Casodex 150 mg este indicat in monoterapie sau ca tratament adjuvant la prostatectomia radicala sau la radioterapie la pacientii cu neoplasm de prostata in stadiu local avansat si risc crescut de progresie a bolii (vezi pct. 5.1).
Casodex 150 mg, este indicat, de asemenea, la pacientii cu neoplasm de prostata local avansat fara metastaze, pentru care castrarea chirurgicala sau alta interventie medicala nu este considerata potrivita sau acceptabila.
Doze
Barbati adulti, inclusiv varstnici: Doza recomandata este un comprimat de 150 mg, administrat oral, odata pe zi.
Casodex 150 mg se administreaza continuu pentru cel putin 2 ani sau pana la progresia bolii. Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala: nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala.
Insuficienta hepatica: Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara.
O acumulare crescuta poate aparea la pacientii cu insuficienta hepatica moderata - severa (vezi pct.4.4).
Copii și adolescenti
Casodex este contraindicat pentru utilizare la copii și adolescenti (vezi pct.4.3).
Casodex este contraindicat la femei si copii (vezi pct. 4.6).
Casodex 150 mg nu trebuie administrat pacientilor care au prezentat reactii de hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Administrarea concomitenta de Casodex si terfenadina, astemizol sau cisaprida este contraindicata (vezi pct. 4.5).
Initierea tratamentului trebuie facuta sub directa supraveghere a unui specialist.
Bicalutamida este metabolizata in proportie mare la nivel hepatic. Exista date care sugereaza ca eliminarea poate fi mai lenta la subiectii cu insuficienta hepatica severa, aceasta putand determina acumularea bicalutamidei. De aceea, Casodex 150 mg trebuie administrat cu prudenta pacientilor cu insuficienta hepatica moderata pana la severa.
Trebuie luata in considerare efectuarea periodica a testelor functiei hepatice, datorita posibilitatii aparitiei modificarilor hepatice. Majoritatea modificarilor sunt asteptate sa apara in primele 6 luni ale tratamentului cu Casodex.
Rar au fost observate modificari hepatice severe si insuficienta hepatica pe parcursul terapiei cu Casodex si raportate si rezultate letale (vezi pct. 4.8). Daca modificarile sunt severe, tratamentul cu Casodex trebuie intrerupt.
Pentru pacientii care prezinta o progresie a bolii si o crestere a PSA, trebuie luata in considerare intreruperea terapiei cu Casodex.
Bicalutamida a demonstrat un efect inhibitor citocromului P450 (CYP 3A4), de aceea trebuie supravegheat atent tratamentul concomitent cu medicamente metabolizate predominant de CYP 3A4 (vezi pct. 4.3 si 4.5).
Rar, au fost raportate reactii de fotosensibilitate pentru pacientii care au luat Casodex 150 mg. Pacientii trebuie sfatuiti sa evite expunerea directa la lumina solara excesiva sau la lumina UV in timpul tratamentului cu Casodex 150 mg; se poate lua in considerare utilizarea cremelor cu protectie solara. in cazul in care reactiile de fotosensibilitate sunt mai persistente și/sau grave, trebuie initiat tratament simptomatic.
Terapia de supresie androgenica poate prelungi intervalul QT. La pacientii cu antecedente sau factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacientii care primesc concomitent medicamente care pot prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5), medicii trebuie sa evalueze raportul risc - beneficiu, incluzand potentialul de torsada a varfurilor inainte de initierea tratamentului cu Casodex.
Terapia antiandrogenica poate cauza modificari morfologice ale spermatozoizilor. Cu toate ca efectul bicalutamidei asupra morfologiei lichidului seminal nu a fost evaluat și nu au fost raportate astfel de modificari la pacientii care au primit Casodex, pacientii și/sau partenerele lor trebuie sa foloseasca metode contraceptive adecvate in timpul și 130 de zile dupa terapia cu Casodex.
A fost raportata potentarea efectelor anticoagulantelor cumarinice la pacientii cu tratament concomitent cu Casodex, ceea ce ar putea avea ca rezultat creșterea timpului de protrombina (TP) și a Raportului International Normalizat (INR). Unele cazuri au fost asociate cu risc de sangerare. Se recomanda monitorizarea atenta a TP/INR și trebuie avuta in vedere ajustarea dozei de anticoagulant (vezi pct. 4.5 și 4.8).
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.
Studiile in vitro au aratat ca R-bicalutamida este un inhibitor al CYP3A4 cu efecte inhibitoare mai reduse asupra activitatii CYP2C9, 2C19 si 2D6. Desi studiile clinice cu antipirina ca marker pentru activitatea citocromului P450 (CYP) au evidentiat lipsa interactiunii potentiale cu Casodex, expunerea medie a midazolamului (ASC) a crescut cu pana la 80% dupa co-administrarea cu Casodex timp de 28 zile. Pentru medicamentele cu indice terapeutic mic, o astfel de crestere poate fi relevanta. De aceea, administrarea concomitenta a terfenadinei, astemizolului si cisapridei este contraindicata (vezi pct. 4.3) iar administrarea Casodex concomitent cu compusi precum ciclosporina si blocanti ai canalelor de calciu trebuie facuta cu precautie. Pentru aceste medicamente poate fi necesara reducerea dozelor, in special daca exista dovezi ale intensificarii reactiilor adverse. in cazul ciclosporinei, este recomandata o monitorizare atenta a concentratiilor plasmatice si a starii clinice dupa initierea sau oprirea tratamentului cu Casodex.
Trebuie acordata atentie in cazul prescrierii Casodex asociat altor medicamente care pot inhiba oxidarea medicamentului, de exemplu cimetidina si ketoconazol. Teoretic, se poate produce cresterea concentratiei plasmatice de bicalutamida, cu cresterea frecventei reactiilor adverse.
Studiile in vitro au demonstrat ca bicalutamida poate deplasa anticoagulantul cumarinic warfarina de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice. Au existat raportari privind creșterea efectului warfarinei și al altor anticoagulante cumarinice atunci cand sunt administrate concomitent cu Casodex. De aceea, se recomanda ca in cazurile in care Casodex 150 mg este administrat la pacienti care au tratament concomitent cu anticoagulante cumarinice, TP/INR sa fie atent monitorizat și sa fie avuta in vedere ajustarea dozei de anticoagulant (vezi pct. 4.4 și 4.8).
intrucat tratamentul de supresie androgenica poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitenta a Casodex cu medicamente despre care se cunoaște ca prelungesc intervalul QT sau cu medicamente care pot induce torsada varfurilor cum sunt medicamente antiaritmice de clasa I (de exemplu chinidina, disopiramida) sau de clasa III (de exemplu amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsihotice etc trebuie evaluata cu atentie (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenti
Studii de interactiuni au fost facute numai la adulti.
Sarcina
Bicalutamida este contraindicata la femei si nu trebuie administrata femeilor gravide.
Alaptarea
Casodex este contraindicat pe perioada alaptarii.
Fertilitatea
in studiile la animale, a fost observata afectarea reversibila a fertilitatii la masculi (vezi pct. 5.3). O posibila perioada de fertilitate redusa sau de infertilitate trebuie luata in considerare la pacientii de sex masculin.
Este putin probabil ca acest medicament sa afecteze abilitatea pacientilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totusi, trebuie subliniat faptul ca pot aparea cazuri izolate de somnolenta. Pacientii afectati trebuie sa aiba grija.
Reactiile adverse sunt clasificate ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tabelul 1 Frecventa reactiilor adverse Aparate si sisteme Frecventa ReactieTulburari hematologice si limfatice
Tulburari ale sistemului imunitar
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente Anemie
Mai putin frecvente Hipersensibilitate, angioedem, urticarie
Frecvente Scaderea apetitului alimentar
Tulburari psihice Frecvente Diminuarea libidoului Depresie
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente Ameteli
Somnolenta
Tulburari cardiace Cu frecventa necunoscuta Prelungirea intervalului
QT (vezi pct. 4.4 și 4.5)
Tulburari vasculare Frecvente Bufeuri
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Mai putin frecvente Boala pulmonara interstitialae (au fost raportate cazuri letale).
Tulburari gastro-intestinale Frecvente Durere abdominala Constipatie Dispepsie Flatulenta
Greata
Tulburari hepato-biliare Frecvente Hepatotoxicitate, icter, hipertransaminazemiea
Rare Insuficienta hepaticad.
(au fost raportate cazuri letale)
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Tulburari renale si ale cailor urinare
Foarte frecvente Eruptii cutanate tranzitorii
Frecvente Alopecie
Hirsuitism/regenerarea parului
Xerodermiec Prurit
Rare Reactie de
fotosensibilitate
Frecvente Hematuria
Aparate si sisteme Frecventa ReactieTulburari ale aparatului genital si sanului
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Ginecomastie si sensibilitatea sanilorb
Frecvente Disfunctie erectila
Foarte frecvente Astenie
Frecvente Durere toracica Edem
Investigatii diagnostice Frecvente Crestere in greutate
a.Modificarile hepatice sunt rar severe si au fost de obicei trecatoare, disparand sau ameliorandu-se la continuarea terapiei sau dupa intreruperea acesteia.
Majoritatea pacientilor tratati cu Casodex 150 mg in monoterapie prezinta ginecomastie si/sau dureri la nivelul sanilor. in aceste studii simtomele au fost considerate ca fiind severe pana la 5% dintre pacienti. Este posibil ca ginecomastia sa nu se remita spontan dupa intreruperea tratamentului in special dupa un tratament prelungit.
Din cauza conventiei de codificare utilizate in studiile EPC, reactia adversa ‘xerodermie’ a fost codata cu termenul COSTART ‘eruptie cutanata tranzitorie’. Nu poate fi determinat un descriptor de frecventa individual pentru Casodex 150 mg: totuși se considera ca frecventa este aceeași cu cea observata la Casodex 50mg.
Reactie adversa notata dupa evaluarea datelor dupa punerea pe piata. Frecventa a fost determinata din incidenta reactiilor adverse tip insuficienta hepatica la pacientii care au primit tratament cu Casodex 150 mg in studiile EPC (Early Prostate Cancer).
Reactie adversa notata dupa evaluarea datelor dupa punerea pe piata. Frecventa a fost determinata din incidenta reactiilor adverse tip pneumonie interstitiala in perioada tratamentului randomizat cu Casodex 150 mg in studiile EPC (Early Prostate Cancer)
TP/INR crescut: in perioada de supraveghere post-marketing, au fost raportate cazuri de anticoagulante cumarinice in interactiune cu Casodex (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1, Bucuresti 011478- RO,
Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Raportand reactiile adverse, puteti contribui la furnizarea de informatii suplimentare privind siguranta acestui medicament.
Nu exista date privind supradozajul la om. Nu exista un antidot specific; tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Este posibil ca dializa sa nu fie utila, deoarece bicalutamida se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice si nu se gaseste nemodificata in urina. Sunt indicate masuri generale de sustinere, inclusiv monitorizarea frecventa a semnelor vitale.
Grupa farmacoterapeutica: antiandrogeni, codul ATC: L02BB03.
Mecanism de actiune
Bicalutamida este un antiandrogen nesteroidian, lipsit de alta activitate endocrina. Se leaga de receptorii androgenici fara activarea exprimarii genice si inhiba stimularea androgenica. Rezultatul acestei inhibari este regresia tumorii prostatei. Clinic, intreruperea administrarii bicalutamidei poate duce la aparitia "sindromului de intrerupere androgenic" la un anumit tip de pacienti.
Eficacitatea clinica si siguranta
O analiza combinata a 3 studii clinice placebo-controlate, dublu orb la 8113 pacienti a evaluat Casodex 150 mg (bicalutamida) ca tratament la pacientii cu cancer de prostata localizat (T1-T2, N0 sau NX, M0) sau local avansat (T3-T4, orice N, M0, T1-T2, N+, M0) fara metastaze, unde Casodex 150 mg a fost administrat ca terapie hormonala imediata sau ca adjuvant la prostatectomia radicala sau radioterapie (in special iradiere externa). Dupa o perioada de urmarire mediana de 9,7 ani, 36,6% respectiv 38,17% dintre pacientii carora li s-a administrat Casodex si respectiv placebo au prezentat o progresie obiectiva a bolii.
O reducere a riscului de progresie a bolii a fost observata in majoritatea grupurilor de pacienti dar a fost mai evidenta la cei cu cel mai mare risc de progresie a bolii.
De aceea, clinicienii pot hotari ca strategia medicala optima la pacientii cu risc scazut de progresie a bolii, in special in cazul terapiei adjuvante dupa prostatectomie radicala, este amanarea terapiei hormonale pana la aparitia semnelor de progresie a bolii.
in general in intervalul median de urmarire de 9,7 ani nu s-au observat diferente in ceea ce priveste intervalul de supravietuire generala, procentul de mortalitate fiind de 31,4%. (RR=1,01; Ii 95% 0,94 - 1,09). Totusi au fost observate anumite diferente in analiza subgrupurilor.
Datele referitoare la supravietuirea fara progresia bolii si supravietuirea globala bazate pe estimarile Kaplan-Meier la pacientii cu boala local avansata este prezentata in tabelele urmatoare:
Tabelul 2 Proportia pacientilor cu boala local avansata in timp pe subgrupuri de tratament| Grupuri analizate | Bratul de tratament | Evenimente(%) la 3 ani | Evenimente(%) la 5 ani | Evenimente(%) Evenimente(%) la 7 ani la 10 ani | |
| Supraveghere fara Casodex 19,7% | 36,3% | 52,1% | 73,2% | ||
| progresia bolii placebo 39,8% | 59,7% | 70,7% | 79,1% | ||
| Radioterapie(n=305) Casodex 13,9% | 33,0% | 42,1% | 62,7% | ||
| placebo 30,7% | 49,4% | 58,6% | 72,2% | ||
| Prostatectomia Casodex 7,5% | 14,4% | 19,8% | 29,9% | ||
| placebo 11,7% | 19,4% | 23,2% | 30,9% | ||
alt tratament pana la 150 mg
(n=657)
150 mg
radicala (n=1719) 150 mg
Tabelul 3 Supravietuirea globala la pacientii cu boala local avansata pe subgrupuri de tratament| Grupuri analizate | Bratul de tratament | Evenimente(%) la 3 ani | Evenimente(%) la 5 ani | Evenimente(%) Evenimente(%) la 7 ani la 10 ani | |
| Supraveghere Casodex 14,2% | 29,4% | 42,2% | 65,0% | ||
| tratament panala progresia placebo 17,0% | 36,4% | 53,7% | 67,5% | ||
| bolii (n=657) | |||||
| Radioterapie Casodex 8,2% | 20,9% | 30,0% | 48,5% | ||
| placebo 12,6% | 23,1% | 38,1% | 53,3% | ||
| Prostatectomie Casodex 4,6% | 10,0% | 14,6% | 22,4% | ||
| (n=1719) placebo 4,2% | 8,7% | 12,6% | 20,2% | ||
fara alt 150 mg
(n=305) 150 mg
totala 150 mg
La pacientii cu boala localizata care au fost tratati numai cu Casodex, nu s-au observat diferente semnificative in supravietuirea pana la progresia bolii. Nu s-a observat o diferenta semnificativa in ceea ce privește supravietuirea la pacientii cu boala localizata care au primit Casodex ca terapie adjuvanta, dupa radioterapie (RR=0,98; Ii 95% 0,80 pana la 1,20) sau prostatectomie radicala (RR=1,03; Ii 95% 0,85 pana la 1,25). La pacientii cu boala localizata, care ar fi fost altfel supravegheati s-a observat chiar o tendinta de scadere a supraveituirii comparativ cu lotul placebo (HR=1,15; 95% Ii 1,00 pana la 1,32). Luand in considerare aceste date, profilul risc – beneficiu al administrarii Casodex nu este considerat favorabil la acest grup de pacienti.
intr-un program separat, eficacitatea Casodex 150 mg pentru tratamentul pacientilor cu cancer de prostata local avansat non-metastatic pentru care a fost indicata castrarea imediata, a fost demonstrata printr-o analiza combinata a 2 studii cu 480 pacienti in prealabil netratati, cu cancer prostatic non-metastatic (M0). La mortalitate de 56% si timp mediu de supravietuire de 6,3 ani, nu au fost diferente semnificative intre Casodex si castrare (RR=1,05; Ii 95% 0,81 - 1,36); oricum, comparatia dintre cele doua tratamente nu poate fi concludenta din punct de vedere statistic.
O analiza combinata a datelor rezultate in urma a doua studii care au inclus 805 pacienti cu boala metastatica (M1), netratati anterior, cu o mortalitate de 43%, Casodex 150 mg s-a demonstrat a fi mai putin eficace decat castrarea chirurgicala in ceea ce priveste intervalul de supravietuire (RR=1,30; Ii 95% 1,04 - 1,65), cu o diferenta numerica estimata in interval pana la deces de 42 zile (6 saptamani) peste timpul mediu de supravietuire la 2 ani.
Bicalutamida este un amestec racemic la care activitatea anti-androgenica este aproape in exclusivitate datorata enantiomerului R.
Copii și adolescenti
Nu au fost efectuate studii la copii și adolescenti (vezi pct. 4.3 și 4.6).
Absorbtie
Bicalutamida este bine absorbita dupa administrare orala. Nu exista dovezi privind influentarea relevanta clinic a biodisponibilitatii de catre alimente.
Distributie
Bicalutamida se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (amestecul racemic 96%, enatiomerul R > 99%) si este metabolizata in proportie mare (prin oxidare si glucuronidare); metabolitii sai sunt eliminati pe cale renala si biliara in proportii aproximativ egale.
Metabolizare
Enantiomerul-S este eliminat rapid, spre deosebire de enantiomerul-R; acesta din urma are un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 1 saptamana.
in conditiile administrarii zilnice a Casodex 150 mg, enantiomerul-R se acumuleaza pana la un nivel plasmatic de 10 ori mai mare, ca o consecinta a timpului sau lung de injumatatire plasmatica.
Dupa administrarea unei doze zilnice de 150 mg Casodex se observa o concentratie plasmatica la starea de echilibru a enantiomerului (R-) al bicalutamidei de aproximativ 22 µg/ml. La starea de echilibru enantiomerul
-R activ predominant reprezinta 99% din enantiomerii circulanti totali.
Eliminare
intr-un studiu clinic concentratia medie a R-bicalutamida in materialul seminal la barbati in tratament cu Casodex 150 mg a fost de 4,9 micrograme/ml. Cantitatea de bicalutamida transferata unei femei in timpul contactului sexual este mica, fiind de aproximativ 0,3 micrograme/kg. Aceasta cantitate este sub limita necesara pentru a induce modificari embrionare la animalele de laborator.
Categorii speciale de pacienti
Farmacocinetica enantiomerului R nu este influentata de varsta, insuficienta renala sau insuficienta hepatica usoara - moderata. Exista dovezi ca, la subiectii cu insuficienta hepatica severa enantiomerul R este mai lent eliminat din plasma.
Date preclinice de sigurantaBicalutamida este un antiandrogenic puternic si un inductor functional mixt al enzimelor oxidante la animale. La animale, modificarile organelor tinta (celule Leydig, tiroida, ficat), inclusiv inductia tumorala, sunt legate de aceste actiuni. Inductia enzimatica nu a fost observata la om. Atrofia tubilor seminiferi este un efect de clasa anticipat al agentilor antiandrogeni și a fost observat la toate speciile analizate. Reversibilitatea atrofiei testiculare a fost observata dupa 4 luni de la finalizarea administrarii dozelor intr-un studiu cu durata de 6 luni, la șobolani (cu doze de aproximativ 0,6 ori mai mari decat concentratiile terapeutice cu doze de 150 mg recomandate la om). Nu a fost observat niciun caz de remisie la 24 de saptamani de la finalizarea administrarii dozelor intr-un studiu cu durata de 12 luni, la șobolani (cu doze de aproximativ 0,9 ori mai mari decat concentratiile terapeutice cu doze de 150 mg recomandate la om). Dupa 12 luni de administrari repetate la caini (cu doze de aproximativ 3 ori mai mari decat concentratiile terapeutice cu doze de 150 mg recomandate la om), incidenta atrofiei testiculare a fost similara la animalele carora li s-a administrat medicamentul și la animalele de control, dupa o perioada de recuperare de 6 luni. intr-un studiu de evaluare a fertilitatii (cu doze de aproximativ 0,6 ori mai mari decat concentratiile terapeutice cu doze de 150 mg recomandate la om), șobolanii masculi au prezentat creșterea timpului pana la realizarea cu succes a unei imperecheri imediat dupa 11 saptamani de administrare; reversibilitatea a fost observata dupa 7 saptamani de la finalizarea administrarii.