Cefuroxima pulbere pentru solutie injectabila 1.5g, 10 flacoane, Antibiotice

Indicatii
Cefuroxima Atb este indicata la adulti si copii, inclusiv nou-nascuti (de la nastere) pentru tratamentul infectiilor enumerate mai jos (vezi punctele 4.4 si 5.1):

• -Pneumonie comunitara dobandita
• -Exacerbari acute ale bronsitei cronice
• -Infectii ale tractului urinar complicate, incluzand pielonefrite
• -Infectii ale tesuturilor moi: celulita, erizipel si plagi infectate
• -Infectii intra-abdominale (vezi punctul 4.4)
• -Profilaxia infectiilor in chirurgia gastro-intestinala (inclusiv esofagiana), ortopedica, cardiovasculara, ginecologica (inclusiv operatia cezariana)

In tratamentul si prevenirea infectiilor in care sunt probabil implicate microorganisme anaerobe, cefuroxima trebuie administrata in asociere cu substante antibacteriene adecvate.

Trebuie avute in vedere ghidurile terapeutice in vigoare cu privire la utilizarea adecvata a antibioticelor.

Dozaj
Doze

Tabelul 1. Adulti, adolescenti si copii cu greutatea ≥ 40 kg:

Insuficienta hepatica

Cefuroxima este eliminata in principal pe cale renala. La pacientii cu disfunctie hepatica nu se anticipeaza ca aceasta sa influenteze farmacocinetica cefuroximei.

Mod de administrare

Cefuroxima Atb trebuie administrat prin injectie intravenoasa cu durata de 3 - 5 minute direct in vena, prin perfuzie intravenoasa cu durata de 30 - 60 de minute sau prin injectie intramusculara profunda.

Pentru instructiuni referitoare la reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la cefuroxima sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.. Pacienti cu hipersensibilitate cunoscuta la alte antibiotice din clasa cefalosporinelor.

Antecedente de hipersensibilitate severa (de exemplu, reactii anafilactice) la orice alt tip de medicament antibacterian betalactamic (peniciline, monobactami si carbapeneme).

Atentionari
Reactii de hipersensibilitate

Ca si in cazul tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reactii de hipersensibilitate grave si uneori letale. In cazul aparitiei reactiilor de hipersensibilitate severe, tratamentul cu cefuroxima trebuie intrerupt imediat si trebuie initiate masuri de urgenta adecvate.

Inainte de inceperea tratamentului, trebuie sa se stabileasca daca pacientul are antecedente de reactii de hipersensibilitate severe la cefuroxima, la alte cefalosporine sau la oricare alt tip de antibiotic beta-lactamic. Cefuroxima trebuie administrata cu precautie la pacientii cu antecedente de reactii de hipersensibilitate non- severe la alte antibiotice betalactamice.

Administrarea concomitenta cu diuretice potente sau cu aminoglicozide

La pacientii tratati concomitent cu diuretice potente, cum este furosemidul sau cu aminoglicozide, administrarea antibioticelor din clasa cefalosporinelor in doze mari trebuie efectuata cu precautie. Insuficienta renala a fost raportata in timpul utilizarii concomitente a acestor substante. Functia renala trebuie monitorizata la varstnici si la pacientii cu insuficienta renala pre-existenta diagnosticata (vezi punctul 4.2).

Dezvoltarea microorganismelor non-susceptibile la tratament

Terapia cu cefuroxima poate determina dezvoltarea excesiva a microorganismelor de tip Candida. Utilizarea prelungita poate determina si dezvoltarea excesiva a altor microorganisme non-susceptibile la tratament (de exemplu, enterococi si Clostridium difficile), fapt care poate impune intreruperea tratamentului (vezi punctul 4.8).

Cazuri de colita pseudomembranoasa asociata antibioterapiei au fost raportate in cazul tratamentului cu cefuroxima si aceasta poate avea grade diferite de severitate, de la usoara pana la forme care pot pune viata in pericol. Acest diagnostic trebuie avut in vedere la pacientii cu diaree aparuta in timpul sau dupa administrarea de cefuroxima (vezi punctul 4.8). Trebuie luata in considerare intreruperea terapiei cu cefuroxima si administrarea tratamentului specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhiba peristaltismul intestinal.

Infectii intra-abdominale

Avand in vedere spectrul de activitate al cefuroximei, aceasta nu este adecvata pentru tratamentul infectiilor cauzate de bacterii Gram-negativ, non-fermentative. (vezi punctul 5.1).

Interferenta cu investigatiile diagnostice

Pozitivarea rezultatelor testului Coombs asociata utilizarii cefuroximei poate interfera cu testele de compatibilitate sanguina (vezi punctul 4.8).

Se pot observa interferente usoare cu metodele de reducere a cuprului (Benedict, Fehling, Clinitest). In orice caz, acest lucru nu duce la rezultate fals-pozitive, cum se intampla in cazul altor cefalosporine.

Deoarece in cazul testului cu fericianura pot aparea rezultate fals negative, se recomanda sa se utilizeze fie metoda glucozo-oxidazei fie cea cu hexochinaza pentru determinarea valorilor glucozei din sange/plasma la pacientii tratati cu cefuroxima sodica.

Informatii importante despre excipienti

Acest medicament contine sodiu [1,8 mmol sodiu (42 mg)/ flaconul de 750 mg si 3,6 mmol sodiu (84 mg)/ flaconul de 1,5 g]. Se va tine cont de acest lucru in cazul administrarii unor pacienti care urmeaza un regim hiposodat strict.

Interactiuni
Cefuroxima poate avea efecte asupra microflorei intestinale, determinand o reabsorbtie scazuta a estrogenului si reducerea eficacitatii contraceptivelor orale combinate.

Cefuroxima se excreta prin filtrare glomerulara si secretie tubulara. Administrarea concomitenta cu probenecid nu este recomandata. Administrarea concomitenta cu probenecid determina prelungirea perioadei de excretie a antibioticului si cresterea concentratiilor plasmatice ale acestuia.

Medicamente cu potential nefrotoxic si diuretice de ansa

La pacientii care utilizeaza diuretice cu actiune puternica (cum este furosemid) sau medicamente cu potential nefrotoxic (cum sunt antibioticele aminoglicozide), administrarea concomitenta de doze mari de cefalosporine trebuie efectuata cu precautie, deoarece nu poate fi exclusa insuficienta functiei renale in cazul utilizarii concomitente a unor astfel de substante.

Alte interactiuni

Determinarea concentratiei de glucoza din sange/plasma: va rugam sa cititi punctul 4.4. Utilizarea concomitenta cu anticoagulantele orale poate determina cresterea valorilor INR.

Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea cefuroximei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi punctul 5.3). Cefuroxima trebuie prescrisa la femeile gravide doar daca beneficiile depasesc eventualele riscuri.

S-a demonstrat ca cefuroxima traverseaza placenta si, dupa administrarea intramusculara sau intravenoasa a dozei la mama, atinge concentratii terapeutice in lichidul amniotic si la nivelul cordonului ombilical.

Alaptarea

Cefuroxima se excreta in cantitati mici in laptele uman. Nu se anticipeaza aparatia reactiilor adverse in cazul administrarii dozelor terapeutice, desi nu se poate exclude riscul de aparitie a diareei si a infectiilor fungice la nivelul mucoaselor. Este posibil sa fie necesara luarea unei decizii cu privire la intreruperea alaptarii sau la intreruperea tratamentului cu cefuroxima, luand in considerare beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru mama.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date referitoare la efectele cefuroximei sodice asupra fertilitatii la om. Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la animale nu au evidentiat efecte asupra fertilitatii.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii referitoare la efectele cefuroximei asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza reactiilor adverse cunoscute, este putin probabil ca cefuroxima sa afecteze capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse sunt neutropenia, eozinofilia, cresterea tranzitorie a valorilor serice ale enzimelor hepatice sau a bilirubinemiei, mai ales la pacientii cu hepatopatie pre-existenta, insa nu exista dovezi privind afectarea hepatica si reactiile la nivelul locului de injectare.

Categoriile de frecventa alocate reactiilor adverse prezentate in continuare reprezinta estimari, deoarece pentru majoritatea reactiilor nu sunt disponibile date adecvate pentru calcularea incidentei. In plus, incidenta reactiilor adverse asociate cefuroximei sodice poate varia in functie de indicatia clinica.

Datele provenite din studiile clinice au fost utilizate pentru a determina frecventa reactiilor adverse de la foarte frecvente la rare. Frecventele alocate celorlalte reactii adverse ramase (de exemplu cele care au avut o frecventa mai mic de 1/10000) au fost in principal determinate folosind date aparute dupa punerea pe piata si se refera mai mult la rata de raportare decat la frecventa reala.

Reactiile adverse asociate tratamentului, indiferent de grad, sunt enumerate in continuare conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe, in functie de frecventa si de gradul de severitate. Urmatoarea conventie a fost utilizata pentru clasificarea frecventei: foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente ≥ 1/100 si mai mic de 1/10, mai putin frecvente ≥ 1/1000 si mai mic de 1/100; rare ≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000; foarte rare mai mic de 1/10000 si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Cefalosporinele sunt o clasa de medicamente care prezinta tendinta de a fi absorbite la nivelul suprafetei membranei celulare a eritrocitelor si de a interactiona cu anticorpii anti-medicament, determinand pozitivarea testului Coombs (care poate interfera cu testele de compatibilitate sanguina) si, in cazuri foarte rare, anemie hemolitica.

* Au fost observate cresteri tranzitorii ale valorilor serice ale enzimelor hepatice sau ale bilirubinemiei, de regula reversibile.

* * Durerea la locul injectarii intramusculare este mai probabil sa apara in cazul administrarii unor doze mai mari. Cu toate acestea, este putin probabil ca acest lucru sa determine intreruperea

Copii si adolescenti

Profilul de siguranta al cefuroximei sodice la copii si adolescenti este concordant cu profilul de siguranta observat la adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate:

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Supradozajul poate determina sechele neurologice, incluzand encefalopatie, convulsii si coma. Simptomele supradozajului pot aparea in cazul in care doza nu se reduce adecvat la pacientii cu insuficienta renala (vezi punctele 4.2 si 4.4).

Concentratiile plasmatice ale cefuroximei pot fi reduse prin hemodializa si dializa peritoneala.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antibiotice pentru administrare sistemica, cefalosporine de generatia a doua, codul ATC: J01DC02

Mecanism de actiune

Cefuroxima inhiba sinteza peretelui bacterian, dupa legarea de proteinele de legare a penicilinei (PLP). Astfel se intrerupe biosinteza peretelui celular (peptidoglican), fapt care determina liza si apoptoza celulelor bacteriene.

Mecanism de rezistenta

Rezistenta bacteriana la cefuroxima poate fi determinata de unul sau mai multe dintre urmatoarele mecanisme:

• -hidroliza de catre beta-lactamaze incluzand (dar nu limitandu-se la) beta-lactamazele cu spectru extins (BLSE) si enzimele Amp-C, a caror expresie ar putea fi indusa sau inhibata stabil la anumite specii bacteriene aerobe Gram-negativ;
• -afinitatea redusa a proteinelor de legare a penicilinei pentru cefuroxima;
• -lipsa de permeabilitate a membranei externe, care restrictioneaza accesul cefuroximei la nivelul proteinelor de legare a penicilinei in cazul bacteriilor Gram-negativ;
• -pompele bacteriene de eflux.

Este de asteptat ca microorganismele care au dobandit rezistenta la alte cefalosporine administrate injectabil sa fie rezistente la cefuroxima. In functie de mecanismul de rezistenta, microorganismele cu rezistenta dobandita la penicilina pot prezenta sensibilitate scazuta sau rezistenta la cefuroxima.

Valori critice pentru cefuroxima sodica

Valorile critice ale CMI (concentratia minima inhibitorie) stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sunt prezentate in continuare:

1

Valorile critice caracteristice cefalosporinelor pentru Enterobacteriaceae detecteaza toate mecanismele de rezistenta importante din punct de vedere clinic (inclusiv BLSE si AmpC mediata de plasmide). Unele tulpini care produc beta-lactamaze prezinta sensibilitate sau sensibilitate intermediara la cefalosporinele de generatia a treia sau a patra, in conditiile acestor valori critice si trebuie raportate conform rezultatelor testelor, cu alte cuvinte prezenta sau absenta unei BLSE nu este in sine un factor care sa influenteze stabilirea categoriei de sensibilitate. In numeroase zone, depistarea si caracterizarea BLSE este recomandata sau obligatorie pentru a facilita controlul infectiilor.

2

Valorile critice se coreleaza cu administrarea unei doze de 1,5 g × 3 si doar pentru E. coli, P. mirabilis si Klebsiella spp.

3

Sensibilitatea stafilococilor la cefalosporine este dedusa pe baza sensibilitatii la meticilina, cu exceptia ceftazidimei, a cefiximei si ceftibutenului, pentru care nu exista valori critice si care nu trebuie utilizate in cazul infectiilor stafilococice.

4

Sensibilitatea la antibioticele beta-lactamice a streptococilor beta-hemolitici din gruprile A, B, C si G este dedusa pe baza sensibilitatii la penicilina.

5

Valorile critice se aplica dozei administrate zilnic intravenos de 750 mg × 3 precum si unei doze mari de minimum 1,5 g × 3.

S=sensibil, R=rezistent. Sensibilitatea microorganismelor

Pentru speciile selectate, prevalenta rezistentei dobandite poate varia in functie de regiunea geografica si de timp. Sunt necesare informatii locale referitoare la rezistenta, mai ales in cazul tratamentului unor infectii severe. Dupa caz, se va solicita opinia expertilor, in cazul in care prevalenta locala a rezistentei este cunoscuta, iar oportunitatea utilizarii medicamentului este pusa sub semnul intrebarii, cel putin in cazul anumitor infectii.

De regula, cefuroxima este activa in vitro fata de urmatoarele microorganisme.

$ Toate speciile de S. aureus meticilino-rezistente sunt rezistente la cefuroxima.

S-a demonstrat ca activitatea in vitro a cefuroximei sodice si a antibioticelor aminoglicozidice administrate in asociere este cel putin aditiva, evidentiindu-se ocazional activitate sinergica.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa injectarea intramusculara (IM) a cefuroximei la voluntari sanatosi, valoarea medie a concentratiilor plasmatice maxime a variat intre 27 si 35 μg/ml pentru o doza de 750 mg si intre 33 si 40 μg/ml pentru o doza de 1000 mg, valorile fiind obtinute in decurs de 30 - 60 de minute dupa administrare. Dupa 15 minute de la administrarea intravenoasa (i.v.) a dozelor de 750 si 1500 mg, concentratiile plasmatice au fost de aproximativ 50 μg/ml si, respectiv de 100 μg/ml.

Dupa administrarea i.m. si i.v., se pare ca ASC si Cmax cresc liniar o data cu cresterea dozei, in intervalul de doze unice terapeutice cuprinse intre 250 si 1000 mg. Nu s-a evidentiat acumularea cefuroximei in probele de ser prelevate de la voluntari sanatosi dupa administrarea intravenoasa repetata a unor doze de 1500 mg la interval de 8 ore.

Distributie

S-a constatat ca legarea de proteinele plasmatice se face in proportie de 33 - 50%, in functie de metoda folosita. Volumul mediu de distributie variaza intre 9,3 – 15,8 l/1,73 m2 dupa administrarea i.m.sau i.v., in intervalul de doze terapeutice cuprinse intre 250 si 1000 mg. Concentratii ale cefuroximei mai mari decat valorile inhibitorii minime pentru microorganismele patogene frecvent intanite pot fi obtinute in tesuturile de la nivelul amigdalelor, sinusurilor, in mucoasa bronsica, in os, lichid pleural, lichid articular, lichid sinovial, lichid interstitial, bila, sputa si umoarea apoasa. Cefuroxima traverseaza bariera hematoencefalica in cazul inflamatiei meningelui.

Biotransformare

Cefuroxima nu este metabolizata.

Eliminare

Cefuroxima este excretata prin filtrare glomerulara si secretie tubulara. Timpul de injumatatire plasmatica dupa administrarea injectabila intramusculara sau intravenoasa este de aproximativ 70 de minute. Cefuroxima se recupereaza aproape complet (85 - 90%) sub forma de cefuroxima nemodificata in urina, in interval de 24 ore dupa administrare. Cea mai mare parte din doza de cefuroxima administrata se excreta in primele 6 ore. Valorile medii ale clearance-ului renal variaza intre 114 si 170 ml/min/1,73 m2 dupa administrarea i.m. sau i.v., in intervalul de doze terapeutice cuprinse intre 250 - 1000 mg.

Grupe speciale de pacienti
Sex

Nu s-au observat diferente in ceea ce priveste farmacocinetica cefuroximei intre barbati si femei, dupa administrarea unica in bolus i.v. a 1000 mg cefuroxima sub forma de sare sodica.

Varstnici

Dupa administrarea i.m. sau i.v., absorbtia, distributia si excretia cefuroximei la pacientii varstnici sunt similare cu cele observate la pacientii mai tineri cu functie renala echivalenta. Deoarece pacientii varstnici au o probabilitate mai mare de a prezenta reducere a functiei renale, se recomanda precautie atunci cand se stabileste doza de cefuroxima, iar monitorizarea functiei renale poate fi utila (vezi punctul 4.2).

Copii si adolescenti

S-a demonstrat ca timpul de injumatatire plasmatica a cefuroximei este semnificativ prelungit la nou-nascuti, in functie de varsta gestationala. Cu toate acestea, la sugarii mai mari (cu varsta mai mare de 3 saptamani), la copii si adolescenti, timpul de injumatatire plasmatica cuprins intre 60 si 90 de minute este similar celui observat la adulti.

Insuficienta renala

Cefuroxima se excreta in principal pe cale renala. Ca in cazul celorlalte antibiotice similare, la pacientii cu insuficienta renala marcata (ClCr mai mic de 20 ml/minut) se recomanda reducerea dozei de cefuroxima, pentru a compensa excretia mai lenta a acesteia (vezi punctul 4.2). Cefuroxima este eliminata eficient prin hemodializa si dializa peritoneala.

Insuficienta hepatica

Deoarece cefuroxima este eliminata in principal pe cale renala, nu se asteapta ca disfunctia hepatica sa influenteze farmacocinetica cefuroximei.

Relatia farmacocinetica/ farmacodinamie

Pentru cefalosporine, s-a demonstrat ca cel mai important parametru de farmacocinetica-farmacodinamie corelat cu eficacitatea in vivo este proportia din intervalul de administrare (%T) in care concentratia nelegata se mentine peste concentratia minima inhibitorie (CMI) a cefuroximei pentru speciile tinta selectate (%T mai mare deCMI).

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii. Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea; cu toate acestea, dovezile existente nu indica potential carcinogen.

Activitatea gama glutamil transpeptidazei in urina de sobolan este inhibata de o serie de cefalosporine, insa nivelul de inhibare este mai mic in cazul cefuroximei. Acest aspect ar putea fi relevant pentru interferenta cu testele paraclinice la om.