Concor AM 5mg/5mg, 30 comprimate, Merck

Indicatii
Concor AM este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale ca tratament de substitutie pentru pacientii la care s-au administrat separat medicamentele individuale in aceleasi doze ca si in combinatia in doza fixa.

Dozaj
Concor AM este indicat la pacientii a caror tensiune arteriala este adecvat controlata prin administrarea separata a componentelor medicamentului in aceleasi doze ca si combinatia in doza fixa recomandata.

Doze

Doza zilnica recomandata este de un comprimat corespunzator fiecarei concentratii. Tratamentul nu trebuie intrerupt brusc deoarece acest lucru poate duce la agravarea starii clinice. Tratamentul nu trebuie intrerupt brusc mai ales in cazurile in care pacientii prezinta si cardiopatie ischemica. Se recomanda reducerea treptata a dozelor.

Pacienti cu insuficienta hepatica:

In cazul insuficientei hepatice metabolizarea amlodipinei poate fi intarziata. La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata nu a fost stabilita doza recomandata in ceea ce priveste amlodipina. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiata in insuficienta hepatica severa.

Medicamentul trebuie administrat cu precautie speciala la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4).

In cazul insuficientei hepatice severe doza zilnica maxima de bisoprolol nu trebuie sa depaseasca 10 mg.

Pacienti cu insuficienta renala:

Nu este necesara ajustarea dozelor in cazul unei insuficiente renale usoare pana la moderata. Modificarile concentratiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficientei renale. Amlodipina nu este dializabila (vezi pct. 4.4).

In cazul insuficientei renale severe (clearance-ul creatininei mai putin de 20 ml/min) doza zilnica de bisoprolol nu trebuie sa depaseasca 10 mg.

Varstnici

La pacientii varstnici pot fi administrate dozele uzuale; cu toate acestea este recomandata precautie la cresterea dozelor (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Concor AM la copii si la adolescenti cu varsta mai mica de 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Concor AM trebuie administrat dimineata, cu sau fara alimente, fara a fi mestecat.

Contraindicatii
Legate de amlodipina

• hipotensiune arteriala severa,
• soc (inclusiv soc cardiogen),
• obstructie a tractului de ejectie al ventriculului stang (de exemplu, stenoza aortica cu grad mare),
• insuficienta cardiaca hemodinamic instabila dupa infarct miocardic acut.

Legate de bisoprolol:

• insuficienta cardiaca acuta sau in timpul episoadelor de decompensare a insuficientei cardiace ce necesita tratament inotrop pozitiv administrat i.v.,
• soc cardiogen,
• bloc atrio-ventricular (BAV) de gradul II sau III (fara pacemaker),
• sindromul sinusului bolnav,
• bloc sino-atrial,
• bradicardie simptomatica,
• hipotensiune arteriala simptomatica,
• astm bronsic sever,
• forme severe ale arteriopatiei obliterante periferice sau forme severe ale sindromului Raynaud,
• feocromocitom netratat (vezi pct. 4.4),
• acidoza metabolica.

Legate de Concor AM:

• hipersensibilitate la amlodipina, derivati de dihidropiridina, bisoprolol si/sau oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.

Atentionari
Legate de amlodipina:

Siguranta si eficacitatea amlodipinei in crizele hipertensive nu a fost stabilita.

Pacienti cu insuficienta cardiaca

Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu precautie. Intr-un studiu de lunga durata care a inclus pacienti suferind de insuficienta cardiaca severa (grad NYHA III si IV), incidenta cazurilor de edem pulmonar raportata a fost mai mare la grupul de pacienti tratati cu amlodipina decat la grupul tratat cu placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzand amlodipina, trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, deoarece acestea pot creste riscul evenimentelor cardiovasculare viitoare si mortalitatea.

Utilizarea la pacienti cu insuficienta hepatica

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al amlodipinei este prelungit si valorile ASC sunt mai mari la pacientii cu insuficienta hepatica; nu au fost stabilite recomandari cu privire la doze. Prin urmare, amlodipina trebuie administrata cu precautie la acesti pacienti. La pacientii cu insuficienta hepatica severa poate fi necesara monitorizarea atenta.

Utilizarea la pacientii varstnici

La varstnici cresterea dozei trebuie sa se faca cu precautie (vezi pct. 5.2).

Utilizarea in insuficienta renala

Amlodipina poate fi administrata in doze normale la acesti pacienti. Schimbarile concentratiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficienta renala. Amlodipina nu este dializabila.

Legate de bisoprolol

Cu exceptia cazurilor in care este neaparat necesara, intreruperea tratamentului cu bisoprolol nu trebuie facuta brusc, mai ales la pacientii cu cardiopatie ischemica, deoarece aceasta poate determina agravarea tranzitorie a afectiunii (vezi pct. 4.2).

Bisoprololul trebuie utilizat cu atentie deosebita la pacientii cu hipertensiune arteriala sau angina pectorala si insuficienta cardiaca asociata.

Bisoprololul trebuie utilizat cu precautie:

• la pacientii cu diabet zaharat ce prezinta fluctuatii mari ale valorilor glicemiei deoarece pot fi mascate simptomele hipoglicemiei (de exemplu: tahicardie, palpitatii sau diaforeza),
• la pacientii cu regim alimentar strict,
• la pacientii carora li se efectueaza tratament de desensibilizare. Ca si in cazul celorlalte β-blocante, bisoprololul poate potenta atat sensibilitatea fata de alergeni cat si severitatea reactiilor anafilactice. Tratamentul cu adrenalina poate sa nu aiba in toate cazurile efectul terapeutic asteptat.
• la pacientii cu BAV de gradul I,
• la pacientii cu angina Prinzmetal; Au fost observate cazuri de vasospasm coronarian. Desi este inalt beta 1- selectiv, atacurile de angina nu pot fi complet excluse atunci cand bisoprololul este administrat la pacientii cu angina Prinzmetal.
• la pacientii cu arteriopatie obliteranta periferica (mai ales la inceputul tratamentului, poate sa apara agravarea simptomelor),
• la pacientii cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis β-blocantele (de exemplu: bisoprolol) pot fi administrate doar dupa evaluarea atenta a raportului dintre beneficiile terapeutice si riscurile posibile,

Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate in timpul tratamentului cu bisoprolol.

Bisoprololul nu trebuie administrat la pacientii cu feocromocitom inainte de realizarea blocadei receptorilor alfa.

La pacientii aflati sub anestezie generala blocada receptorilor β reduce incidenta aritmiilor si ischemiei miocardice in timpul inductiei si intubatiei si in perioada postoperatorie. Se recomanda in mod curent ca blocada receptorilor β sa fie mentinuta si perioperator. Medicul anestezist trebuie sa stie despre existenta blocadei receptorilor β datorita potentialelor interactiuni cu alte medicamente, ce pot determina bradiaritmie, diminuarea tahicardiei reflexe si diminuarea capacitatii de compensare reflexa a pierderii de sange.

Daca se considera necesara intreruperea tratamentului cu β-blocant inaintea interventiei chirurgicale, aceasta trebuie facuta treptat si terminata cu 48 ore inaintea anesteziei.

Cu toate ca β –blocantele selective (beta 1) pot avea un efect mai mic asupra functiei pulmonare decat β –blocantele neselective, la fel ca toate β-blocantele, acestea ar trebui evitate la pacientii cu afectiuni obstructive ale cailor respiratorii, cu exceptia cazului in care exista motive clinice intemeiate pentru utilizarea lor. In cazul in care astfel de motive exista, Concor AM poate fi folosit, cu precautie. In cazul existentei astmului bronsic sau a bronhopneumopatiei obstructive cronice, ce pot determina simptome, se recomanda asocierea tratamentului bronhodilatator. Ocazional, la pacientii cu astm bronsic poate sa apara cresterea rezistentei cailor aeriene, de aceea poate fi necesara cresterea dozei de β2 stimulante.

In legatura cu excipientii:

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Legate de amlodipina

Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei

Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitenta cu amlodipina a unui inhibitor CYP3A4 puternic sau moderat (de exemplu inhibitori de proteaza ca indinavir, saquinavir sau ritonavir, antifungice azolice cum sunt fluconazol si itraconazol, macrolide cum sunt eritromicina si claritromicina, verapamil sau diltiazem), poate determina cresterea semnificativa a expunerii la amlodipina, rezultand un risc crescut de hipotensiune arteriala. Semnificatia clinica a acestor variatii de farmacocinetica poate fi mai pronuntata la pacientii varstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinica si ajustarea dozei.

Inductori ai CYP3A4: Concentratia plasmatica a amlodipinei poate varia in eventualitatea administrarii concomitente a inductorilor cunoscuti ai CYP3A4. Drept urmare, este necesara monitorizarea tensiunii arteriale si avuta in vedere reglarea dozei, atat in timpul, cat si dupa administrarea concomitenta de medicamente, in special in cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, hypericum perforatum).

Nu este recomandata administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut deoarece biodisponibilitatea poate fi crescuta la unii pacienti, ceea ce determina amplificarea efectelor de scadere a tensiunii arteriale.

Dantrolen (perfuzie)

La animale, dupa administrarea de verapamil si administrarea intravenoasa de dantrolen, s-au observat cazuri de fibrilatie ventriculara letala si colaps cardiovascular in asociere cu hiperkaliemie. Din cauza riscului de hiperkaliemie, la pacienti susceptibili de hipertermie maligna si la cei tratati pentru hipertermie maligna, este recomandata evitarea administrarii concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente

Efectul de scadere a tensiunii arteriale al amlodipinei potenteaza efectul de scadere a tensiunii arteriale al altor medicamente cu proprietati antihipertensive.

Tacrolimus

In cazul administrarii concomitente cu amlodipina, exista un risc de crestere a concentratiilor sanguine de tacrolimus, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interactiuni nu este pe deplin inteles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea de amlodipina la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea nivelurilor sanguine de tacrolimus si ajustarea dozei de tacrolimus atunci cand este cazul.

Ciclosporina

Nu au fost efectuate studii privind interactiunile medicamentoase dintre ciclosporina si amlodipina pe voluntari sanatosi sau alte populatii, cu exceptia pacientilor cu transplant renal, unde au fost observate cresteri variabile ale concentratiei (medie 0% - 40%) de ciclosporina. La pacientii cu transplant renal tratati cu amlodipina, trebuie luata in considerare monitorizarea nivelurilor de ciclosporina si, daca este necesar, doza de ciclosporina ar trebui sa fie redusa.

Simvastatina

Administrarea concomitenta a unor doze multiple de amlodipina 10 mg cu simvastatina 80 mg a determinat o crestere cu 77% a expunerii la simvastatina, comparativ cu administrarea simvastatinei in monoterapie. La pacientii in tratament concomitent cu amlodipina, trebuie limitatặ doza de simvastatina la 20 mg pe zi.

In studiile clinice referitoare la interactiuni, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, a digoxinei, sau a warfarinei.

Legate de bisoprolol

Asocieri nerecomandate:

• - Antagonisti ai calciului din grupa verapamilului si, in mai mica masura, din grupa diltiazemului: Efect inhibitor asupra contractilitatii, conducerii atrio-ventriculare si tensiunii arteriale. Administrarea intravenoasa de verapamil la pacientii aflati sub tratament cu β-blocante poate determina hipotensiune arteriala marcata si bloc atrio-ventricular.
• - Medicamente antihipertensive cu actiune centrala cum sunt clonidina, metildopa, moxonidina, rilmenidina: Utilizarea concomitenta a medicamentelor antihipertensive cu actiune centrala poate determina scaderea frecventei cardiace si a debitului cardiac si vasodilatatie. Intreruperea brusca a administrarii acestora poate determina cresterea riscului de aparitie a “hipertensiunii arteriale de rebound”.

Asocieri ce trebuie utilizate cu precautie:

• -Antagonisti ai calciului din grupa dihidropiridinelor cum este nifedipina: Utilizarea concomitenta poate creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale si nu poate fi exclusa cresterea riscului deteriorarii suplimentare a functiei pompei ventriculare la pacientii cu insuficienta cardiaca.
• - Medicamente antiaritmice din clasa I (de exemplu: disopiramida, chinidina, lidocaina, fenitoina, flecainida, propafenona): Pot fi potentate efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculara si efectul inotrop negativ.
• - Medicamente antiaritmice din clasa III (de exemplu: amiodarona): Poate fi potentat efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculara.
• - Medicamente parasimpatomimetice: Utilizarea concomitenta poate creste timpul de conducere atrio- ventriculara si riscul de aparitie a bradicardiei.
• - Medicamente β-blocante cu administrare locala (de exemplu: picaturi oftalmice pentru tratamentul glaucomului): Pot potenta efectele sistemice ale bisoprololului.
• -Insulina si antidiabetice orale: Potentarea efectului de scadere a glicemiei. Blocada receptorilor β adrenergici poate masca simptomele hipoglicemiei.

Medicamente anestezice: Diminuarea tahicardiei reflexe si cresterea riscului de aparitie a hipotensiunii arteriale (pentru informatii suplimentare vezi pct. 4.4).

Glicozide digitalice: reducerea frecventei cardiace, cresterea timpului de conducere atrio- ventriculara.

• - Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): AINS pot diminua efectul hipotensor al bisoprololului.
• - Medicamente β-simpatomimetice (de exemplu: isoprenalina, dobutamina): Asocierea cu bisoprolol poate diminua efectele ambelor medicamente.

Simpatomimetice ce activeaza atat receptorii α cat si β-adrenergici (de exemplu: norepinefrina, epinefrina): Asocierea cu bisoprolol poate evidentia efectele vasoconstrictoare ale acestor medicamente, mediate de catre receptorii α-adrenergici, ce determina cresterea tensiunii arteriale. Astfel de interactiuni sunt considerate a fi mult mai probabile in cazul utilizarii β-blocantelor neselective.

Alte medicamente antihipertensive sau medicamente cu potential hipotensor (de exemplu: antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine): Utilizarea concomitenta poate creste riscul aparitiei hipotensiunii arteriale.

Asocieri ce trebuie avute in vedere:

Mefloquina: cresterea riscului de aparitie a bradicardiei.

Inhibitori ai monoaminooxidazei (cu exceptia IMAO-B): Potentarea efectului hipotensor al β- blocantului dar si cresterea riscului de producere a crizei hipertensive.

Sarcina
Sarcina

Bisoprololul are efecte farmacologice care pot determina efecte daunatoare asupra sarcinii si/sau fatului/nou-nascutului. In general, blocantele receptorilor β-adrenergici reduc perfuzia placentara, care a fost asociata cu intarziere a cresterii, moarte intrauterina, avort spontan sau travaliu precoce.

Reactiile adverse (de exemplu: bradicardie, hipoglicemie) pot sa apara si la fat sau la nou-nascut. Daca este necesar tratamentul cu blocante ale receptorilor β-adrenergici, este de preferat utilizarea blocantelor selective ale receptorilor β1-adrenergici.

Siguranta administrarii amlodipinei la femeile insarcinate nu a fost stabilita.

In studiile pe animale au fost observate la doze mari efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Administrarea Concor AM nu este recomandata in perioada de sarcina, decat daca este neaparat necesara. Daca tratamentul cu Concor AM este considerat necesar, se recomanda monitorizarea fluxului sanguin utero-placentar si a cresterii fetale. In cazul in care apar efecte daunatoare asupra sarcinii sau fatului trebuie avuta in vedere utilizarea unui alt tip de tratament. Nou-nascutul trebuie monitorizat cu atentie. Simptomele hipoglicemiei si bradicardia sunt de asteptat sa devina manifeste in decursul primelor 3 zile de viata extrauterina.

Alaptarea

La om nu exista date referitoare la excretia bisoprololului in lapte. Amlodipina este excretata in laptele uman. Proportia dozei materne primite de sugar a fost estimata intr-un interval intercuartilic de 3 – 7%, cu o valoare maxima de 15%. Nu se cunoaste efectul amlodipinei asupra sugarului. Prin urmare, alaptarea nu este recomandata in timpul administrarii Concor AM.

Fertilitatea

Nu exista date privind fertilitatea la om pentru medicamentul sub forma de combinatie in doza fixa. Modificari biochimice reversibile la nivelul spermatozoizilor au fost raportate la unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente in ceea ce priveste efectul potential al amlodipinei asupra fertilitatii. Intr-un studiu efectuat la sobolan au fost observate efecte adverse asupra fertilitatii masculine (vezi pct. 5.3).

Bisoprolol nu a avut nici o influenta asupra fertilitatii sau asupra performantei generale de reproducere in studiile pe animale.

Condus auto
Amlodipina are o influenta usoara sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Daca pacientii care iau amlodipina sufera de ameteli, cefalee, fatigabilitate sau greata, capacitatea de a reactiona le poate fi afectata. Intr-un studiu efectuat la pacientii cu boala coronariana, bisoprololul nu a afectat capacitatea de a conduce vehicule. Cu toate acestea, din cauza variatiilor individuale ale reactiilor la administrarea medicamentului, un efect asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu poate fi exclus.

Aceasta trebuie avuta in vedere mai ales la inceputul tratamentului sau atunci cand este schimbat medicamentul administrat precum si in cazul consumului de alcool etilic.

Reactii adverse
Reactiile adverse observate in cursul utilizarii separate a celor doua componente sunt prezentate utilizand urmatoarea conventie privind frecventa:

Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10)

Mai putin frecvente ( ≥1/1000 si mai putin de 1/100) Rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000)

Foarte rare (mai putin de 1/10000),

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Legate de amlodipina

Cele mai frecvente reactii adeverse raportate in timpul tratamentului sunt: somnolenta, ameteli, cefalee, palpitatii, inrosirea fetei, durere abdominala, greata, umflarea gleznelor, edem si oboseala.

Tulburari hematologice si limfatice

Foarte rare: leucopenie, trombocitopenie

Tulburari ale sistemului imunitar

Foarte rare: reactii alergice

Tulburari metabolice si de nutritie

Foarte rare: hiperglicemie

Tulburari psihice

Mai putin frecvente: depresie, schimbari ale dispozitiei (inclusiv anxietate), insomnie Rare: confuzie

Tulburari ale sistemului nervos

Frecvente: somnolenta, ameteli, cefalee (mai ales la initierea tratamentului) Mai putin frecvente: tremor, disgeuzie sincopa, hipoestezie, parestezie

Foarte rare: hipertonie, neuropatie periferica

Tulburari oculare

Frecvente: tulburari vizuale (inclusiv diplopie)

Tulburari acustice si vestibulare

Mai putin frecvente: tinitus

Tulburari cardiace

Frecvente: palpitatii

Mai putin frecvente: aritmie (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculara si fibrilatie atriala)

Foarte rare: infarct miocardic, aritmie

Tulburari vasculare

Frecvente: inrosirea fetei

Mai putin frecvente: hipotensiune arteriala

Foarte rare: vasculita

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Frecvente: dispnee

Mai putin frecvente: tuse, rinita

Tulburari gastro-intestinale

Frecvente: dureri abdominale, greata, dispepsie, alterari intestinale (inclusiv diaree si constipatie)

Mai putin frecvente: varsaturi, xerostomie

Foarte rare: pancreatita, gastrita, hiperplazie gingivala

Tulburari hepatobiliare

Foarte rare: hepatita*, icter*, enzime hepatice crescute*

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Mai putin frecvente: alopecie, purpura, depigmentare a pielii, hiperhidroza, prurit, iritatie trecatoare a pielii, exantem, urticarie

Foarte rare: angioedem, eritem multiform, dermatita exfoliativa, sindrom Stevens- Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate

Cu frecventa necunoscuta: Necroliza epidermica toxica

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Frecvente: umflarea gleznelor, crampe musculare

Mai putin frecvente: artralgie, mialgie, dorsalgii

Tulburari renale si ale cailor urinare

Mai putin frecvente: tulburari de mictiune, nicturie, frecventa urinara crescuta

Tulburari ale aparatului genital si sanului

Mai putin frecvente: disfunctie erectila, ginecomastie

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: edeme

Frecvente: fatigabilitate, astenie

Mai putin frecvente: dureri toracice, durere, stare generala proasta

Investigatii diagnostice

Mai putin frecvente: crestere in greutate, scadere in greutate

*In cele mai multe cazuri cu colestaza

Au fost raportate cazuri exceptionale de sindrom piramidal. Legate de bisoprolol

Tulburari metabolice si de nutritie

Rare: cresterea valorilor serice de trigliceride

Tulburari psihice:

Mai putin frecvente: depresie, tulburare de somn

Rare: cosmar, halucinatie

Tulburari ale sistemului nervos

Frecvente: ameteli**, cefalee**

Rare: sincopa

Tulburari oculare

Rare: scaderea secretiei lacrimale (trebuie avut in vedere daca pacientul poarta lentile de contact)

Foarte rare: conjunctivita

Tulburari acustice si vestibulare

Rare: deficiente de auz

Tulburari cardiace

Mai putin frecvente: tulburari de conducere AV, deteriorare a insuficientei cardiace pre-

existente, bradicardie

Tulburari vasculare

Frecvente: senzatie de rece sau amorteala la nivelul extremitatilor

Mai putin frecvente: hipotensiune arteriala

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Mai putin frecvente: bronhospasm la pacientii cu astm bronsic sau cu afectiuni obstructive ale cailor pulmonare in antecedente

Rare: rinite alergice

Tulburari gastro-intestinale

Frecvente: tulburari gastro-intestinale cum sunt greata, varsaturi, diaree, constipatie

Tulburari hepatobiliare

Rare: hepatita

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Rare: reactii de hipersensibilitate cum sunt prurit, eritem facial tranzitor, eruptie cutanata tranzitorie.

Foarte rare alopecie, beta-blocantele pot provoca sau agrava psoriazisul sau pot provoca reactii cutanate asemanatoare psoriazisului.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Mai putin frecvente: slabiciune musculara si crampe musculare

Tulburari ale aparatului genital si sanului

Rare: disfunctie erectila

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Frecvente: oboseala**

Mai putin frecvente: astenie**

Investigatii diagnostice

Rare: cresterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT, ASAT)

**Aceste simptome apar mai ales la inceputul tratamentului. Sunt in general usoare si adesea dispar dupa 1-2 saptamani.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Legat de amlodipina:

Experienta supradozajului intentionat la om este limitata.

Simptome

Datele disponibile sugereaza ca supradozajul masiv poate determina vasodilatatie periferica excesiva si posibila tahicardie reflexa. A fost raportata hipotensiune arteriala sistemica prelungita puternica pana la soc cu sfarsit letal.

Tratament

Hipotensiunea arteriala semnificativa clinic din cauza supradozajului cu amlodipina necesita masuri de sustinere cardiovasculara, inclusiv monitorizarea frecventa a functiei cardiace si respiratorii, mentinerea membrelor inferioare in pozitie ridicata, monitorizarea volumului circulator si a debitului urinar.

Un vasoconstrictor poate fi util in restabilirea tonusului vascular si a tensiunii arteriale, cu conditia sa nu existe nici o contraindicatie pentru utilizarea acestuia. Gluconatul de calciu intravenos poate fi benefic in reversibilitatea efectelor blocarii canalelor de calciu. Lavajul gastric poate fi util in unele cazuri. La voluntarii sanatosi utilizarea carbunelui activat pana la 2 ore dupa administrarea amlodipinei 10 mg a aratat ca reduce viteza de absorbtie a amlodipinei.

Deoarece amlodipina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, este putin probabil ca dializa sa fie eficienta.

Legat de bisoprolol:

Simptome

Cele mai frecvente semne ale supradozajului cu β-blocante sunt bradicardia, hipotensiunea arteriala, bronhospasmul, insuficienta cardiaca acuta si hipoglicemia. Pana in prezent au fost raportate cateva cazuri de supradozaj cu bisoprolol la pacienti cu hipertensiune arteriala si/sau boala ischemica cardiaca: au fost semnalate bradicardia si/sau hipotensiunea arteriala. Toti pacientii au fost recuperati. Exista o larga variabilitate interindividuala a sensibilitatii la administrarea unei doze unice mari de bisoprolol si este probabil ca pacientii cu insuficienta cardiaca sa fie foarte sensibili la acesta.

Tratament

In general, daca se produce supradozajul, se recomanda intreruperea tratamentului cu bisoprolol si efectuarea tratamentului de sustinere si simptomatic. Datele limitate sugereaza ca bisoprololul este greu dializabil.

Pe baza actiunilor farmacologice asteptate si recomandarilor facute pentru alte β-blocante, urmatoarele masuri de ordin general pot fi considerate corecte din punct de vedere clinic.

Bradicardie: Se recomanda administrarea intravenoasa de atropina. Daca raspunsul terapeutic este inadecvat, poate fi administrata, cu precautie, isoprenalina sau alt medicament cu proprietati cronotrop pozitive. In unele cazuri poate fi necesara inserarea transvenoasa a unui pacemaker.

Hipotensiune arteriala: Trebuie administrate intravenos fluide si medicamente vasopresoare. Poate fi utila administrarea intravenoasa de glucagon.

Bloc AV (de gradul II sau III): Pacientii trebuie monitorizati cu atentie si trebuie sa li se administreze isoprenalina in perfuzie sau trebuie sa li se insereze transvenos un pacemaker.

Agravarea acuta a insuficientei cardiace: Se recomanda administrarea intravenoasa de diuretice, medicamente inotrop pozitive, medicamente vasodilatatoare.

Bronhospasm: Administrarea de medicamente bronhodilatatoare precum: isoprenalina, medicamentele β2-simpatomimetice si/sau aminofilina.

Hipoglicemie: Administrarea intravenoasa de glucoza.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: beta-blocante selective si alte antihipertensive Codul ATC: C07 FB07

Mecanismul de actiune al amlodipinei

Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu din grupul dihidropiridinei (blocant al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) si inhiba influxul transmembranar de ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace si vasculare.

Mecanismul actiunii antihipertensive al amlodipinei se datoreaza unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare netede.

Mecanismul exact prin care amlodipina amelioreaza angina nu a fost complet determinat, dar amlodipina reduce riscul ischemic prin urmatoarele doua actiuni:

Amlodipina dilata arteriolele periferice si, prin urmare, reduce rezistenta periferica totala (post sarcina) crescand performanta inimii. Deoarece ritmul cardiac ramane constant, aceasta imbunatatire a activitatii cardiace reduce consumul de energie al miocardului si necesarul de oxigen.

De asemenea, mecanismul de actiune al amlodipinei implica probabil si dilatarea arterelor si arteriolelor coronare, atat in zonele normale cat si in cele ischemice. Aceasta dilatare creste aportul de oxigen in muschiul cardiac la pacientii cu spasm al arterelor coronare (angina Prinzmetal sau angina).

Efecte farmacodinamice

La pacientii cu hipertensiune arteriala, o singura doza pe zi determina reduceri semnificative clinic ale tensiunii arteriale, atat in clinostatism, cat si in ortostatism timp de 24 ore. Datorita instalarii lente a actiunii, administrarea amlodipinei nu determina hipotensiune arteriala brusca.

La pacientii cu angina, administrarea unei singure doze de amlodipina zilnic mareste timpul de efort total, intarzie aparitia crizelor de angina si a subdenivelarii la 1 mm a segmentului ST, si scade, atat frecventa crizelor de angina, cat si numarul de comprimate de nitroglicerina.

Administrarea amlodipinei nu a fost asociata cu efecte adverse de tip metabolic, sau modificari ale concentratiilor plasmatice ale lipidelor si poate fi utilizata la pacientii cu astm bronsic, diabet zaharat si guta..

Mecanismul de actiune al bisoprololului

Bisoprololul este un blocant selectiv al receptorilor β1-adrenergici, lipsit de activitate simpatomimetica intrinseca (ASI) si fara activitate importanta de stabilizare membranara. Are afinitate foarte scazuta pentru receptorii β2-adrenergici din muschiul neted de la nivelul bronhiilor si al vaselor precum si pentru receptorii β2-adrenergici implicati in reglarea metabolismului. Prin urmare, nu este de asteptat ca bisoprololul sa influenteze rezistenta cailor respiratorii si efectele metabolice β2 mediate. β1 selectivitatea se extinde si in cazul dozelor ce depasesc intervalul dozelor terapeutice.

Bisoprololul nu are efect inotrop negativ pronuntat.

Bisoprololul isi manifesta efectul terapeutic maxim dupa 3-4 ore de la administrare.

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare de 10-12 ore asigura eficacitatea terapeutica pentru intervalul de 24 ore in cazul administrarii unice zilnice.

Efectul antihipertensiv maxim al bisoprololului este atins, in general, dupa 2 saptamani.

In cazul administrarii acute la pacientii cu boala coronariana fara insuficienta cronica, bisoprololul reduce frecventa cardiaca si volumul bataie, reducand astfel debitul cardiac si consumul de oxigen. In cazul administrarii cronice scade rezistenta periferica crescuta initial.

Printre altele, inhibarea activitatii reninei plasmatice este luata in discutie ca mecanism responsabil pentru efectul antihipertensiv al β-blocantelor.

Efectul farmacodinamic al medicamentului sub forma de combinatie in doza fixa

Aceasta combinatie in doza fixa permite cresterea eficacitatii antihipertensive si a efectului anti- anginos printr-un mecanism de actiune complementar al celor doua componente: efect vasoselectiv al blocarii canalelor de calciu dat de amlodipina (scade rezistenta periferica) si bisoprololul care este beta-blocant selectiv (scade sarcina cardiaca).

Proprietati farmacocinetice
Amlodipina:

Absorbtie, distributie, legare de proteinele plasmatice:

Dupa administrarea orala a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbita cu un maxim al concentratiei plasmatice cuprins intre 6-12 ore dupa administrare. Biodisponibilitatea absoluta a substantei active netransformate este estimata la 64-80%.

Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au aratat ca aproximativ 97,5% din amlodipina circulanta este legata de proteinele plasmatice.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influentata de consumul de alimente.

Biotransformare/eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este aproximativ 35-50 ore si este in concordanta cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este intens metabolizata pe cale hepatica la metaboliti inactivi, prin urina fiind excretati 10% din compusul initial si 60% sub forma de metaboliti.

Insuficienta hepatica

Datele privind administrarea amlodipinei la pacientii cu insuficienta hepatica sunt foarte limitate. Pacientii cu insuficienta hepatica au un clearance al amlodipinei scazut, ceea ce determina un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare mai lung si o crestere a ASC de aproximativ 40-60%.

Pacienti varstnici

Timpul pana la atingerea concentratiilor plasmatice maxime este similar la varstnici si la pacientii mai tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde sa scada determinand cresteri ale „ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp” (ASC) si a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare la pacientii varstnici. La pacientii varstnici cu insuficienta cardiaca congestiva este de asteptat o crestere a ASC si a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare.

Bisoprolol:

Absorbtie:

Dupa administrare orala, bisoprololul este absorbit aproape complet ( mai mult de 90%) din tractul gastro- intestinal. Din cauza metabolizarii sale reduse la primul pasaj hepatic (aproximativ 10%), are o biodisponibilitate absoluta de aproximativ 90% dupa administrare orala.

Distributie

Volumul aparent de distributie este de 3,5 l/kg. Procentul de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 30%.

Metabolizare si eliminare

Bisoprololul este eliminat din organism pe 2 cai cu eficacitate egala: 50% este transformat la nivel hepatic in metaboliti inactivi, care sunt eliminati pe cale renala. Restul de 50% este excretata sub forma nemodificata pe cale renala. De aceea, nu este, de regula, necesara ajustarea dozei de bisoprolol la pacientii cu tulburari usoare sau moderate ale functiei hepatice sau renale. Clearance-ul total al medicamentului este de aproximativ 15 l/ora.

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 10-12 ore. Bisoprololul are o cinetica lineara, independenta de varsta.

Medicamentul sub forma de combinatie in doza fixa

Un studiu de interactiune farmacocinetica a demonstrat ca nu exista nici o interactiune intre cei doi compusi.

Date preclinice de siguranta
Legate de amlodipina:

Toxicitate asupra functiei de reproducere

Studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani si soareci au aratat intarzierea momentului nasterii, prelungirea duratei travaliului si scaderea ratei de supravietuire a puilor, in cazul administrarii unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decat doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/kg.

Influenta asupra fertilitatii

La sobolanii carora li s-a administrat amlodipina (64 de zile in cazul masculilor si 14 zile in cazul femelelor, inainte de imperechere) in doze de pana la 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/m2) nu a fost observata afectarea fertilitatii. Intr-un alt studiu efectuat la sobolani, in cadrul caruia masculii de sobolan au fost tratati cu besilat de amlodipina timp de 30 zile, la o doza comparabila cu doza administrata la om, exprimata in mg/kg, s-au inregistrat concentratii plasmatice scazute ale hormonului foliculostimulant si ale testosteronului si, de asemenea, scaderi ale densitatii spermei si ale numarului de spermatozoizi maturi si celule Sertoli.

Carcinogenitate, Mutagenitate:

Studiile la sobolani si soareci tratati cu amlodipina pe o perioada de 2 ani la concentratii calculate la nivelul dozei zilnice de 0,5, 1,25 si 2,5 mg/kg/zi nu au pus in evidenta carcinogenitate. Cea mai mare doza (pentru soareci, doza similara cu doza maxima clinic recomandata de 10 mg, si la sobolani o doza de doua ori mai mare*, exprimata in mg/m2), a fost apropriata de doza maxima tolerata pentru soareci, dar nu si pentru sobolani..

Studiile de mutagenitate nu au pus in evidenta efecte ale medicamentului atat la nivelul genelor cat si al cromozomilor.

*Raportat la pacienti cu greutate de 50 kg.

Legate de bisoprolol:

Datele preclinice nu indica vreun risc special pentru om, pe baza studiilor obisnuite de toxicitate a dozei unice sau a dozelor repetate, genotoxicitate, carcinogenitate, toxicitate asupra functiei de reproducere. Testele privind toxicitatea asupra functiei de reproducere au aratat ca bisoprololul nu a influentat fertilitatea sau abilitatea de reproducere.

Ca si alte β-blocante, bisoprololul a determinat toxicitate materna (diminuarea aportului alimentar si a cresterii in greutate) si embrio/fetala (cresterea incidentei resorbtiilor, greutate scazuta a puilor la nastere, intarzierea dezvoltarii fizice), dar nu a avut efect teratogen.