfaturiei si uricozuriei), asociat cu tratamentul cu acid valproic, dar pana in prezent nu se cunoaste etiologia acestuia.

Foarte rar, s-a raportat enurezis la copii.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Frecvent, au fost raportate afectiuni ale unghiei si patului unghial. La unii pacienti, a fost observata alopecie tranzitorie. Acest efect pare sa nu fie legat de doza administrata. Regenerarea parului se produce dupa 6 luni, dar parul poate deveni mai ondulat decat anterior.

Mai putin frecvent: eruptii cutanate tranzitorii Rar, a fost raportata porfiria.

Foarte rar s-au raportat: hirsutism si acnee.

Rar, au fost raportate reactii cutanate, cum este exantemul, sindromul DRESS (eruptii cutanate tranzitorii determinate de medicamente asociate cu eozinofilie si simptome sistemice).

Foarte rar, incluzand cazuri izolate, s-au raportat: necroliza epidermica toxica, sindromul Stevens- Johnson si eritemul polimorf.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

La pacientii ce urmeaza un tratament de lunga durata cu acid valproic s-a raportat o scadere a densitatii osoase, osteopenie, osteoporoza si fractura. Mecanismul prin care acidul valproic afecteaza metabolismul osos nu a fost identificat.

Tulburari endocrine

Mai putin frecvent: sindromul secretiei inadecvate de ADH. Rar: hipotiroidism.

Tulburari metabolice si de nutritie

Foarte frecvent, tratamentul cu acid valproic determina crestere in greutate, care poate fi marcanta si progresiva (vezi pct. 4.4). Rar, a fost raportata obezitatea.

Poate sa apara hiperamoniemie fara modificarea testelor functionale hepatice.

Frecvent, poate sa apara hiperamoniemie izolata si moderata, in general, tranzitorie si nu necesita intreruperea tratamentului. Cu toate acestea, ea se poate insoti de simptome clinice, cum sunt: varsaturi, ataxie si alterarea starii de constienta. La aparitia acestor simptome, se intrerupe administrarea acidului valproic.

A fost raportata de asemenea hiperamoniemia asociata cu simptome neurologice (vezi pct. 4.4). Foarte rar, s-a raportat hiponatremia.

Rar, a fost raportata porfiria.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Rar, s-au raportat edeme.

Tulburari ale sistemului imunitar

Rar, a fost raportata aparitia vasculitei.

Au fost raportate reactii alergice (de la eruptii cutanate pana la reactii de hipersensibilizare). Rar, s-a raportat lupus eritematos sistemic.

Tulburari hepatobiliare

Frecvent, pot sa apara cresteri tranzitorii ale transaminazelor, la initierea tratamentului.

Rar, a fost raportata afectarea hepatica severa dupa administrarea acidului valproic, ocazional cu evolutie letala (vezi pct. 4.4).

Rar, s-a raportat disfunctie hepatica. Rar, a fost raportata porfiria.

Tulburari ale aparatului genital si sanului

Rar pot sa apara: infertilitate la barbati si ovar polichistic la femei.

Foarte rar, incluzand cazuri izolate, s-au raportat: dismenoreea sau amenoreea. Foarte rar, a aparut ginecomastia.

Afectiuni congenitale, familiale si genetice

Malformatii congenitale si tulburari de dezvoltare (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe website-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj accidental sau deliberat. La concentratii plasmatice de 5-6 ori mai mari decat nivelul maxim terapeutic, este putin probabil sa apara alte simptome in afara de greata, varsaturi si ameteli.

La supradoze care determina concentratii plasmatice de 10-20 ori mai mari decat nivelul maxim terapeutic (vezi de asemenea pct. 5.2), poate sa apara deprimarea severa a SNC si deprimarea respiratorie. Cu toate acestea, simptomele pot varia considerabil. La concentratiile plasmatice mari de valproat au fost raportate convulsii. Au fost raportate: edem cerebral si hipertensiune intracraniana.

Dupa administrarea de doze foarte mari au aparut mai multe decese.

Recomandarile in caz de supradozaj includ provocarea varsaturii, lavaj gastric, ventilatia asistata si alte masuri de sustinere a functiilor vitale.

Hemodializa si hemoperfuzia au fost eficace. De asemenea, a fost utilizata naloxona administrata intravenos, uneori in asociere cu carbune activat, administrat oral.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiepileptice, derivati de acizi grasi, codul ATC: N03AG01 Acidul valproic este un anticonvulsivant.

Cel mai probabil mod de actiune este potentarea actiunii inhibitorii a acidului gamma-amino-butiric (GABA), prin actiune asupra sintezei sau metabolizarii ulterioare a GABA.

Activarea glutamic-acid decarboxilazei si inhibarea GABA-transaminazei determina cresterea marcata a concentratiei GABA in sinaptozomi si in fanta sinaptica. Ca inhibitor al neurotransmisiei, GABA blocheaza transmiterea pre- si postsinaptica, impiedicand raspandirea activitatii convulsive.

Actiunea psihotropa a valproatului determina o mai buna coordonare vizuala motorie si o ameliorare a capacitatii de concentrare.

Eficacitatea buna si actiunea rapida a acidului valproic in tratamentul episoadelor acute de manie la pacientii cu psihoza maniaco-depresiva (bipolara) s-a demonstrat in numeroase studii clinice controlate cu placebo.

Eficacitatea valproatului in profilaxia migrenei a fost stabilita in mai multe studii clinice dublu-orb controlate cu placebo. Utilizarea pe termen lung in aceasta indicatie a fost evaluata pe o perioada de pana la 3 ani.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Capsulele gastrorezistente elibereaza substanta activa numai in intestinul subtire, de unde este absorbita. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 100 %. Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse dupa 2-3 ore de la administrare. Ingestia concomitenta de alimente nu are nici o influenta asupra absorbtiei de valproat. In functie de intervalul de dozare, concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse dupa 2-4 zile. Intervalul terapeutic al concentratiei plasmatice este in medie de 40-100 mg/l (278-694 µmol/l) la pacientii cu epilepsie si intre 50-125 mg/l (300 - 750 µmol/l) la unii pacienti cu tulburare bipolara sau migrena.

A fost observata o mare variabilitate intra- si interindividuala a concentratiilor plasmatice.

Distributie

Valproatul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 80-95 %. La concentratii plasmatice peste 100 mg/l, creste fractia libera plasmatica. Valproatul este distribuit in special in circulatia sanguina. Concentratia valproatului in lichidul cefalorahidian este similara cu cea a formei libere in plasma.

Valproatul traverseaza placenta si este excretat in laptele matern (1-10 % din concentratia totala plasmatica).

Metabolizare

Valproatul este metabolizat in ficat, in special prin glucuronoconjugare. Valproatul este inductor al enzimelor sistemului microzomial al citocromului P450.

Eliminare

Valproatul este excretat in special pe cale renala, sub forma de glucuronoconjugati. Timpul de injumatatire prin eliminare este de 10-15 ore si este semnificativ mai scurt la copii, respectiv 6-10 ore.

Grupuri speciale de pacienti Pacienti varstnici

Proprietatile farmacocinetice ale valproatului pot fi alterate la pacientii varstnici datorita unui volum de

distributie crescut si legarii de proteine in proportie redusa, care determina cresterea fractiei libere plasmatice.

Pacienti cu insuficienta renala

Legarea de proteine in proportie redusa determina cresterea concentratiei fractiei libere plasmatice. Proprietatile farmacocinetice ale valproatului pot fi modificate la pacientii cu insuficienta renala.

Pacienti cu disfunctie hepatica

La pacientii cu ciroza hepatica si la pacientii in convalescenta dupa hepatite acute, timpul de injumatatire prin eliminare a fost prelungit semnificativ comparativ cu cel obtinut la voluntarii sanatosi, indicand modificarea cleareance-ului la pacientii cu disfunctie hepatica.

Date preclinice de siguranta
Studiile privind toxicitatea cronica cu valproat au demonstrat, la sobolani si caini, reducerea spermatogenezei si atrofie testiculara. Testele de mutagenitate nu au demonstrat potential mutagen. Studiile efectuate la sobolanii masculi asupra potentialului carcinogen au aratat o incidenta crescuta a fibrosarcomului subcutanat. Semnificatia acestor observatii la oameni nu este cunoscuta.

La animale, s-a demonstrat ca valproatul are potential teratogen.