Clopidogrel 75mg, 30 comprimate filmate, Terapia

Indicatii
Prevenirea secundara a evenimentelor aterotrombotice

Clopidogrelul este indicat la:

Pacientii adulti cu infarct miocardic (anterior cu cateva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare diagnosticata.

Pacientii adulti cu sindrom coronarian acut

Sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST (angina pectorala instabila sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienti la care s-a efectuat procedura de implantare de stent dupa interventie coronariana percutanata, in asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).

Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, in asociere cu AAS, la pacientii tratati medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.

La pacienti cu accident vascular cerebral ischemic tranzitor (AIT) cu risc moderat pana la crescut sau cu accident vascular cerebral ischemic (AVC ischemic) minor

Clopidogrelul este indicat in asociere cu AAS la:

Pacienti adulti cu AIT cu risc moderat pana la crescut (scor ABCD21 ≥4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS2 ≤3), in decurs de 24 ore fie de la evenimentul de AIT, fie de la evenimentul de AVC ischemic.

Prevenirea evenimentelor aterotrombotice si tromboembolice in fibrilatia atriala

La pacientii adulti cu fibrilatie atriala, care prezinta cel putin un factor de risc pentru evenimente vasculare, carora nu li se poate administra tratament cu antagonisti ai vitaminei K (AVK) si care prezinta un risc scazut de sangerari, clopidogrelul este indicat in asociere cu AAS pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice si tromboembolice, incluzand accidentul vascular cerebral.

Pentru informatii suplimentare, va rugam sa cititi pct. 5.1.

Dozaj
Doze

Adulti si varstnici

Clopidogrelul trebuie administrat in doza de 75 mg pe zi, in priza unica. La pacientii cu sindrom coronarian acut:

Sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST (angina pectorala instabila sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie initiat cu o doza de incarcare unica, de 300 mg si apoi continuat cu o doza de 75 mg o data pe zi (in asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sangerare, se recomanda ca dozele de AAS sa nu depaseasca 100 mg. Durata optima a tratamentului nu a fost stabilita cu exactitate. Datele din studiile clinice sustin utilizarea sa pana la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).

Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat in doza unica de 75 mg pe zi, pentru inceput sub forma de doza de incarcare de 300 mg, in asociere cu AAS si cu sau fara trombolitice. La pacientii cu varsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie initiat fara administrarea unei doze de incarcare. Tratamentul asociat trebuie inceput cat de curand posibil dupa debutul simptomelor si continuat pentru cel putin patru saptamani. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS pentru o perioada mai mare de patru saptamani nu a fost studiat in acest context (vezi pct. 5.1).

Pacienti adulti cu AIT cu risc moderat pana la crescut sau cu AVC ischemic minor:

La pacientii adulti cu AIT cu risc moderat pana la crescut (scor ABCD2 ≥4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS ≤3), trebuie administrata o doza de incarcare de 300 mg clopidogrel, urmata de o doza de 75 mg clopidogrel administrata o data pe zi, si AAS (75 mg – 100 mg o data pe zi).

Tratamentul cu clopidogrel si AAS trebuie initiat in decurs de 24 ore de la eveniment si continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagreganta plachetara.

La pacientii cu fibrilatie atriala, clopidogrelul trebuie administrat in doza zilnica unica de 75 mg. Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie inceput si continuat in asociere cu clopidogrel (vezi pct. 5.1).

Daca este omisa o doza:

In mai putin de 12 ore dupa ora obisnuita programata: pacientii trebuie sa ia doza imediat iar urmatoarea doza va fi administrata la ora obisnuita programata.

Pentru mai mult de 12 ore fata de ora obisnuita programata: pacientii trebuie sa ia urmatoarea doza la ora obisnuita programata si nu trebuie sa dubleze doza.

Copii si adolescenti

Clopidogrelul nu trebuie administrat la copii si adolescenti din motive legate de probleme referitoare la eficacitate (vezi pct. 5.1).

Insuficienta renala

Experienta terapeutica la pacientii cu insuficienta renala este limitata (vezi pct. 4.4).

Insuficienta hepatica

Experienta terapeutica la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, care pot avea diateza hemoragica, este limitata (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare pe cale orala

Medicamentul poate fi administrat cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la clopidogrel sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 2 sau la pct. 6.1.

Insuficienta hepatica severa

Leziune hemoragica evolutiva, cum sunt ulcerul peptic sau hemoragia intracraniana

Atentionari
Risc de sangerare si tulburari hematologice

Din cauza riscului de sangerare si de reactii adverse hematologice, trebuie determinat numarul elementelor figurate sanguine si/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de cate ori apar semne clinice care sugereaza aparitia sangerarii in timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii care pot prezenta un risc crescut de sangerare in caz de traumatism, interventii chirurgicale sau in cadrul altor conditii patologice precum si la pacientii tratati cu AAS, heparina, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai Cox-2 sau cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), sau cu inductori puternici ai CYP2C19, sau cu alte medicamente asociate cu risc de sangerare cum este pentoxifilina (vezi pct. 4.5). Pacientii trebuie urmariti atent pentru orice semne de sangerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales in primele saptamani de tratament si/sau dupa proceduri invazive cardiologice sau interventii chirurgicale. Administrarea concomitenta de clopidogrel si anticoagulante orale nu este recomandata, deoarece aceasta asociere poate creste intensitatea sangerarilor (vezi pct. 4.5).

Daca pacientului urmeaza sa i se efectueze o interventie chirurgicala, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, administrarea clopidogrelului trebuie intrerupta cu 7 zile inainte de interventie. Pacientii trebuie sa informeze medicul sau stomatologul cu privire la faptul ca urmeaza tratament cu clopidogrel, inaintea programarii oricarei interventii chirurgicale si inainte de a utiliza oricare medicament nou. Clopidogrelul prelungeste timpul de sangerare si trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu leziuni susceptibile de a sangera (in special gastro-intestinale si intraoculare).

Pacientii trebuie informati ca tratamentul cu clopidogrel (in monoterapie sau in asociere cu AAS) poate sa prelungeasca timpul de sangerare si ca trebuie sa se adreseze medicului in cazul oricarei sangerari anormale (prin localizare sau durata).

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpura trombotica trombocitopenica (PTT) in timpul utilizarii de clopidogrel, uneori dupa o expunere de scurta durata. Aceasta se caracterizeaza prin trombocitopenie si anemie hemolitica microangiopatica, asociate cu tulburari neurologice, disfunctie renala sau febra. PTT este o afectiune cu evolutie potential letala, care impune tratament prompt, inclusiv plasmafereza.

Hemofilia dobandita

S-au raportat cazuri de aparitie a hemofiliei dobandite dupa utilizarea de clopidogrel. In cazurile de prelungire izolata, confirmata, a timpul de tromboplastina partial activat (aPTT), cu sau fara

sangerare, trebuie avuta in vedere hemofilia dobandita. Pacientii cu diagnostic confirmat de hemofilie dobandita trebuie luati in evidenta si tratati de catre specialisti, iar administrarea clopidogrelului trebuie intrerupta.

Accident vascular cerebral ischemic recent

Initierea tratamentului

La pacientii cu AVC ischemic minor sau cu AIT cu risc moderat pana la crescut acute, dubla terapie antiagreganta plachetara (clopidogrel si AAS) trebuie initiata nu mai tarziu de 24 ore de la debutul evenimentului.

Nu sunt disponibile date cu privire la beneficiul-riscul terapiei antiagregante plachetare duble de scurta durata la pacientii cu AVC ischemic minor sau cu AIT cu risc moderat pana la crescut acute, cu antecedente de hemoragie intracraniana (netraumatica).

La pacientii cu AVC ischemic de alt grad decat minor, monoterapia cu clopidogrel trebuie initiata numai dupa primele 7 zile de la eveniment.

Pacienti cu AVC ischemic de alt grad decat minor (NIHSS peste 4)

Avand in vedere absenta datelor, nu se recomanda administrarea terapiei antiagregante plachetare duble (vezi pct. 4.1).

AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat pana la crescut recente la pacientii pentru care este indicata sau planificata interventia

Nu sunt disponibile date care sa sustina utilizarea dublei terapii antiagregante plachetare la pacientii pentru care este indicat tratamentul prin endarterectomie carotidiana sau trombectomie intravasculara sau la pacientii pentru care este planificata tromboliza sau terapia anticoagulanta. In aceste situatii, nu se recomanda terapia antiagreganta plachetara dubla.

Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetica: la pacientii care sunt metabolizatori cu activitate lenta pe calea CYP2C19, la dozele recomandate de clopidogrel se formeaza mai putin metabolit activ al clopidogrelului, iar clopidogrelul are un efect mai redus asupra functiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.

Deoarece clopidogrelul este metabolizat partial de CYP2C19 in metabolitul sau activ, este de asteptat ca utilizarea medicamentelor care inhiba activitatea acestei enzime sa reduca concentratiile metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanta clinica a acestei interactiuni este incerta. Ca o masura de precautie, trebuie evitata utilizarea concomitenta cu clopidogrelul a inhibitorilor puternici sau moderati ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).

Este de asteptat ca administrarea de medicamente cu efect inductor asupra activitatii CYP2C19 sa determine cresterea concentratiilor metabolitului activ al clopidogrelului si poate amplifica riscul de sangerare. Ca masura de precautie, trebuie descurajata administrarea concomitenta cu inductori puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

Substraturi ale CYP2C8

Este necesara prudenta la pacientii tratati concomitent cu clopidogrel si medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

Reactii incrucisate intre tienopiridine

Pacientii trebuie evaluati pentru antecedente de hipersensibilitate la alte tienopiridine (cum sunt clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), deoarece a fost raportata o reactivitate incrucisata intre tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reactii alergice usoare pana la severe, cum sunt eruptiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reactii incrucisate hematologice, cum sunt trombocitopenia si neutropenia. Pacientii care au dezvoltat anterior o reactie alergica si/sau o reactie hematologica la o tienopiridina, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeasi reactie sau o reactie diferita la o alta tienopiridina. Se recomanda supravegherea pacientilor cu alergie cunoscuta la tienopiridine, pentru aparitia semnelor de hipersensibilitate.

Insuficienta renala

Experienta terapeutica este limitata privind utilizarea clopidogrelului la pacientii cu insuficienta renala. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la acesti pacienti (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

Experienta terapeutica este limitata, la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, care pot dezvolta diateza hemoragica. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la acest grup de pacienti (vezi pct. 4.2).

Excipienti

Clopidogrel Terapia contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza Lapp sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine ulei de ricin hidrogenat poate determina tulburari gastrice si diaree.

Interactiuni
Medicamente asociate cu risc de sangerare: exista un risc crescut de sangerare din cauza unui potential efect aditiv. Administrarea concomitenta cu medicamente asociate cu risc de sangerare trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante orale: nu se recomanda administrarea concomitenta de clopidogrel si anticoagulante orale, deoarece poate creste gravitatea sangerarilor (vezi pct. 4.4). Desi administrarea unei doze de clopidogrel 75 mg pe zi nu a modificat farmacocinetica a S-warfarinei sau International Normalised Ratio (INR) la pacientii tratati pe termen lung cu warfarina, administrarea concomitenta de clopidogrel si warfarina creste riscul de sangerare din cauza efectelor independente asupra hemostazei.

Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii tratati concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregarii plachetare induse de ADP, in timp ce clopidogrelul a potentat efectul AAS asupra agregarii plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitenta a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sangerare determinata de administrarea de clopidogrel. Este posibila o interactiune farmacodinamica intre clopidogrel si acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o crestere a riscului de sangerare. Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor doua medicamente trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul si AAS au fost administrate in asociere pe o durata de pana la un an (vezi pct. 5.1).

Heparina: intr-un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparina si nu a influentat efectul heparinei asupra coagularii.

Administrarea concomitenta cu heparina nu a modificat inhibarea agregarii plachetare produsa de clopidogrel. Este posibila o interactiune farmacodinamica intre clopidogrel si heparina, ceea ce poate duce la o crestere a riscului de sangerare. Ca urmare, administrarea concomitenta a acestor doua medicamente trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).

Trombolitice: siguranta administrarii concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino- specifice sau nonfibrino-specifice si heparine a fost studiata la pacientii cu infarct miocardic acut.

Frecventa hemoragiilor semnificative clinic a fost similara cu cea observata in cazul administrarii concomitente de AAS cu medicamente trombolitice si heparina (vezi pct. 4.8).

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi a aratat ca administrarea concomitenta de clopidogrel si naproxen creste frecventa hemoragiilor gastro- intestinale oculte. Cu toate acestea, in absenta unor studii privind interactiunile cu alte AINS, deocamdata nu este clar stabilit daca riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Ca urmare, administrarea concomitenta de clopidogrel si AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).

ISRS: deoarece ISRS influenteaza activarea plachetara si cresc riscul de sangerare, administrarea concomitenta a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuata cu prudenta.

Interactiuni cu alte medicamente:

Inductori ai CYP2C19

Deoarece clopidogrelul este metabolizat partial prin intermediul CYP2C19 in metabolitul sau activ, este de asteptat ca administrarea medicamentelor care induc activitatea acestei enzime sa determine concentratii crescute ale metabolitului activ al clopidogrelului.

Rifampicina este un inductor puternic al CYP2C19, care determina atat o crestere a concentratiei metabolitului activ al clopidogrelului, cat si a inhibarii agregarii plachetare, care poate amplifica, in special, riscul de sangerare. Ca masura de precautie, trebuie descurajata administrarea concomitenta a inductorilor puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai CYP2C19

Deoarece clopidogrelul este metabolizat partial de CYP2C19 la metabolitul sau activ, este de asteptat ca administrarea de medicamente care inhiba activitatea acestei enzime duce la reducerea concentratiilor plasmatice ale metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanta clinica a acestei interactiuni este incerta. Ca o masura de precautie, utilizarea concomitenta de inhibitori puternici sau moderati ai CYP2C19 trebuie evitata (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderati ai CYP2C19 includ, de exemplu, omeprazolul si esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, carbamazepina si efavirenzul.

Inhibitorii pompei de protoni (IPP):

Administrarea unei doze de omeprazol de 80 mg o data pe zi in acelasi timp cu doza de clopidogrel sau intre administrarea celor doua medicamente existand un interval de 12 ore a scazut expunerea la metabolitul activ cu 45% (doza de incarcare) si cu 40% (doza de intretinere). Scaderea a fost asociata cu reducerea inhibarii agregarii plachetare cu 39% (doza de incarcare) si cu 21% (doza de intretinere). Este de asteptat ca esomeprazolul sa aiba o interactiune similara cu clopidogrelul.

Din ambele tipuri de studii, clinice si observationale, au provenit date inconsecvente despre implicatiile clinice ale acestei interactiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) asupra evenimentelor cardiovasculare majore. Ca masura de precautie, utilizarea concomitenta de omeprazol sau esomeprazol trebuie evitata (vezi pct. 4.4).

In cazul administrarii concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol au fost observate reduceri mai putin pronuntate ale expunerii la metabolitul activ.

Concentratiile plasmatice ale metabolitului activ au fost reduse cu 20% (doza de incarcare) si cu 14% (doza de intretinere) in timpul tratamentului concomitent cu 80 mg pantoprazol o data pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o reducere medie a inhibarii agregarii plachetare cu 15% si respectiv 11%.

Aceste rezultate indica faptul ca clopidogrelul poate fi administrat cu pantoprazol.

Nu exista dovezi ca alte medicamente care reduc aciditatea gastrica, cum sunt blocantele H2 sau antiacidele, interfera cu activitatea antiplachetara a clopidogrelului.

Terapii antiretrovirale (ART - anti-retroviral therapy) potentate:

Pacientii infectati cu HIV, tratati cu o terapie antiretrovirala (ART) potentata, au risc crescut de aparitie a evenimentelor vasculare.

La pacientii infectati cu HIV, tratati cu ART potentate cu ritonavir sau cobicistat, a fost demonstrata o scadere semnificativa a inhibitiei agregarii plachetare. Cu toate ca este incerta relevanta clinica a acestor constatari, au existat raportari spontane provenite de la pacienti infectati cu HIV si tratati cu ART potentate cu ritonavir, care au prezentat evenimente reocluzive dupa dezobstructia vasculara sau care au prezentat evenimente trombotice in cursul unei scheme de tratament de incarcare cu clopidogrel. Inhibitia medie a agregarii plachetare poate scadea in cazul administrarii concomitente a clopidogrelului si ritonavirului. Prin urmare, trebuie descurajata administrarea concomitenta a clopidogrelului cu ART potentate.

Alte medicamente:

Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interactiuni farmacodinamice si farmacocinetice dintre clopidogrel si alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interactiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci cand clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipina sau cu ambele, atenolol si nifedipina. In plus, activitatea farmacodinamica a clopidogrelului nu a fost influentata semnificativ de administrarea concomitenta cu fenobarbital sau estrogeni.

Administrarea concomitenta de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influentat gradul de absorbtie a clopidogrelului.

Datele din studiul CAPRIE arata ca administrarea concomitenta a clopidogrelului cu fenitoina si tolbutamida, care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9 poate fi efectuata in conditii de siguranta.

Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8:

La voluntarii sanatosi, s-a evidentiat faptul ca clopidogrelul creste expunerea la repaglinida. In studii in vitro s-a demonstrat ca cresterea expunerii la repaglinida este determinata de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de catre metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de crestere a concentratiilor plasmatice, administrarea concomitenta a clopidogrelului cu medicamente eliminate, in principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinida, paclitaxel) trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).

In afara informatiilor despre interactiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interactiunile dintre clopidogrel si alte medicamente utilizate in mod curent la pacientii cu boala aterotrombotica. Cu toate acestea, pacientilor inclusi in studiile clinice cu clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, incluzand diuretice, beta- blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice si inhibitori ai GP IIb/IIIa, fara evidentierea unor interactiuni medicamentoase semnificative clinic.

Similar altor inhibitori ai P2Y12 administrati pe cale orala, administrarea concomitenta a agonistilor opioizi poate intarzia si scadea absorbtia clopidogrelului, probabil din cauza intarzierii golirii gastrice. Nu se cunoaste relevanta clinica. La pacientii cu sindrom coronarian acut care necesita administrarea concomitenta de morfina sau alti agonisti opioizi, trebuie luata in considerare utilizarea unui medicament antiagregant plachetar cu administrare parenterala.

Sarcina
Sarcina

Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel in timpul sarcinii, ca masura de precautie, este preferabil sa nu se utilizeze clopidogrel in timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidentiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale (vezi pct. 5.3).

Alaptarea

La om, nu exista date despre eliminarea clopidogrelului in laptele matern. Studiile la animale au demonstrat eliminarea clopidogrelului in lapte. Ca masura de precautie, alaptarea nu trebuie continuata in timpul tratamentului cu Clopidogrel Terapia.

Fertilitate

Nu a fost demonstrata afectarea fertilitatii in studiile cu clopidogrel efectuate la animale.

Condus auto
Clopidogrelul nu are influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Siguranta utilizarii clopidogrelului a fost evaluata la mai mult de 44000 de pacienti care au participat in studii clinice, dintre care peste 12000 de pacienti au fost tratati timp de 1 an sau mai mult. In general, in cadrul studiului CAPRIE, indiferent de varsta, sex si rasa, efectul clopidogrelului administrat in doza de 75 mg pe zi a fost comparabil cu cel al AAS administrat in doza de 325 mg pe zi. Reactiile adverse semnificative clinic observate in studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT si ACTIVE-A sunt prezentate in continuare. In plus fata de experienta din studiile clinice, au fost raportate spontan reactii adverse.

Sangerarea este cea mai frecventa reactie adversa raportata atat in studiile clinice, cat si dupa punerea pe piata; dupa punerea pe piata a medicamentului aceasta reactie adversa s-a raportat mai ales in decursul primei luni de tratament.

In studiul CAPRIE la pacientii tratati fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecventa totala a sangerarilor a fost de 9,3%. Incidenta cazurilor severe a fost similara pentru clopidogrel si AAS.

In studiul CURE nu s-a constatat cresterea frecventei sangerarilor majore in cazul tratamentului cu clopidogrel plus AAS in primele 7 zile dupa by-pass coronarian la pacientii la care s-a intrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile inaintea interventiei chirurgicale. La pacientii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecventa a fost de 9,6% pentru grupul de tratament cu clopidogrel plus AAS si de 6,3% pentru grupul la care s-a administrat placebo plus AAS.

In studiul CLARITY a existat o crestere globala a frecventei sangerarilor in grupul tratat cu clopidogrel plus AAS comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo plus AAS. Incidenta sangerarilor majore a fost similara intre cele doua grupuri. Aceasta a fost omogena in subgrupurile de pacienti, definite prin caracteristici initiale si tipul de tratament, fibrinolitic sau cu heparina.

In studiul COMMIT frecventa globala a sangerarilor majore non-cerebrale sau cerebrale a fost mica si similara in cele doua grupuri.

In studiul ACTIVE-A, frecventa sangerarilor majore a fost mai mare in grupul tratat cu clopidogrel + AAS decat in grupul la care s-a administrat placebo + AAS (6,7% comparativ cu 4,3%). Sangerarile majore au fost in cea mai mare parte de origine extracraniana in ambele grupuri (5,3% in grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% in grupul la care s-a administrat placebo + AAS), in principal la nivelul tractul gastro-intestinal (3,5% comparativ cu 1,8%). Nu a existat o frecventa mai mare a sangerarilor intracraniane in grupul tratat cu clopidogrel + AAS, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo + AAS (1,4% comparativ cu 0,8%, respectiv). Nu a fost nicio diferenta semnificativa statistic

intre grupuri in ceea ce priveste frecventele de sangerare cu potential letal (1,1% in grupul de tratament cu clopidogrel + AAS si 0,7% in grupul la care s-a administrat placebo + AAS) si de accident vascular cerebral hemoragic (0,8% si 0,6%, respectiv).

Lista tabelara a reactiilor adverse

Reactiile adverse care fie au aparut in timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate in tabelul de mai jos. Frecventa este definita prin urmatoarea conventie: frecvente (≥1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100); rare (≥1/10000 si sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

*Informatii referitoare la clopidogrel cu frecventa "necunoscuta".

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Supradozajul cu clopidogrel poate duce la prelungirea timpului de sangerare si, consecutiv, la complicatii hemoragice. In caz de sangerare, trebuie sa se aiba in vedere instituirea unui tratament adecvat.

Nu exista antidot al actiunii farmacologice a clopidogrelului. Daca este necesara corectarea rapida a unui timp de sangerare prelungit, transfuzia de masa trombocitara poate corecta efectele clopidogrelului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.

Mecanism de actiune

Clopidogrelul este un promedicament, iar unul dintre metaboliti este un inhibitor al agregarii plachetare. Clopidogrelul trebuie metabolizat de catre enzimele CYP450 pentru a produce metabolitul activ care inhiba agregarea plachetara. Metabolitul activ al clopidogrelului inhiba selectiv legarea

adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul plachetar P2Y12 si, prin aceasta, activarea complexului GP IIb/IIIa mediata de ADP consecutiv, agregarea plachetara este inhibata. Din cauza legarii ireversibile, plachetele expuse sunt afectate pentru tot restul vietii lor (aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei functii trombocitare normale corespunde duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetara indusa de alti agonisti decat ADP este, de asemenea, inhibata prin blocarea amplificarii activarii plachetare de catre ADP eliberat.

Deoarece metabolitul activ este format prin intermediul enzimelor CYP450, dintre care unele sunt polimorfe sau inhibate de catre alte medicamente, nu toti pacientii vor avea o inhibare plachetara adecvata.

Efecte farmacodinamice

Administrarea repetata a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importanta inhibare a agregarii plachetare induse de ADP, incepand din prima zi de tratament aceasta inhibare creste apoi progresiv si atinge starea de echilibru intre a 3-a si a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnica de 75 mg a permis obtinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins intre 40% si 60%. Agregarea plachetara si timpul de sangerare au revenit treptat la valorile initiale, in general intr-un interval de 5 zile dupa intreruperea tratamentului.

Siguranta si eficacitatea clinica

Siguranta si eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate in 7 studii dublu-orb, care au inclus peste 100000 de pacienti: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS si studiile CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT si ACTIVE-A care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind administrate in asociere cu AAS si alte tratamente standard.

Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare diagnosticata

Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienti cu aterotromboza, manifestata prin infarct miocardic recent (sub 35 de zile), accident vascular cerebral ischemic recent (intre 7 zile si 6 luni) sau printr-o arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare (AOMI) diagnosticata. Pacientii au fost repartizati in mod randomizat in cele doua grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg pe zi sau AAS 325 mg pe zi, si au fost urmariti timp de 1 pana la 3 ani. In subgrupul de pacienti cu infarct miocardic, celor mai multi li s-a administrat AAS chiar in primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.

Clopidogrelul a redus semnificativ frecventa de aparitie a unor noi evenimente ischemice (criteriul final combinat de evaluare care include infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic si decesul de cauza vasculara) comparativ cu AAS. In analiza dupa intentia de tratament, au fost observate 939 de evenimente in grupul de tratament cu clopidogrel si 1020 de evenimente in grupul de tratament cu AAS (reducere a riscului relativ (RRR) 8,7 %, [II 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045).

Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienti tratati timp de 2 ani, comparativ cu AAS, administrarea clopidogrelului sa permita evitarea la un numar suplimentar de 10 pacienti (II: 0 - 20) aparitia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalitatii globale, ca si criteriu de evaluare secundar, nu a demonstrat o diferenta semnificativa intre clopidogrel (5,8%) si AAS (6,0%).

Intr-o analiza pe subgrupe dupa criteriul de inrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare (atingand semnificatie statistica pentru p=0,003) la pacientii cu arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare (in special la cei care au avut in antecedente si un infarct miocardic) (RRR = 23,7% II: 8,9

36,2), si mai mic (nesemnificativ diferit fata de AAS) la pacientii cu accident vascular cerebral (RRR = 7,3%  II: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacientii inrolati in studiu avand ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenta nu a fost semnificativa statistic, fata de cel obtinut cu AAS (RRR = -4,0% II: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). In plus,

o analiza pe subgrupe de varsta a sugerat ca beneficiul tratamentului cu clopidogrel la pacientii cu varsta peste 75 de ani ar fi mai mic decat cel observat la pacientii cu varsta ≤ 75 de ani.

Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea in fiecare dintre subgrupuri, nu este clar daca diferentele observate intre reducerile riscului relativ in functie de criteriul de inrolare sunt reale sau sunt rezultatul intamplarii.

Sindrom coronarian acut

Studiul CURE a inclus 12562 de pacienti cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST (angina pectorala instabila sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat in primele 24 de ore de la debutul celui mai recent episod de durere toracica sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacientii sa prezinte fie modificari ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie cresteri ale concentratiilor plasmatice ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel putin doua ori mai mari decat limita superioara a valorilor normale. Pacientilor li s-a administrat in mod randomizat clopidogrel (doza de incarcare de 300 mg, urmata de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri utilizand in asociere AAS (75-325 mg o data pe zi) si alte tratamente standard. Pacientii au fost tratati timp de pana la un an. In studiul CURE, 823 de pacienti (6,6%) au fost tratati concomitent cu antagonisti ai GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparina a fost administrat la peste 90% dintre pacienti si riscul relativ de sangerare intre clopidogrel si placebo nu a fost influentat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparina.

Numarul de pacienti care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal de evaluare al studiului [deces de cauza cardiovasculara (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) in grupul tratat cu clopidogrel si de 719 (11,4%) in grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (II 95%: 10% - 28%, p=0,00009) in favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la pacientii tratati in mod conservator, de 29% la pacientii cu angioplastie coronariana transluminala percutana (PTCA) cu sau fara stent si de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)]. Aparitia de noi evenimente cardiovasculare (criteriu final principal de evaluare) a fost prevenita, cu o reducere a riscului relativ de 22% (II: 8,6 - 33,4), 32% (II: 12,8 - 46,4), 4% (II: -26,9 - 26,7), 6% (II: -

33,5 - 34,3) si 14% (II: -31,6 - 44,2) pe parcursul urmatoarelor intervale: 0-1 luna, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni, respectiv 9-12 luni. Astfel, dupa a 3-a luna de tratament, beneficiul observat in grupul de tratament cu clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, in timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).

Utilizarea clopidogrelului in studiul CURE a fost asociata cu o scadere a necesarului de tratament trombolitic (RRR = 43,3%; II: 24,3% - 57,5%) si cu antagonisti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; II: 6,5% - 28,3%).

Numarul de pacienti care au prezentat una dintre componentele criteriului final principal de evaluare (deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractara) a fost de 1035 (16,5%) in grupul tratat cu clopidogrel si de 1187 (18,8%) in grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (II 95%: 6% - 21%, p=0,0005), in favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativa statistic a incidentei infarctului miocardic [287 (4,6%) in grupul tratat cu clopidogrel si 363 (5,8%) in grupul la care s-a administrat placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecventei respitalizarilor pentru angina pectorala instabila.

Rezultatele obtinute la grupe de pacienti cu caracteristici diferite (de exemplu angina pectorala instabila sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, varsta, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. In mod special, in cadrul unei analize post-hoc la 2172 de pacienti (17% din populatia totala din studiul CURE) carora li s-a efectuat procedura de implantare de stent (Stent-CURE), datele comparative intre placebo si clopidogrel au aratat o RRR semnificativa de 26,2% in favoarea clopidogrelului in ceea ce priveste criteriul final co-

principal de evaluare (deces de cauza CV, IM, accident vascular cerebral) si, de asemenea, o RRR semnificativa de 23,9% in ceea ce priveste al doilea criteriu final co-principal de evaluare (deces de cauza CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractara). In plus, profilul de siguranta al clopidogrelului la aceasta subgrupa de pacienti nu a ridicat nicio problema deosebita. Prin urmare, rezultatele in acest subset sunt in acord cu rezultatele globale ale studiului.

Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate in faza acuta sau pe termen lung (cum sunt: heparina/heparina cu masa moleculara mica, antagonisti ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).

Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS administrata (75-325 mg o data pe zi).

La pacientii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranta si eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate in 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY si COMMIT.

Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienti care s-au prezentat in primele 12 ore de la debutul unui IM cu supradenivelare de segment ST si au fost programati pentru tratament trombolitic. Pacientilor li s-a administrat clopidogrel (doza de incarcare de 300 mg, urmata de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele in asociere cu AAS (150 pana la 325 mg ca doza de incarcare, urmata de 75 pana la 162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic si, dupa caz, heparina. Pacientii au fost urmariti timp de 30 de zile. Criteriul final principal combinat de evaluare a fost aparitia pe angiograma de la externare a arterei implicate in infarct ocluzionata sau decesul sau IM recurent inainte de angiografia coronariana. La pacientii la care nu s-a facut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent pana in ziua 8 sau pana la externare. Populatia de pacienti a inclus 19,7% femei si 29,2% pacienti ≥ 65 de ani. In total, la 99,7% din pacienti s-au administrat fibrinolitice (fibrino- specifice: 68,7% si nonfibrino-specifice 31,1%), la 89,5% s-a administrat heparina, 78,7% au utilizat beta blocante, la 54,7% s-au administrat inhibitori ai ECA si 63% au utilizat statine.

Cincisprezece procente (15,0%) din pacientii din grupul tratat cu clopidogrel si 21,7% din cei din grupul la care s-a administrat placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezinta o reducere a riscului absolut de 6,7% si o reducere a riscului relativ de 36% in favoarea clopidogrelului (II 95%: 24,47%; p sub 0,001), in principal legata de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate in infarct. Acest beneficiu a fost similar in toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la varsta si sexul pacientului, localizarea infarctului si tipul de fibrinolitic sau de heparina utilizat.

Studiul COMMIT, cu protocol factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienti care s-au prezentat in primele 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, sustinut de modificari ECG (adica supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramura stanga). Pacientilor li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), in asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau pana la externare. Criteriile finale co-principale au fost decesul de orice cauza si prima aparitie a re-infarctarii, accidentului vascular cerebral sau decesului. Populatia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienti ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de ani) si 54,5% pacienti la care s-au administrat fibrinolitice.

Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauza cu 7% (p = 0,029) si riscul relativ al combinatiei re-infarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce reprezinta o reducere a riscului absolut de 0,5% si, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de varsta, sex, tratament cu sau fara fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat inca din primele 24 de ore.

Reducerea in intensitate a tratamentului cu medicamente inhibitoare ale P2Y12 in sindromul coronarian acut (SCA)

Schimbarea tratamentului de la un inhibitor mai puternic al receptorului P2Y12 la clopidogrel in asociere cu acid acetilsalicilic dupa faza acuta din SCA a fost evaluata in doua studii randomizate, sponsorizate de investigator (academice) – TOPIC si TROPICAL-ACS – cu date despre evolutia

clinica.

Beneficiul clinic dat de inhibitorii mai puternici ai P2Y12, ticagrelor si prasugrel, in studiile pivot efectuate cu acestea, este legat de o scadere semnificativa in recurenta evenimentelor ischemice (inclusiv tromboza de stent (TS) acuta si subacuta, infarctul miocardic (IM) si revascularizarea de urgenta). Cu toate ca beneficiul pentru ischemie a fost consecvent pe parcursul primului an, a fost observata o scadere mai mare in reaparitia ischemiei dupa SCA in timpul primelor zile dupa initierea tratamentului. In mod contrar, analize post-hoc au demonstrat cresteri semnificative statistic ale riscului de sangerare in cazul inhibitorilor mai puternici ai P2Y12, care au aparut predominant in timpul fazei cu tratament de intretinere, dupa prima luna de la SCA. TOPIC si TROPICAL-ACS au fost concepute pentru a studia cum s-ar putea diminua evenimentele hemoragice, mentinand eficacitatea.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome/Momentul inhibitiei plachetare dupa un sindrom coronarian acut)
Acest studiu deschis, randomizat, a inclus pacienti cu SCA care au necesitat interventie coronariana percutana (ICP). Pacientii tratati cu acid acetilsalicilic si un blocant mai puternic al P2Y12, fara un eveniment advers dupa o luna de tratament, au fost atribuiti fie schimbarii tratamentului cu acid acetilsalicilic in doza fixa plus clopidogrel (terapie antiagreganta plachetara dubla (TAPD) redusa in intensitate), fie continuarii schemei de tratament (TAPD nemodificata).

In total, au fost analizati 645 din 646 pacienti cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI) sau cu infarct miocardic fara supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau cu angina pectorala instabila (TAPD redusa in intensitate (n=322); TAPD nemodificata (n=323)). Evaluarea dupa un an a fost efectuata la 316 pacienti (98,1%) din grupul cu TADP redusa in intensitate si la

318 pacienti (98,5%) din grupul cu TADP nemodificata. Perioada mediana de urmarire pentru ambele grupuri a fost de 359 zile. Caracteristicile cohortei din studiu au fost similare in cele 2 grupuri.

Criteriul final principal de evaluare, compus din deces de cauza cardiovasculara, accident vascular cerebral, revascularizare de urgenta si sangerare de grad ≥2 pe scala BARC (Bleeding Academic Research Consortium) la 1 an dupa SCA, a fost inregistrat la 43 pacienti (13,4%) din grupul cu TADP redusa in intensitate si la 85 pacienti (26,3%) din grupul cu TADP nemodificata (p sub 0,01). Aceasta diferenta semnificativa statistic a fost determinata, in principal, de mai putine evenimente hemoragice, fara a fi raportata o diferenta in ceea ce priveste criteriile de evaluare a ischemiei (p=0,36), in timp ce sangerarile de grad ≥2 pe scala BARC au aparut mai putin frecvent in grupul cu TADP redusa in intensitate (4,0%), fata de 14,9% in grupul cu TADP nemodificata (p sub 0,01). Evenimentele hemoragice definite ca avand orice grad BARC au aparut la 30 pacienti (9,3%) din grupul cu TADP redusa in intensitate si la 76 pacienti (23,5%) din grupul cu TADP nemodificata (p sub 0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes/Testarea raspunsului la inhibitia plachetara in cazul tratamentului antiagregant plachetar cronic pentru sindroamele coronariene acute)

Acest studiu deschis, randomizat, a inclus 2610 pacienti cu SCA biomarker pozitiv, dupa o interventie coronariana percutana reusita. Pacientii au fost randomizati pentru a li se administra fie prasugrel

5 mg/zi sau 10 mg/zi (Zilele 0-14) (n=1309), fie prasugrel 5 mg/zi sau 10 mg/zi (Zilele 0-7), inlocuit ulterior, pentru reducerea intensitatii tratamentului, cu clopidogrel 75 mg/zi (Zilele 8-14) (n=1309) in asociere cu acid acetilsalicilic (sub 100 mg/zi). In ziua a 14-a, s-a efectuat testarea functiei plachetare. La pacientii tratati numai cu prasugrel, s-a continuat administrarea de prasugrel timp de 11,5 luni.

Pacientilor carora li s-a redus in intensitate tratamentul li s-a efectuat testarea reactivitatii crescute plachetare (high platelet reactivity-HPR). Daca HPR a fost ≥46 unitati, pacientilor li s-a crescut inapoi intensitatea tratamentului la prasugrel 5 mg/zi sau 10 mg/zi, timp de 11,5 luni; daca HPR a fost

sub 46 unitati, s-a continuat administrarea de clopidogrel 75 mg/zi timp de 11,5 luni. Prin urmare, bratul cu tratament ghidat redus in intensitate a avut pacienti tratati fie cu prasugrel (40%), fie cu clopidogrel

(60%). Toti pacientii au continuat administrarea de acid acetilsalicilic si au fost urmariti timp de un an.

A fost intrunit criteriul final principal de evaluare (incidenta cumulata a decesului de cauza cardiovasculara, IM, accidentului vascular cerebral si o sangerare de grad ≥2 pe scala BARC la

12 luni), ceea ce demonstreaza non-inferioritatea. Nouazeci si cinci de pacienti (7%) din grupul cu tratament ghidat redus in intensitate si 118 pacienti (9%) din grupul de control (p de non- inferioritate=0,0004) au avut un eveniment. Tratamentul ghidat redus in intensitate nu a determinat o crestere a riscului combinat de evenimente ischemice (2,5% in grupul cu tratament redus

in intensitate, fata de 3,2% in grupul de control; p de non-inferioritate=0,0115), nici cresteri ale sangerarilor de grad ≥2 pe scala BARC, criteriul final secundar de evaluare cheie ((5%) in grupul cu tratament redus in intensitate, fata de 6% in grupul de control (p=0,23)). Incidenta cumulata pentru toate evenimentele hemoragice (clasele BARC de la 1 la 5) a fost de 9% (114 evenimente) in grupul cu tratament ghidat redus in intensitate, fata de 11% (137 evenimente) in grupul de control (p=0,14).

Terapia antiagreganta plachetara dubla (TAPD) in AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat pana la crescut acute

TAPD cu asocierea dintre clopidogrel si AAS ca tratament pentru preventia accidentului vascular cerebral dupa un AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat pana la crescut acute a fost evaluata in doua studii randomizate, sponsorizate de investigator – CHANCE si POINT – cu date clinice privind criterii de evaluare a sigurantei si eficacitatii.

CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events) Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, placebo-controlat, a inclus 5170 pacienti chinezi cu AIT acut (scor ABCD2 ≥4) sau accident vascular cerebral minor acut (NIHSS ≤3).

Pacientii din ambele grupuri de tratament au fost tratati deschis cu AAS in ziua 1 (cu doza cuprinsa intre 75 mg si 300 mg, conform evaluarii medicului curant). Pacientii repartizati in mod randomizat in grupul de tratament cu clopidogrel-AAS au fost tratati cu o doza de incarcare de 300 mg clopidogrel in ziua 1, urmata de o doza de 75 mg clopidogrel pe zi, din ziua 2 pana in ziua 90, si AAS in doza de 75 mg pe zi, din ziua 2 pana in ziua 21. Pacientilor repartizati in mod randomizat in grupul cu AAS li s-a administrat o varianta placebo a clopidogrelului din ziua 1 pana in ziua 90 si AAS in doza de 75 mg pe zi, din ziua 2 pana in ziua 90.

Criteriul final principal de evaluare a eficacitatii a fost aparitia unui eveniment nou de accident vascular cerebral (ischemic sau hemoragic) in primele 90 zile dupa un AVC ischemic minor sau AIT cu risc crescut acute. Acesta a aparut la 212 pacienti (8,2%) in grupul de tratament cu clopidogrel- AAS, comparativ cu 303 pacienti (11,7%) in grupul de tratament cu AAS (risc relativ (RR), 0,68; interval de incredere (II) 95%, intre 0,57 si 0,81; P sub 0,001). AVC ischemic a aparut la 204 pacienti (7,9%) in grupul de tratament cu clopidogrel-AAS, comparativ cu 295 pacienti (11,4%) in grupul de tratament cu AAS (RR, 0,67; II 95%, intre 0,56 si 0,81; P sub 0,001). Accidentul vascular cerebral hemoragic a aparut la 8 pacienti din fiecare dintre cele doua grupuri din studiu (0,3% din fiecare grup). Hemoragia moderata sau severa a aparut la sapte pacienti (0,3%) din grupul de tratament cu clopidogrel-AAS si la opt pacienti (0,3%) din grupul de tratament cu AAS (P = 0,73). Frecventa oricarui tip de eveniment hemoragic a fost de 2,3% in grupul de tratament cu clopidogrel-AAS, comparativ cu 1,6% in grupul de tratament cu AAS (RR, 1,41; II 95%, intre 0,95 si 2,10; P = 0,09).

POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)

Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, placebo-controlat, a inclus 4881 pacienti de la nivel international, cu AIT (scor ABCD2 ≥4) sau cu accident vascular cerebral minor (NIHSS ≤3) acute. Toti pacientii din ambele grupuri au fost tratati deschis cu AAS din ziua 1 pana in ziua 90 (50- 325 mg, in functie de evaluarea medicului curant). Pacientii repartizati in mod randomizat in grupul de tratament cu clopidogrel au fost tratati cu o doza de incarcare de 600 mg clopidogrel in ziua 1, urmata de o doza de 75 mg clopidogrel pe zi, din ziua 2 pana in ziua 90. Pacientilor repartizati in mod randomizat in grupul cu placebo li s-a administrat clopidogrel placebo din ziua 1 pana in ziua 90.

Criteriul final principal de evaluare a eficacitatii a fost compus din evenimentele ischemice majore (IS, IM sau deces din cauza unui eveniment vascular ischemic) in ziua 90. Acesta a aparut la 121 pacienti (5,0%) tratati cu clopidogrel plus AAS, comparativ cu 160 pacienti (6,5%) tratati numai cu AAS (RR, 0,75; II 95%, intre 0,59 si 0,95; P = 0,02). Criteriul final secundar de evaluare pentru AVC ischemic a aparut la 112 pacienti (4,6%) tratati cu clopidogrel plus AAS, comparativ cu 155 pacienti (6,3%) tratati numai cu AAS (RR, 0,72; II 95%, intre 0,56 si 0,92; P = 0,01). Criteriul final principal de evaluare a sigurantei care a constat in aparitia hemoragiei majore a aparut la 23 din 2432 pacienti (0,9%) tratati cu clopidogrel plus AAS si la 10 din 2449 pacienti (0,4%) tratati numai cu AAS (RR, 2,32; II 95%, intre 1,10 si 4,87; P = 0,02). Hemoragia minora a aparut la 40 pacienti (1,6%) tratati cu clopidogrel plus AAS si la 13 pacienti (0,5%) tratati numai cu AAS (RR, 3,12; II 95%, intre 1,67 si 5,83; P sub 0,001).

CHANCE si POINT - analiza evolutiei in timp

Nu a existat un beneficiu in ceea ce priveste eficacitatea continuarii TAPD mai mult de 21 zile. Pentru a analiza influenta TAPD cu administrare de scurta durata, s-a efectuat o distributie in timp a evenimentelor ischemice majore si a hemoragiilor majore in functie de tratamentul atribuit.

Tabelul 1- Distributie in timp a evenimentelor ischemice majore si a hemoragiilor majore in functie de tratamentul atribuit in studiile CHANCE si POINT