Indicatii
Epilepsie:
convulsii partiale simple (convulsii focale), convulsii partiale complexe (convulsii psihomotorii) cu sau fara generalizare secundara;
convulsii generalizate tonico-clonice (crize de tip grand mal);
tratamentul nevralgiei de trigemen (idiopatica sau din scleroza multipla). Tratamentul nevralgiei de glosofaringian;
Tratamentul neuropatiei diabetice dureroase;
Prevenirea convulsiilor in sindromul de sevraj alcoolic (creste pragul convulsivant, reducand riscul convulsiilor);
Profilaxia tulburarilor bipolare la pacientii care nu raspund la terapia cu litiu;
Tratamentul crizelor maniacale.
Carbamazepina nu este eficace in micul rau epileptic (petit mal) si convulsiile mioclonice. In plus, unele evidente sugereaza o exacerbare a convulsiilor care poate surveni la pacientii cu absente atipice.
Dozaj
Ori de cate ori este posibil, inainte de a decide inceperea tratamentului, pacientii de origine Thai si chineza Han trebuie testati in vederea depistarii HLA-B* 1502, deoarece prezenta acestei alele este un indicator de risc crescut de aparitie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizarii carbamazepinei.
Tratamentul cu acest antiepileptic este individualizat.
Administrarea carbamazepinei se incepe gradat, cu o doza initiala mica, in priza unica, in functie de tipul si severitatea tabloului clinic. Ulterior, doza este crescuta lent pana la doza optima.
Doza terapeutica trebuie ajustata, in special in tratamentul asociat, prin determinarea concentratiilor plasmatice ale carbamazepinei si in functie de eficacitate clinica. Concentratia plasmatica eficace a carbamazepinei este cuprinsa intre 4 si 12 micrograme/ml.
Din cauza fenomenului de autoinductie enzimatica, este necesara ajustarea periodica a dozelor. Comprimatele se administreaza oral in timpul meselor, cu o cantitate suficienta de lichid.
Daca medicul nu prescrie altfel, se recomanda urmatoarea posologie:
Epilepsie
Adulti si copii cu varsta peste 15 ani
Se recomanda initierea tratamentului cu 200 mg carbamazepina de 2 ori pe zi. Ulterior, doza se creste gradat, la intervale de o saptamana, cu pana la 200 mg carbamazepina pe zi, pana la obtinerea raspunsului optim, care in general se observa la doza de 400 mg carbamazepina, de 2-3 ori pe zi (800- 1200 mg).
La unii pacienti, doza eficace poate ajunge la 1600 mg sau chiar 2000 mg carbamazepina pe zi. Doza de intretinere eficace este 800 – 1200 mg carbamazepina pe zi.
Pacientii varstnici
Datorita posibilei interactiuni cu alte medicamente, dozele de carbamazepina trebuie stabilite cu mare atentie la aceasta grupa de varsta.
Copii cu varsta cuprinsa intre 11-15 ani
Se recomanda initierea tratamentului cu 200 mg carbamazepina de 2 ori pe zi; doza se creste gradat, la intervale de o saptamana, cu pana la 200 mg carbamazepina pe zi, pana la obtinerea raspunsului optim.
Doza zilnica maxima poate ajunge la 1000 mg carbamazepina. Doza de intretinere eficace este 400-800 mg carbamazepina pe zi.
Copii cu varsta cuprinsa intre 6-10 ani
Doza initiala este de 100 mg carbamazepina de 2 ori pe zi; doza se creste gradat, la intervale de o saptamana, cu pana la 100 mg pe zi, pana la obtinerea raspunsului optim.
Doza zilnica maxima poate ajunge la 600 mg carbamazepina pe zi.
Doza de intretinere este de 400-600 mg carbamazepina pe zi.
Copii cu varsta sub 6 ani
Administrarea Carbamazepina Arena, comprimate nu este recomandata la copii cu varsta sub 6 ani, deoarece comprimatele nu sunt formulari adecvate pentru aceasta grupa de varsta.
In tratamentul epilepsiei, carbamazepina se poate folosi in monoterapie sau asociata cu alte antiepileptice. Cand carbamazepina este adaugata unui tratament antiepileptic existent, acest lucru trebuie realizat treptat, mentinand sau, daca este necesar, ajustand doza celorlalte antiepileptice (vezi pct. 4.5).
Nevralgia de trigemen, nevralgia de glosofaringian
Doza initiala este de 200-400 mg carbamazepina pe zi (la pacientii varstnici 100 mg carbamazepina de 2 ori pe zi), administrata in 2 prize. Doza zilnica se creste gradat pana la remisiunea durerii, care, de regula, se produce la 200 mg carbamazepina de 3-4 ori pe zi.
In unele cazuri, pot fi necesare 1600 mg carbamazepina pe zi. Dupa remisiunea durerii, doza trebuie redusa treptat pana la doza de intretinere minima eficace.
Tratamentul crizelor maniacale si profilaxia tulburarilor bipolare in cazul pacientilor care nu raspund la tratamentul cu litiu
Doza initiala este de 200 – 400 mg carbamazepina pe zi, divizata in mai multe prize; doza se creste treptat pana la controlul adecvat al simptomatologiei sau pana la atingerea unei doze totale de 1600 mg pe zi, administrata in 1-2 prize. Doza de intretinere este de 400-600 mg carbamazepina pe zi, administrata in 2-3 prize.
Se recomanda precautie in cazul asocierii carbamazepinei cu litiu in tulburarile bipolare, deoarece aceasta asociere determina neurotoxicitate.
Prevenirea convulsiilor la pacientii cu sindrom de sevraj alcoolic
Doza medie este de 200 mg carbamazepina de 3 ori pe zi. In cazurile severe doza poate fi crescuta in primele zile (de exemplu, pana la 400 mg de 3 ori pe zi).
Asocierea medicamentului Carbamazepina Arena cu sedative sau hipnotice nu este recomandata. Totusi, in functie de situatia clinica, carbamazepina poate fi asociata cu alte medicamente in tratamentul sindromului de sevraj alcoolic.
Concentratiile plasmatice de carbamazepina trebuie sa fie verificate periodic.
Neuropatia diabetica dureroasa
Doza initiala este de 200 – 400 mg carbamazepina pe zi, administrata in 2 prize. Ulterior, dozele se cresc gradat, pana la supresia durerii, de regula, pana la 200 mg carbamazepina de 4 ori pe zi. Dupa obtinerea efectului optim, dozele se reduc gradat, pana la doza minima eficace terapeutic.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la carbamazepina, la medicamente inrudite structural (de exemplu antidepresive triciclice: amitriptilina, desipramina, imipramina, protriptilina, nortriptilina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Bloc atrioventricular. Antecedente de mielosupresie.
Antecedente de porfirie acuta intermitenta.
Asocierea de antidepresive inhibitoare ale monoaminooxidazei (IMAO); este necesar un interval de cel putin 2 saptamani intre intreruperea administrarii IMAO si inceperea tratamentului cu carbamazepina.
Asocieri contraindicate: saquinavir, voriconazol.
Copii cu varsta sub 6 ani (datorita formei farmaceutice).
Atentionari
S-a demonstrat ca in cazul administrarii de carbamazepina la persoanele de origine Thai si chineza Han, exista o legatura stransa intre prezenta HLA-B* 1502 la aceste populatii si riscul dezvoltarii de reactii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Ori de cate ori este posibil, inainte de inceperea tratamentului cu carbamazepina, aceste persoane trebuie testate in vederea depistarii acestor alele. In cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepina nu trebuie inceput decat daca nu exista alta alternativa terapeutica. Pacientii la care testul pentru HLA-B* 1502 este negativ prezinta risc mic de aparitie a SSJ, desi, foarte rar, reactiile pot totusi surveni.
Din cauza absentei datelor, nu se cunoaste cu claritate daca toate persoanele de origine sud-est asiatica prezinta acest risc.
S-a demonstrat, la populatia caucaziana, faptul ca prezenta alelelor HLA-B* 1502 nu se asociaza cu aparitia SSJ.
La pacientii tratati cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicatii s-au raportat ideatie suicidara si comportament suicidar. In urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo in care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidentiat un risc usor crescut de aparitie a ideatiei suicidare si comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat aparitia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilitatii ca carbamazepina sa prezinte un risc crescut de aparitie a ideatiei suicidare si comportamentului suicidar.
Din acest motiv, pacientii trebuie monitorizati in scopul identificarii semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar si trebuie avuta in vedere initierea unui tratament adecvat. Pacientilor (si ingrijitorilor acestora) trebuie sa li se recomande sa ceara sfatul medicului in cazul aparitiei semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar.
Initierea tratamentului cu carbamazepina necesita anamneza atenta si evaluarea clinica a pacientului. Administrarea carbamazepinei a fost asociata cu agranulocitoza si anemie aplastica.
Se poate produce scaderea temporara sau persistenta a numarului plachetelor sanguine sau a
leucocitelor. De aceea, inainte de inceperea tratamentului, trebuie efectuata hemoleucograma (inclusiv numaratoarea plachetelor sanguine si, daca este posibil, reticulocitele si sideremia); determinarile se vor repeta periodic dupa aceea, in prima luna de tratament saptamanal, ulterior, lunar. Dupa primele 6 luni de tratament, se recomanda 2-4 determinari pe an.
Pacientii vor fi avertizati in legatura cu semnele si simptomele initiale ale potentialelor tulburari hematologice, precum si cu simptomele reactiilor dermatologice sau hepatice. Daca apar reactii adverse precum febra, dureri faringiene, eruptii cutanate, ulceratii ale mucoasei bucale, aparitia usoara a echimozelor, hemoragie petesiala sau purpura hemoragica, pacientul trebuie sfatuit sa se adreseze imediat medicului curant.
Tratamentul trebuie intrerupt daca pacientul prezinta leucopenie severa, progresiva si insotita de manifestari clinice ca febra si dureri faringiene, precum si in cazul aparitiei oricarui semn semnificativ al deprimarii medulare.
Trebuie efectuate o evaluare initiala si evaluari periodice ale functiei hepatice, in special la pacientii cu antecedente de afectare hepatica si la pacientii varstnici. Administrarea medicamentului trebuie intrerupta imediat in cazul agravarii disfunctiei hepatice sau in cazul unei boli hepatice active.
Pacientii tratati cu carbamazepina pot prezenta valori anormale ale parametrilor functiei hepatice, in special, gama-glutamil transferaza (GGT). Acest lucru se datoreaza efectului autoinductor enzimatic hepatic. Autoinductia enzimatica poate, de asemenea, determina cresteri usoare ale valorilor fosfatazei alcaline. Aceste cresteri ale metabolizarii hepatice nu reprezinta o indicatie pentru intreruperea tratamentului cu carbamazepina.
Foarte rar, in timpul administrarii carbamazepinei apar reactii adverse hepatice severe. Aparitia semnelor si simptomelor disfunctiei hepatice sau a unei boli hepatice active trebuie evaluata urgent, iar tratamentul cu carbamazepina trebuie intrerupt pana la obtinerea rezultatelor evaluarii.
Reactii cutanate usoare, de exemplu, exantem macular sau maculopapular izolat, in general, sunt tranzitorii, nu prezinta risc si dispar in cateva zile sau saptamani, fie in conditiile continuarii tratamentului cu aceleasi doze, fie dupa scaderea dozei; cu toate acestea, pacientul trebuie mentinut sub supraveghere atenta si o inrautatire a eruptiei cutanate sau aparitia simptomelor de insotire impun intreruperea imediata a tratamentului.
Daca semnele si simptomele sugereaza o reactie cutanata severa, de exemplu, sindromul Stevens- Johnson, sindromul Lyell (necroliza epidermica toxica), tratamentul trebuie intrerupt imediat.
Carbamazepina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu convulsii mixte, care includ absente tipice sau atipice. In toate aceste stari, carbamazepina poate exacerba convulsiile. In cazul exacerbarii convulsiilor, administrarea carbamazepinei trebuie intrerupta.
Daca tratamentul cu carbamazepina trebuie intrerupt brusc, trecerea la un alt antiepileptic trebuie facuta sub protectia unui medicament adecvat (de exemplu: diazepam i.v., rectal sau fenitoina i.v.). Pot apare reactii de hipersensibilitate incrucisata intre carbamazepina si oxcarbazepina la aproximativ 25 – 30 % din pacienti.
De asemenea, pot sa apara reactii de hipersensibilitate incrucisata intre carbamazepina si fenitoina. Exista raportari izolate legate de afectarea fertilitatii la barbati si/sau spermatogeneza anormala. O relatie cauzala legata de tratamentul cu carbamazepina nu a fost stabilita.
Datorita efectului inductor enzimatic, carbamazepina poate determina esecul tratamentului cu medicamente continand estrogen si/sau progesteron. Acest lucru determina esecul contraceptiei, recidiva simptomelor, sangerari de intrerupere sau sangerari in perioada intermenstruala.
Pacientelor care utilizeaza carbamazepina si necesita tratament contraceptiv oral trebuie sa li se administreze un medicament care contine minimum 50 µg estrogen sau sa se utilizeze suplimentar contraceptive nehormonale.
Desi corelatia intre doza si concentratia plasmatica a carbamazepinei si intre concentratia plasmatica si eficacitatea clinica sau tolerabilitate este destul de slaba, monitorizarea concentratiilor plasmatice poate fi totusi utila in urmatoarele cazuri:
cresterea brusca si semnificativa a frecventei crizelor sau verificarea compliantei pacientului;
in timpul sarcinii;
la copii sau adolescenti;
cand sunt suspectate tulburari de absorbtie;
cand este suspectata toxicitatea in cazul asocierilor medicamentoase (vezi pct. 4.5).
Carbamazepina se va administra numai dupa evaluarea atenta a raportului risc/beneficiu si sub stricta monitorizare in cazul pacientilor cu antecedente de boli cardiace, hepatice sau renale, reactii adverse hematologice la alte medicamente sau cazuri de intrerupere a tratamentului cu carbamazepina.
Se recomanda sa fie efectuate initial si ulterior periodic examenul complet de urina si determinari ale ureei.
Carbamazepina a demonstrat o usoara activitate anticolinergica; de aceea, pacientii cu tensiune intraoculara crescuta trebuie sa fie avertizati si sfatuiti in legatura cu posibilele complicatii. La pacientii cu glaucom trebuie controlata periodic tensiunea intraoculara.
Trebuie avuta in vedere posibilitatea activarii unei psihoze latente, iar in cazul pacientilor varstnici, a confuziei sau agitatiei.
In cazul utilizarii carbamazepinei pentru prevenirea convulsiilor din sindromul de sevraj alcoolic, tratamentul este recomandat numai pacientilor spitalizati.
Trebuie cunoscut faptul ca reactiile adverse ale carbamazepinei care apar in cazul tratamentului simptomelor sindromului de sevraj alcoolic pot fi similare cu simptomele sevrajului sau pot fi confundate cu ele.
In cazul in care carbamazepina trebuie administrata in asociere cu litiu, pentru profilaxia tulburarilor bipolare, in conditiile eficacitatii reduse a litiului in monoterapie, trebuie avut in vedere, pentru a evita interactiunile nedorite, ca nu trebuie depasita o anumita concentratie plasmatica a carbamazepinei (8 micrograme/ml), astfel incat litemia sa fie mentinuta intr-un interval terapeutic mic (0,3-0,8 mval/l).
De regula, nu se recomanda intreruperea brusca a tratamentului cu carbamazepina, ci progresiv, concomitent cu inlocuirea cu un alt antiepileptic.
Interactiuni
Medicamente contraindicate
Saquinavir: risc de scadere a eficacitatii saquinavirului prin cresterea metabolizarii sale hepatice. Voriconazol: risc de scadere a eficacitatii voriconazolului prin cresterea metabolizarii sale hepatice.
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzima ce catalizeaza formarea metabolitului activ, 10,11-epoxid carbamazepina.
Administrarea concomitenta de carbamazepina cu inhibitori ai CYP3A4 poate determina o crestere a concentratiei plasmatice de carbamazepina, care ar putea determina reactii adverse.
Administrarea concomitenta cu inductori ai CYP3A4 poate creste viteza de metabolizare a carbamazepinei, ceea ce determina o potentiala scadere a concentratiei plasmatice de carbamazepina si a efectului terapeutic.
Similar, intreruperea unui inductor enzimatic al CYP3A4 poate reduce viteza de metabolizare a carbamazepinei determinand o crestere a concentratiilor plasmatice de carbamazepina.
Medicamente si alte substante care pot creste concentratia plasmatica a carbamazepinei
Izoniazida, verapamil, diltiazem, ritonavir, dextropropoxifen, viloxazina, fluoxetina, fluvoxamina, posibil cimetidina, acetazolamida, danazol, nicotinamida (la adulti, numai in doze mari), nefazodona, antibiotice macrolidice (de exemplu: eritromicina, claritromicina), azoli (de exemplu: itraconazol, ketoconazol, fluconazol), terfenadina, loratadina, suc de grapefruit, inhibitori de proteaza utilizati pentru tratamentul infectiei cu HIV (de exemplu, ritronavir). Deoarece cresterea concentratiei plasmatice a carbamazepinei poate determina reactii adverse (de exemplu, ameteli, somnolenta, ataxie, diplopie), se recomanda ajustarea dozei si monitorizarea concentratiei plasmatice de carbamazepina.
Medicamente si alte substante care pot sa scada concentratia plasmatica a carbamazepinei
Fenobarbital, fenitoina, primidona sau teofilina, rifampicina, cisplatina sau doxorubicina si, desi datele sunt partial contradictorii, posibil si clonazepam, acid valproic, oxcarbazepina. Meflochina
poate antagoniza efectul antiepileptic al carbamazepinei. S-a raportat ca acidul valproic si primidona cresc concentratiile plasmatice ale metabolitului activ, 10,11-epoxid carbamazepina. De aceea, doza de carbamazepina trebuie ajustata.
S-a raportat ca izotretinoinul modifica biodisponibilitatea si/sau clearance-ul carbamazepinei si al 10,11-epoxid carbamazepinei; de aceea, concentratiile plasmatice ale carbamazepinei trebuie monitorizate.
Concentratiile plasmatice ale carbamazepinei pot fi reduse de administrarea concomitenta de preparate vegetale continand sunatoare (Hypericum perforatum).
Efectul carbamazepinei asupra concentratiilor plasmatice ale altor medicamente administrate concomitent
Carbamazepina poate scadea concentratia plasmatica, diminua sau chiar aboli activitatea anumitor medicamente.
Dozele urmatoarelor medicamente ar putea necesita ajustari in functie de situatia clinica: levotiroxina, clobazam, clonazepam, etosuximida, primidona, acid valproic, alprazolam, corticosteroizi (de exemplu: prednisolon, dexametazona), ciclosporina, digoxina, doxiciclina, derivati de dihidropiridina (de exemplu: felodipina, isradipina), indinavir, saquinavir, ritonavir, haloperidol,
imipramina, metadona, tramadol, medicamente ce contin estrogeni si/sau progestageni (trebuie luate in considerare metode de contraceptie alternative (vezi pct. 4.4), gestrinona, tibolona, toremifen, teofilina, anticoagulante orale (warfarina), lamotrigina, tiagabina, topiramat, antidepresive triciclice
(de exemplu: imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina), clozapina, oxcarbazepina, olanzapina, itraconazol si risperidona.
S-au raportat atat cresteri, cat si scaderi ale concentratiilor plasmatice ale fenitoinei induse de carbamazepina. In cazuri rare, concentratiile plasmatice ale mefenitoinului pot fi crescute de carbamazepina.
Asocieri care trebuie luate in considerare
Utilizarea concomitenta a carbamazepinei si paracetamolului poate reduce biodisponibilitatea paracetamolului (acetaminofenului).
S-a raportat ca utilizarea concomitenta a carbamazepinei si a izoniazidei determina cresterea hepatotoxicitatii induse de izoniazida.
Asocierea carbamazepinei si a litiului poate determina neurotoxicitate crescuta, chiar daca concentratiile plasmatice ale litiului sunt in limitele terapeutice.
Utilizarea concomitenta a carbamazepinei si metoclopramidei sau a carbamazepinei si neurolepticelor (haloperidol, tioridazina) poate duce la cresterea reactiilor adverse neurologice.
Deoarece carbamazepina este inrudita structural cu antidepresivele triciclice, administrarea acesteia nu este recomandata in asociere cu inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO); se recomanda ca la initierea tratamentului cu carbamazepina, administrarea de inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO) sa fie intrerupta de minimum 2 saptamani, daca starea clinica permite acest lucru.
Asocierea carbamazepinei cu unele diuretice (hidroclorotiazida, furosemida) poate determina hiponatremie simptomatica.
Carbamazepina poate antagoniza efectele curarizantelor antidepolarizante (de exemplu, pancuroniu); ar putea fi necesara o crestere a dozei acestora, iar pacientii trebuie monitorizati cu atentie avand in vedere posibilitatea recuperarii mai rapide din blocul neuromuscular.
Carbamazepina, ca si alte medicamente psihoactive, poate reduce tolerabilitatea la alcoolul etilic; prin urmare, se recomanda pacientilor sa nu consume alcool etilic in timpul tratamentului.
Sarcina
Femeile gravide care au epilepsie va trebui sa fie tratate cu deosebita atentie. Carbamazepina poate afecta negativ fatul daca este administrata la femeia gravida.
Studii epidemiologice au demonstrat ca administrarea carbamazepinei la femeia gravida este asociata
cu aparitia de malformatii congenitale la fat (inclusiv spina bifida). Pe de alta parte, se cunoaste ca epilepsia se asociaza cu risc de malformatii congenitale. De aceea, se recomanda administrarea carbamazepinei in timpul sarcinii (in special in primul trimestru), in doze cat mai mici posibil, dupa evaluarea riscului potential fetal/beneficiu terapeutic matern.
La femeile aflate la varsta fertila, carbamazepina trebuie prescrisa, cand este posibil, in monoterapie, deoarece incidenta anomaliilor congenitale la nou-nascutii mamelor tratate cu o asociere de antiepileptice este mai mare decat in cazul celor tratate cu un singur antiepileptic.
S-au raportat cateva cazuri de convulsii si/sau deprimare respiratorie la nou-nascut, asociate cu administrarea de carbamazepina si alte tratamente antiepileptice concomitente, la mama. S-au raportat cateva cazuri de varsaturi, diaree si/sau scadere a apetitului alimentar la nou nascut, asociate cu utilizarea carbamazepinei de catre mama. Aceste reactii pot reprezenta un sindrom de abstinenta la nou-nascut.
Carbamazepina se excreta in laptele matern (aproximativ 25-60% din concentratia plasmatica). Trebuie evaluate avantajele alaptarii la san comparativ cu probabilitatea mica de aparitie a reactiilor adverse la sugar.
In timpul tratamentului cu carbamazepina alaptarea este posibila, cu conditia de a se supraveghea aparitia unor eventuale reactii adverse la sugar (de exemplu: somnolenta excesiva, reactii cutanate alergice).
Condus auto
Capacitatea pacientilor de a reactiona poate fi micsorata de carbamazepina, in special la inceputul tratamentului sau la ajustarea dozei, determinand ameteli sau somnolenta. Prin urmare, se recomanda prudenta in cazul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor.
Reactii adverse
Anumite tipuri de reactii adverse apar foarte frecvent sau frecvent, mai ales la inceputul tratamentului cu carbamazepina sau daca se administreaza doze initiale prea mari, precum si la varstnici, de exemplu, reactii adverse la nivelul sistemului nervos central (ameteli, cefalee, ataxie, somnolenta, fatigabilitate, diplopie); tulburari gastro-intestinale (greata, varsaturi), cat si reactii cutanate alergice. Reactiile adverse legate de doza administrata se amelioreaza, de obicei, in cateva zile, fie in mod spontan, fie dupa reducerea tranzitorie a dozei. Reactiile adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC) pot indica un supradozaj sau o fluctuatie semnificativa a concentratiilor plasmatice. In aceste cazuri se recomanda supravegherea concentratiilor plasmatice.
Reactiile adverse sunt clasificate dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si
sub 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100); rare (≥1/10000 si sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari cardiace
Rare: tulburari ale conducerii; foarte rare: bradicardie, aritmie, bloc AV cu sincopa, insuficienta cardiaca congestiva.
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte frecvente: leucopenie. Frecvente: eozinofilie, trombocitopenie.
Rare: leucocitoza, limfadenopatie, deficit de acid folic.
Foarte rare: agranulocitoza, anemie aplastica, eritroblastopenie, anemie megaloblastica, porfirie acuta intermitenta, reticulocitoza, posibil, anemie hemolitica.
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameteli, ataxie, somnolenta, fatigabilitate.
Frecvente: cefalee, diplopie, tulburari de acomodare (de exemplu, incetosarea vederii).
Mai putin frecvente: miscari involuntare anormale (de exemplu, tremor, asterixis, distonie, ticuri), nistagmus.
Rare: diskinezie orofaciala, tulburari oculomotorii, tulburari de vorbire (de exemplu, dizartrie, vorbire neclara), tulburari coreoatetozice, neuropatie periferica, parestezii, slabiciune musculara si simptome paretice.
Tulburari oculare
Foarte rare: opacifierea cristalinului, conjunctivita.
Tulburari acustice si vestibulare
Foarte rare: tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie, modificari in perceptia pozitiei.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Foarte rare: hipersensibiltate pulmonara caracterizata prin febra, dispnee, pneumonita sau pneumonie.
Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente: greata, varsaturi.
Frecvente: uscaciunea gurii.
Mai putin frecvente: diaree sau constipatie. Rare: dureri abdominale.
Foarte rare: glosite, stomatite, pancreatite.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Foarte rare: nefrite interstitiale, insuficienta renala, disfunctie renala (de exemplu, albuminurie, hematurie, oligurie si cresterea uremiei si azotemiei), mictiuni frecvente, retentie urinara.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte frecvente: reactii alergice cutanate, urticarie care poate fi severa. Mai putin frecvente: dermatita exfoliativa si eritrodermie.
Rare: sindrom eritematos asemanator lupusului eritematos, prurit
Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson, epidermoliza toxica, fotosensibilitate, eritem polimorf si nodular, modificari ale pigmentatiei cutanate, purpura, acnee, transpiratie, caderea parului. Foarte rar, s-au raportat cazuri de hirsutism, dar nu s-a stabilit in mod clar o relatie de cauzalitate.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Foarte rare: artralgii, dureri musculare sau crampe.
Tulburari endocrine
Frecvente: hiponatremie si reducerea osmolaritatii plasmei datorita unui efect de tip hormon antidiuretic, care a determinat in cazuri rare intoxicatie cu apa insotita de letargie, varsaturi, cefalee, confuzie mentala, tulburari neurologice.
Foarte rare: cresterea prolactinei cu sau fara manifestari clinice, cum sunt galactoreea, ginecomastia, modificari ale testelor functiei tiroidiene - scaderea L-tiroxinei (FT4, T4, T3) si cresterea TSH, de obicei fara manifestari clinice, tulburari ale metabolismului osos (scaderea calciului plasmatic si a 25- OH-colecalciferolului) determinand osteomalacie, cresterea concentratiilor plasmatice de colesterol, incluzand HDL colesterolul si trigliceridele.
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: edeme, retentie hidrica, crestere in greutate.
Tulburari vasculare
Rare: hiper-sau hipotensiune arteriala; foarte rar: colaps, agravarea unor coronaropatii, tromboflebita, tromboembolism.
Tulburari ale sistemului imunitar
Rare: tulburari de hipersensibilitate multisistemica insotite de febra, eruptie cutanata, vasculite, limfoadenopatie, tulburari asemanatoare limfomului, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepato- splenomegalie si modificari ale testelor functiei hepatice. Aceste manifestari apar in diferite asocieri. De asemenea, pot fi afectate si alte organe (de exemplu: plamani, rinichi, pancreas, miocard, colon). Foarte rare: meningita aseptica, cu mioclonie si eozinofilie periferica; reactii anafilactice, edem angioneurotic.
Tratamentul trebuie intrerupt daca apar astfel de reactii de hipersensibilitate.
Tulburari hepatobiliare
Foarte frecvente: cresterea gamaglobulinei (datorita inductiei enzimatice hepatice), de obicei fara importanta clinica.
Frecvente: cresterea valorii serice a fosfatazei alcaline.
Mai putin frecvente: cresterea valorii serice a transaminazelor.
Rare: icter, hepatita colestatica de tip parenchimatos (hepatocelulara) sau mixt. Foarte rare: hepatita granulomatoasa, insuficienta hepatica.
Tulburari ale aparatul genital si sanului
Foarte rare: tulburari sexuale/impotenta.
Tulburari psihice
Rare: halucinatii (vizuale sau acustice), depresie, pierderea apetitului alimentar, agitatie, comportament agresiv, confuzie.
Foarte rare: tulburari ale gustului, activarea psihozelor.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Semnele si simptomele supradozajului implica de obicei SNC, aparatele cardiovascular si respirator.
Sistemul nervos central
Tulburari ale starii de constienta, deprimarea SNC, dezorientare, somnolenta, agitatie, halucinatii, coma, vedere incetosata, vorbire neclara, dizartrie, nistagmus, ataxie, diskinezie, initial hiperreflexie apoi hiporeflexie, convulsii (in special la copii), tulburari psihomotorii, mioclonie, nistagmus, hipotermie, midriaza.
Aparatul respirator
Deprimare respiratorie, edem pulmonar.
Aparatul cardiovascular
Tahicardie, hipotensiune arteriala, uneori hipertensiune arteriala, tulburari de conducere cu largirea complexului QRS, sincopa asociata cu stop cardiac.
Tractul gastro-intestinal
Varsaturi, greata, intarzierea golirii stomacului, scaderea motilitatii intestinale.
Functia renala
Retentie urinara, oligurie sau anurie; retentie lichidiana, intoxicatie cu apa datorata efectului de tip antidiuretic al carbamazepinei.
Investigatii diagnostice
Hiponatremie, posibil acidoza metabolica, posibil hiperglicemie, cresteri ale creatinin fosfokinazei musculare, leucocitoza, glicozurie si acetonurie.
Tratament
Nu exista antidot specific al intoxicatiei cu carbamazepina.
Abordarea initiala terapeutica este in functie de starea clinica a pacientului: internare in spital, determinari ale concentratiei plasmatice pentru a confirma intoxicatia cu carbamazepina si pentru a determina marimea supradozajului; golirea stomacului, lavaj gastric si administrarea de carbune activat.
In cazul in care au trecut mai mult de 4 ore de la administrarea medicamentului se recurge la lavaj gastric repetat, mai ales daca pacientul a consumat si alcool.
Intarzierea golirii stomacului poate determina intarzierea absorbtiei, ceea ce duce la o recadere in timpul tratarii intoxicatiei
Se recomanda ingrijiri medicale intr-o unitate de terapie intensiva, cu monitorizare cardiaca si corectarea atenta a dezechilibrului electrolitic.
Recomandari speciale
Deprimarea respiratorie: mentinerea permeabilitatii cailor aeriene; daca este necesar, intubatie endotraheala; respiratie artificiala; administrare de oxigen.
Hipotensiune arteriala: administrare de dopamina sau dobutamina i.v.
Tulburari ale ritmului cardiac: se corecteaza individual.
Convulsii: administrarea unei benzodiazepine (de exemplu, diazepam) sau unui alt antiepileptic, de exemplu, fenobarbital (cu precautie, datorita riscului de agravare a deprimarii respiratorii) sau paraldehida.
Diazepamul sau barbituricele pot agrava deprimarea respiratorie (in special la copii), hipotensiunea arteriala si coma. Barbituricele nu vor fi utilizate daca pacientul se afla in tratament cu antidepresive inhibitoare ale monoaminooxidazei (IMAO).
Hiponatremie (intoxicatie cu apa): restrictie a consumului de lichide si administrare lenta si cu precautie de solutie de clorura de sodiu 0,9% in perfuzie i.v. Aceste masuri pot fi utile pentru a preveni afectarea cerebrala.
Se recomanda hemoperfuzia cu carbune. Au fost raportate ca fiind ineficiente diureza fortata, hemodializa si dializa peritoneala.
Trebuie anticipata recaderea si agravarea simptomatologiei in ziua a doua si a treia dupa supradozaj datorata intarzierii absorbtiei.
Se recomanda monitorizarea respiratiei, functiei cardiace (ECG), tensiunii arteriale, temperaturii corporale, reflexelor pupilare, functiilor renale, timp de cateva zile.
In cazurile in care supradozajul cu carbamazepina este asociat cu administrarea de alcool, antidepresive triciclice, barbiturice sau hidantoine, simptomele si semnele intoxicatiei acute cu carbamazepina pot fi agravate sau modificate.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiepileptice, derivati de carboxamida, codul ATC: N03AF01.
Ca medicament antiepileptic este indicat in: crizele partiale (simple si complexe), cu sau fara generalizare secundara; crizele tonico-clonice generalizate (grand mal), precum si formele mixte ale acestor tipuri de crize.
Mecanismul sau de actiune consta in blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente, ceea ce determina scaderea fenomenelor de excitatie la nivel nervos central in cazul epilepsiei si diminuarea conducerii impulsului dureros in cazul nevralgiilor.
Ca neurotrop, carbamazepina este eficace in tulburarile neurologice, de exemplu in prevenirea acceselor dureroase paroxistice in nevralgia idiopatica si secundara de trigemen. In sindromul de sevraj alcoolic, creste pragul eliptogen scazut si atenueaza simptomele de sevraj (de exemplu: hiperexcitabilitatea, tremorul si mersul ezitant).
In timp ce scaderea eliberarii de glutamat si stabilizarea membranelor neuronale pot reprezenta in principal o explicatie a efectelor antiepileptice ale carbamazepinei, efectul de incetinire a procesului de
refacere a dopaminei si a noradrenalinei ar putea fi responsabil de proprietatile antimaniacale ale carbamazepinei.
Proprietati farmacocinetice
Dupa administrarea orala carbamazepina se absoarbe lent, dar aproape in totalitate, la nivelul tractului gastro-intestinal, biodisponibilitatea sa fiind cuprinsa intre 85-100%, cu variatii interindividuale mari. Absorbtia carbamazepinei nu este influentata de ingestia alimentelor.
Concentratiile plasmatice maxime de 0,5 – 25 µg/ml sunt atinse dupa 4 – 10 ore de la administrarea unei doze unice si dupa 4 – 6 ore dupa administrare repetata.
Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 70-80%, avand un volum de distributie de 1,4 l/kg. Forma libera plasmatica patrunde rapid in creier si in lichidul cefalorahidian, atingand concentratii mai mici decat cele plasmatice.
Metabolizarea carbamazepinei se realizeaza la nivelul ficatului prin oxidare enzimatica, rezultand trei metaboliti principali: 10, 11 epoxid –carbamazepina, 10, 11-dihidrodihidroxil-carbamazepina si 9- hidroximetil-10 carbamilacridan.
Singurul metabolit activ farmacologic este 10, 11- epoxid – carbamazepina, responsabil de unele reactii adverse. Metabolitul activ este ulterior biotransformat si eliminat prin urina sub forma glucuronoconjugata.
Carbamazepina este un inductor enzimatic al citocromului P 450, putand sa isi induca propria metabolizare. Acest fenomen este responsabil de reducerea timpului de injumatatire dupa administrarea dozelor repetate.
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al carbamazepinei este in medie de 36 ore dupa administrarea unei doze unice si scade la aproximativ 15 ore in conditiile tratamentului cronic datorita autoinductiei enzimatice.
Administrarea concomitent cu substante inductoare metabolice (fenitoina, fenofibrat) determina scaderea timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare al carbamazepinei la 9 – 10 ore.
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al 10, 11- epoxid – carbamazepina este de aproximativ 15 – 20 ore. La nivel plasmatic s-a observat ca raportul dintre 10, 11- epoxid – carbamazepina/ carbamazepina creste in functie de varsta pacientului, la copii cu varsta pana la 1 an fiind de 0,44, iar la copii cu varsta cuprinsa intre 10 – 15 ani raportul este de 0,18.
Carbamazepina este eliminata prin urina sub forma metabolizata (72 % din doza administrata), dar si sub forma nemetabolizata (1 – 2 %). Aproximativ 28 % se elimina pe calea biliara, prin materiile fecale.
Carbamazepina traverseaza bariera fetoplacentara si se acumuleaza in tesuturile fetale, in special in ficat si rinichi. Se excreta in laptele matern.
Date preclinice de siguranta
Toxicitate acuta
In administrare orala, DL 50 este de 3850-4025 mg carbamazepina/kg, la sobolani si de 1100-3750 mg carbamazepina/kg, la soareci.
In administrare orala, DL 50 este de 1500-2680 mg carbamazepina/kg, la iepuri si de 920 mg carbamazepina/kg, la cobai.