Cancidas pulbere pentru concentrat solutie perfuzabila 70mg, 1 flacon, MSD

Indicatii

• Tratamentul candidozei invazive la pacienti adulti sau copii si adolescenti.
• Tratamentul aspergilozei invazive la pacienti adulti sau copii si adolescenti care nu raspund sau au intoleranta la amfotericina B, la formulari lipidice ale amfotericinei B si/sau la itraconazol. Lipsa de raspuns la tratament a fost definita ca progresia infectiei sau lipsa ameliorarii dupa dministrarea anterioara a unor doze terapeutice din cadrul unui tratament antifungic eficace, timp de minim 7 zile.
• Tratamentul empiric al pacientilor adulti sau copii si adolescenti neutropenici febrili, care sunt suspectati de infectie fungica (cu specii cum ar fi Candida sau Aspergillus).

Dozaj
Tratamentul cu caspofungina trebuie initiat de catre un medic cu experienta in tratamentul infectiilor fungice invazive.

Doze

Adulti

In ziua 1 de tratament cu CANCIDAS, trebuie administrata o doza de incarcare unica de 70 mg, urmata apoi de o doza zilnica de 50 mg. La pacientii cu greutate corporala de peste 80 kg, dupa doza initiala de incarcare de 70 mg se recomanda administrarea zilnica de caspofungina 70 mg (vezi pct. 5.2). Nu este necesara ajustarea dozei in functie de sex sau rasa (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti (12 luni pana la 17 ani)

La copii si adolescenti (cu varsta de 12 luni pana la 17 ani), dozarea trebuie bazata pe suprafata corporala a pacientului (vezi Instructiuni pentru utilizare la copii si adolescenti, formula Mosteller1). Pentru toate indicatiile terapeutice, o doza de incarcare unica de 70 mg/m2 (a nu se depasi o doza efectiva de 70 mg) trebuie administrata in ziua 1 de tratament, urmata apoi de o doza zilnica de 50 mg/m2 (a nu se depasi o doza zilnica efectiva de 70 mg). Daca doza zilnica de 50 mg/m2 este bine 1 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter) tolerata, dar nu produce un raspuns clinic adecvat, doza zilnica poate fi crescuta la 70 mg/m2 (a nu se depasi o doza zilnica efectiva de 70 mg).

Siguranta si eficacitatea administrarii caspofunginei nu au fost suficient cercetate in studii clinice efectuate la nou-nascuti si sugari cu varsta sub 12 luni. Se recomanda prudenta la tratarea acestei grupe de varsta. Date limitate sugereaza ca poate fi luata in considerare (vezi pct. 5.2) administrarea caspofunginei in doze zilnice de 25 mg/m2 la nou-nascuti si sugari (cu varsta mai mica de 3 luni) si de 50 mg/m2 la copii mici (cu varsta de 3 pana la 11 luni).

Durata tratamentului

Durata tratamentului empiric se stabileste in functie de raspunsul clinic al pacientului. Tratamentul va continua pe o perioada de pana la 72 ore dupa remiterea neutropeniei (neutrofile mao mare sau egale fata de 500/mm3). Pacientii depistati cu infectie fungica vor fi tratati timp de minimum 14 zile, iar tratamentul va continua cel putin 7 zile dupa ce atat neutropenia cat si simptomele clinice s-au remis.

Durata tratamentului pentru candidoza invaziva se stabileste in functie de raspunsul clinic si microbiologic al pacientului. Dupa ce semnele si simptomele candidozei invazive s-au ameliorat si culturile au devenit negative, se poate lua in considerare trecerea la tratamentul antifungic oral. In general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel putin 14 zile dupa ultima cultura pozitiva.

Durata tratamentului pentru aspergiloza invaziva se stabileste de la caz la caz, in functie de gravitatea bolii de baza, de recuperarea dupa imunosupresie si de raspunsul clinic la tratament. In general, tratamentul trebuie continuat cel putin 7 zile dupa disparitia simptomelor.

Informatiile in ceea ce priveste siguranta in cazul tratamentului prelungit mai mult de 4 saptamani sunt limitate. Cu toate acestea, datele disponibile sugereaza ca pe parcursul unor tratamente mai lungi (pana la 162 zile la adulti si pana la 87 zile la copii si adolescenti) caspofungina este in continuare bine tolerata.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

La pacientii varstnici (cu varsta de 65 ani sau mai mult) aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) este crescuta cu aproximativ 30 %. Cu toate acestea, nu este necesara ajustarea sistematica a dozei. Experienta terapeutica la pacientii cu varsta de 65 ani sau mai mult este limitata (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei in caz de insuficienta renala (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii adulti cu insuficienta hepatica usoara (scor Child-Pugh 5 pana la 6). La pacientii adulti cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh 7 pana la 9), pe baza datelor farmacocinetice, se recomanda o doza zilnica de 35 mg caspofungina. In ziua 1 trebuie administrata o doza initiala de incarcare de 70 mg. Nu exista experienta clinica la pacienti adulti cu insuficienta hepatica severa (scor Child-Pugh mai mare de 9) si la copii si adolescenti cu orice grad de insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4).

Administrarea in asociere cu inductori ai enzimelor metabolice

Date limitate sugereaza ca o crestere a dozei zilnice de caspofungina la 70 mg, dupa doza initiala de incarcare de 70 mg, trebuie luata in considerare atunci cand caspofungina se administreaza in asociere cu anumiti inductori ai enzimelor metabolice la pacienti adulti (vezi pct. 4.5). Atunci cand caspofungina este administrata la copii si adolescenti (cu varsta de 12 luni pana la 17 ani) in asociere cu acesti inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5), trebuie luata in considerare o doza zilnica de 70 mg/m2 caspofungina (a nu se depasi o doza zilnica efectiva de 70 mg).

Mod de administrare

Dupa reconstituire si diluare, solutia trebuie administrata in perfuzie intravenoasa cu ritm lent pe durata a aproximativ 1 ora. Vezi pct. 6.6 pentru indicatii privind reconstituirea.

Sunt disponibile flacoane de 70 mg si de 50 mg.

Caspofungina trebuie administrata in perfuzie ca doza unica zilnica.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
A fost raportata anafilaxie in timpul administrarii de caspofungina. In cazul aparitiei acesteia, trebuie intrerupta administrarea caspofunginei si administrat tratament corespunzator. Au fost raportate reactii adverse posibil mediate histaminic incluzand eruptii cutanate tranzitorii, edem al fetei, angioedem, prurit, senzatie de caldura sau bronhospasm si poate fi necesara intreruperea si/sau administrarea unui tratament corespunzator.

Date limitate sugereaza ca specii mai putin frecvente de fungi non-Candida si mucegai non-Aspergillus nu sunt sensibile la caspofungina. Eficacitatea caspofunginei impotriva acestor patogeni fungici nu a fost stabilita.

Administrarea concomitenta de caspofungina si ciclosporina a fost evaluata la voluntari adulti sanatosi si la pacienti adulti. Unii voluntari adulti sanatosi carora li s-au administrat doua doze de ciclosporina de 3 mg/kg in asociere cu caspofungina au prezentat cresteri trecatoare ale alanin-aminotransferazei (ALAT) si ale aspartat-aminotransferazei (ASAT) de pana la de 3 ori limita superioara a valorilor normale (LSN), valori care au revenit la normal dupa intreruperea tratamentului. Intr-un studiu retrospectiv a 40 pacienti tratati cu caspofungina si ciclosporina in timpul utilizarii pe piata a produsului pe parcursul unei perioade de 1 pana la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au semnalat reactii adverse hepatice grave. Aceste date sugereaza ca medicamentul caspofungina poate fi utilizat la pacientii carora li se administreaza ciclosporina atunci cand beneficiul potential depaseste riscul potential. In cazul administrarii asociate de ciclosporina si caspofungina, se recomanda monitorizarea atenta a enzimelor hepatice.

La pacienti adulti cu insuficienta hepatica usoara si moderata, ASC este crescuta cu aproximativ 20 % si respectiv, 75 %. La adulti cu insuficienta hepatica moderata, se recomanda reducerea dozei zilnice la 35 mg. Nu exista experienta clinica la adulti cu insuficienta hepatica severa sau la copii si adolescenti cu orice grad de insuficienta hepatica. La acesti pacienti, este de asteptat ca expunerea sa fie mai mare decat la cei cu insuficienta hepatica moderata si prin urmare caspofungina trebuie folosita cu precautie (vezi pct. 4.2 si 5.2).

La voluntari sanatosi si pacienti adulti si copii si adolescenti tratati cu caspofungina au fost observate valori anormale ale testelor de laborator ale functiei hepatice. Au fost raportate cazuri de disfunctie hepatica semnificativa clinic, hepatita si insuficienta hepatica la unii pacienti adulti si copii si adolescenti cu afectiuni severe concomitente, carora li s-au administrat concomitent mai multe medicamente cu caspofungina; nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate cu caspofungina. Pacientii care dezvolta valori anormale ale testelor functiei hepatice in timpul tratamentului cu caspofungina trebuie monitorizati pentru semne ale agravarii functiei hepatice si trebuie re-evaluat raportul beneficiu/risc al continuarii tratamentului cu caspofungina.

Au fost raportate cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET) dupa punerea pe piata a caspofunginei. Se recomanda prudenta la pacientii cu antecedente de reactie alergica cutanata (vezi pct. 4.8).

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Studiile in vitro arata ca substanta caspofungina nu este inhibitor al niciunei enzime a sistemului citocrom P450 (CYP). In studiile clinice, caspofungina nu a indus metabolizarea altor substante prin intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat pentru glicoproteina P si este un substrat slab pentru enzimele citocromului P450. In studii clinice si de farmacologie, s-a demonstrat, insa, interactiunea caspofunginei cu alte medicamente (vezi mai jos).

In doua studii clinice efectuate la voluntari adulti sanatosi, ciclosporina A (o doza de 4 mg/kg sau doua doze de 3 mg/kg administrate la 12 ore) a crescut ASC a caspofunginei cu aproximativ 35 %. Aceste cresteri ale ASC sunt probabil determinate de captarea hepatica scazuta a caspofunginei. Caspofungina nu a crescut concentratiile plasmatice ale ciclosporinei. Atunci cand caspofungina si ciclosporina s-au administrat concomitent, au aparut cresteri tranzitorii ale enzimelor hepatice ALAT si ASAT mai mici sau egale cu de 3 ori limita superioara a valorilor normale (LSN), care s-au remis la intreruperea administrarii medicamentelor. Intr-un studiu retrospectiv la 40 pacienti tratati cu caspofungina si ciclosporina in timpul utilizarii pe piata a produsului pentru o perioada de 1 pana la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au semnalat reactii adverse hepatice grave (vezi pct. 4.4). Cand cele doua medicamente sunt administrate concomitent, trebuie avuta in vedere monitorizarea atenta a enzimelor hepatice.

La voluntari adulti sanatosi, caspofungina a redus cu 26 % concentratia plasmatica de tacrolimus de dinaintea urmatoarei doze. La pacientii carora li se administreaza ambele tratamente este obligatorie monitorizarea standard a concentratiilor plasmatice de tacrolimus si ajustarea adecvata a dozelor de tacrolimus.

Studiile clinice cu voluntari adulti sanatosi demonstreaza ca farmacocinetica substantei caspofungina nu este afectata in proportie relevanta de catre itraconazol, amfotericina B, micofenolat, nelfinavir sau tacrolimus. Caspofungina nu a influentat farmacocinetica amfotericinei B, a itraconazolului, a rifampicinei sau a micofenolatului de mofetil. Desi datele de siguranta sunt limitate, se pare ca nu sunt necesare precautii speciale atunci cand amfotericina B, itraconazolul, nelfinavirul sau micofenolatul de mofetil se administreaza in asociere cu caspofungina.

Rifampicina determina cresterea cu 60 % a ASC si cu 170 % a concentratiei plasmatice dinaintea dozei urmatoare a caspofunginei in prima zi de administrare in asociere, atunci cand inceperea tratamentului s-a facut simultan cu ambele medicamente la voluntari adulti sanatosi. Concentratia plasmatica a caspofunginei de dinaintea dozei urmatoare scade treptat dupa administrari repetate. Dupa o administrare de doua saptamani, rifampicina a avut efect limitat asupra ASC, dar nivelurile concentratiei plasmatice de dinaintea dozei urmatoare au fost cu 30 % mai mici comparativ cu subiectii adulti carora li s-a administrat doar caspofungina. Mecanismul de interactiune s-ar putea datora unei inhibari initiale a proteinelor de transport, urmata de inductia lor. Un efect similar este de asteptat si pentru alte medicamente cu efect inductor enzimatic. Date limitate din studii populationale de farmacocinetica indica posibilitatea ca la administrarea asociata de caspofungina cu inductorii efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametazona, fenitoina sau carbamazepina sa apara micsorarea ASC a caspofunginei. Cand se administreaza caspofungina in asociere cu inductori enzimatici, la pacientii adulti trebuie luata in considerare cresterea dozei zilnice la 70 mg, dupa doza de incarcare de 70 mg (vezi pct. 4.2).

In toate studiile de interactiune medicamentoasa descrise mai sus au fost administrate doze zilnice de 50 sau 70 mg caspofungina. Interactiunea dozelor mai mari de caspofungina cu alte medicamente nu a fost studiata corespunzator.

La copii si adolescenti, rezultatele analizei de regresie a datelor farmacocinetice sugereaza ca administrarea dexametazonei in asociere cu caspofungina poate avea ca rezultat reduceri semnificative clinic ale concentratiilor plasmatice ale caspofunginei dinaintea dozei urmatoare. Aceste rezultate pot indica faptul ca, la asocierea cu inductori, la copii si adolescenti vor aparea reduceri similare celor observate la adulti. In cazul in care caspofungina este administrata la copii si adolescenti (cu varsta de 12 luni pana la 17 ani) in asociere cu inductori ai clearance-ului medicamentului, cum sunt rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoina, dexametazona sau carbamazepina, trebuie luata in considerare o doza zilnica de caspofungina de 70 mg/m2 (a nu se depasi o doza zilnica efectiva de 70 mg).

Sarcina
Sarcina

Datele cu privire la utilizarea caspofunginei la gravide lipsesc sau sunt limitate. Caspofungina trebuie folosita in timpul sarcinii numai daca este absolut necesar. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra dezvoltarii (vezi pct. 5.3). In studiile la animale s-a demonstrat traversarea barierei feto-placentare de catre caspofungina.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca substanta caspofungina se elimina in laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidentiat eliminarea caspofunginei in lapte. Femeile tratate cu caspofungina nu trebuie sa alapteze.

Fertilitatea

Nu au existat efecte asupra fertilitatii in studiile efectuate la sobolani masculi si femele pentru caspofungina (vezi pct. 5.3). Nu exista date clinice privind evaluarea impactului asupra fertilitatii pentru caspofungina.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Au fost raportate reactii de hipersensibilitate (anafilaxie si reactii adverse posibil mediate histaminic) (vezi pct. 4.4).

De asemenea, la pacienti cu aspergiloza invaziva au fost raportate edem pulmonar, sindrom de detresa respiratorie a adultului (SDRA) si infiltrate radiografice.

Adulti

In studii clinice, la 1865 subiecti adulti s-au administrat doze unice sau multiple de caspofungina:

564 pacienti neutropenici febrili (studiul privind terapia empirica), 382 pacienti cu candidoza invaziva, 228 pacienti cu aspergiloza invaziva, 297 pacienti cu infectii localizate cu Candida si 394 subiecti inrolati in studii de faza I. In studiul privind terapia empirica, pacientilor li s-a administrat chimioterapie pentru procese maligne sau li s-a efectuat transplant hematopoetic de celule stem (inclusiv 39 transplante alogenice). In studiile care au inclus pacienti cu infectie dovedita cu Candida, majoritatea pacientilor cu infectie candidozica invaziva prezentau boli de fond grave (de ex. boli hematologice, boli maligne, interventii chirurgicale majore recente, infectie HIV) care au necesitat numeroase tratamente asociate. Pacientii cu infectii cu Aspergillus din studiul fara comparator, au prezentat frecvent situatii medicale predispozante grave (de ex. transplant de maduva osoasa sau transplant periferic de celule stem, boli hematologice maligne, tumori solide sau transplant de organ), care au necesitat numeroase tratamente concomitente.

La toate tipurile de pacienti, flebita s-a raportat frecvent ca reactie adversa la locul de administrare. Alte reactii adverse locale au inclus eritem, durere/sensibilitate, prurit, secretie si senzatie de arsura.

La toti adultii tratati cu caspofungina (total 1780) modificarile clinice si de laborator raportate au fost de regula usoare si rareori au condus la intreruperea tratamentului.

Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel

S-au raportat urmatoarele reactii adverse pe parcursul studiilor clinice si/sau dupa punerea pe piata:

Caspofungina a fost, de asemenea, evaluata la doze zilnice administrate de 150 mg (timp de pana la 51 zile) la 100 pacienti adulti (vezi pct. 5.1). Studiul a comparat caspofungina administrata zilnic in doza de 50 mg (dupa o doza de incarcare de 70 mg in ziua 1) cu o doza zilnica de 150 mg utilizata in tratamentul candidozei invazive. In acest grup de pacienti, siguranta administrarii caspofunginei in doza mai mare a fost in general similara cu cea a pacientilor carora li s-a administrat doza zilnica de 50 mg caspofungina. Proportia de pacienti cu reactii adverse grave legate de medicament sau cu reactii adverse grave legate medicament care au dus la intreruperea administrarii caspofunginei a fost comparabila in cele 2 grupuri de tratament.

Copii si adolescenti

Datele din 5 studii clinice incheiate la 171 copii si adolescenti sugereaza faptul ca incidenta globala a reactiilor adverse (26,3 %; II 95%-19,9, 33,6) nu este mai mare decat cea raportata la adultii carora li s-a administrat caspofungina (43,1 %; II 95 %-40,0, 46,2). Cu toate acestea, copiii si adolescentii au probabil un profil al reactiilor adverse diferit fata de adulti. Cele mai frecvente reactii adverse legate de medicament raportate la copii si adolescenti carora li s-a administrat caspofungina au fost pirexie (11,7 %), eruptie cutanata tranzitorie (4,7 %) si cefalee (2,9 %).

Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel

S-au raportat urmatoarele reactii adverse:

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta.

Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
S-a raportat administrarea necorespunzatoare a pana la 400 mg caspofungina intr-o singura zi. In aceaste situatii nu s-au inregistrat reactii adverse de importanta clinica. Caspofungina nu este dializabila.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antimicotice de uz sistemic, codul ATC: J02AX04

Mecanism de actiune

Acetatul de caspofungina este un compus lipopeptidic semisintetic (echinocandina) sintetizat dintr-un produs de fermentatie de Glarea lozoyensis. Acetatul de caspofungina inhiba sinteza

beta (1,3)-D-glucanului, un component esential al peretelui celular al multor fungi filamentosi si de tip drojdie. Beta (1,3)-D-glucanul nu este prezent in celulele mamiferelor.

Activitatea fungicida a caspofunginei a fost demonstrata fata de fungii tip drojdie din specia Candida. Studiile in vitro si in vivo demonstreaza ca expunerea Aspergillus la caspofungina duce la liza si moartea capetelor hifelor si a punctelor de ramificatie unde se produce cresterea si diviziunea celulara.

Efecte farmacodinamice

Caspofungina are activitate in vitro fata de speciile de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N=75], Aspergillus flavus [N=111], Aspergillus niger [N=31], Aspergillus nidulans [N=8], Aspergillus terreus [N=52] si Aspergillus candidus [N=3]). Caspofungina prezinta de asemenea activitate in vitro fata de speciile de Candida (Candida albicans [N=1032], Candida dubliniensis [N=100], Cadida glabrata [N=151], Candida guilliermondii [N=67], Candida kefir [N=62], Candida krusei [N=147], Candida lipolytica [N=20], Candida lusitaniae [N=80], Candida parapsilosis [N=215], Candida rugosa [N=1] si Candida tropicalis [N=258]) inclusiv izolatele cu rezistenta multipla prin mutatii de transport si cele cu rezistenta dobandita sau intrinseca la fluconazol, amfotericina B si 5-flucitozina. Testarea sensibilitatii a fost facuta in concordanta cu o modificare atat a metodei M38-A2 (pentru speciile de Aspergillus) cat si a metodei M27-A3 (pentru speciile de Candida) ale Institutului pentru Standarde Clinice si de Laborator (ISCL, cunoscut anterior sub denumirea, Comitetul National pentru Standarde de Laborator Clinic [CNSLC]).

Au fost stabilite de catre EUCAST tehnici standardizate pentru testarea sensibilitatii pentru fungi tip drojdie.

Valorile critice de interpretare a sensibilitatii pentru caspofungina nu au fost inca stabilite de EUCAST datorita variatiei semnificative de laborator a valorilor CMI pentru caspofungina. In locul valorilor critice de interpretare a sensibilitatii, izolatele de Candida care sunt sensibile la anidulafungina precum si la micafungina ar trebui considerate sensibile la caspofungina. Similar, izolatele de C. parapsilosis intermediar-sensibile la anidulafungina si micafungina pot fi considerate intermediar-sensibile la caspofungina.

Mecanism de rezistenta

Izolatele de Candida cu sensibilitate redusa la caspofungina au fost identificate la un numar redus de pacienti in timpul tratamentului (valori CMI pentru caspofungina mai mare de 2 mg/l (cresteri de 4- pana la 30-ori] ale valorilor CMI) au fost raportate utilizand tehnici standardizate de testare CMI aprobate de ISCL). Mecanismul de rezistenta identificat este reprezentat de mutatiile genelor FKS1 si/sau FKS2 (pentru C. glabrata). Aceste cazuri au fost asociate cu rezultate clinice reduse.

A fost identificata dezvoltarea rezistentei in vitro la caspofungina a speciilor de Aspergillus. In cadrul experientei clinice limitate, la pacienti cu aspergiloza invaziva, a fost observata rezistenta la caspofungina. Nu a fost stabilit mecanismul rezistentei. Incidenta rezistentei la caspofungina a diferitelor izolate clinice de Aspergillus este rara. A fost observata rezistenta la caspofungina a speciei Candida, dar incidenta poate fi diferita in functie de specie sau regiune.

Eficacitate si siguranta clinica

Candidoza invaziva la adulti: Doua sute treizeci si noua de pacienti au fost inrolati intr-un studiu initial pentru a compara caspofungina si amfotericina B in tratamentul candidozei invazive. Douazeci si patru de pacienti prezentau neutropenie. Cele mai frecvente diagnostice au fost infectii sanguine (candidemie) (77 %, n=186) si peritonita cu Candida (8 %, n=19); pacientii cu endocardita, cu osteomielita sau cu meningita produsa de Candida au fost exclusi din acest studiu. Caspofungina a fost administrata 50 mg o data pe zi dupa doza de incarcare de 70 mg, in timp ce amfotericina B a fost administrata in doze de 0,6-0,7 mg/kg si zi la pacientii non-neutropenici si de 0,7-1 mg/kg si zi la pacientii neutropenici. Durata medie a tratamentului intravenos a fost de 11,9 zile cu variatii de la 1 zi la 28 zile. S-a considerat ca s-a obtinut un raspuns favorabil la tratament atunci cand s-a obtinut atat remisia simptomelor cat si clearance-ul microbiologic al infectiei cu Candida. 224 pacienti au fost inclusi in analiza primara a eficacitatii (analiza MITT Modified Intention-To-Treat intentie de terapie modificata) raspunsului la tratament la sfarsitul studiului cu tratament i.v.; ratele de raspuns favorabil la tratamentul pentru candidoza invaziva au fost comparabile pentru caspofungina (73 % [80/109]) si amfotericina B (62 % [71/115]) [diferenta % de 12,7 (95,6 % IC 0,7, 26)]. La pacientii u candidemie ratele de raspuns favorabil la sfarsitul studiului cu tratament i.v. au fost comparabile pentru caspofungina (72 % [66/92]) si amfotericina B (63 % [59/94]) prin analiza primara a eficacitatii (analiza MITT) [(diferenta % de 10 (95 % IC 4,5, 24,5)]. Datele referitoare la pacientii cu infectii cu alta localizare decat cea sanguina sunt mult mai limitate. Ratele de raspuns favorabil la pacientii neutropenici au fost de 7/14 (50 %) in grupul tratat cu caspofungina si 4/10 (40 %) in grupul tratat cu amfotericina B. Aceste date limitate sunt sustinute de rezultatele studiului privind terapia empirica.

Intr-un al doilea studiu, pacientilor cu candidoza invaziva li s-au administrat doze zilnice de 50 mg/zi caspofungina (dupa o doza de incarcare de 70 mg in ziua 1) sau de 150 mg/zi caspofungina (vezi pct. 4.8). In acest studiu, doza de caspofungina a fost administrata in decurs de 2 ore (fata de administrarea obisnuita cu durata de 1 ora). Deoarece acest studiu s-a concentrat in principal pe evaluarea sigurantei, au fost exclusi pacientii suspectati de endocardita, meningita sau osteomielita produsa de Candida. Fiind un studiu de utilizare ca tratament de prima intentie, au fost exclusi si pacientii care au fost refractari la agenti antifungici administrati anterior. Numarul de pacienti neutropenici inrolati in acest studiu a fost, de asemenea, limitat (8,0 %). Evaluarea eficacitatii a fost al doilea obiectiv urmarit in acest studiu. Pacientii care au indeplinit criteriile de intrare in studiu si carora li s-au administrat una sau mai multe doze de caspofungina, ca tratament utilizat in studiu, au fost inclusi in analiza eficacitatii. Ratele globale de raspuns favorabil la sfarsitul tratamentului cu caspofungina au fost similare in cele 2 grupuri de tratament: 72 % (73/102) pentru grupul de tratament cu caspofungina 50 mg si, respectiv 78 % (74/95) pentru grupul de tratament cu caspofungina 150 mg, (diferenta 6,3 % [II 95 % -5,9; 18,4]).

Aspergiloza invaziva la adulti: Saizeci si noua pacienti adulti (cu varsta intre 18-80 ani) cu aspergiloza invaziva au fost inrolati intr-un studiu deschis, non-comparativ, pentru evaluarea sigurantei, tolerabilitatii si eficacitatii caspofunginei. Pacientii au fost fie refractari la alte tratamente antifungice (progresie a bolii sau lipsa ameliorarii dupa administrarea unei alte terapii antifungice timp de cel putin 7 zile) (84 % dintre pacientii inrolati), fie intoleranti la alte tratamente antifungice standard (16 % dintre pacientii inrolati). Majoritatea pacientilor prezentau boli anterioare (boli maligne hematologice [N=24], transplant alogen de maduva osoasa sau transplant de celule stem [N=18], transplant de organ [N=8], tumori solide [N=3] sau alte conditii [N=10]. Pentru diagnosticul aspergilozei invazive si pentru raspunsul la tratament (raspunsul favorabil necesita ameliorare clinica semnificativa atat radiografica cat si a semnelor si simptomelor) s-au folosit definitii riguroase adaptate conform Criteriilor Grupului de Studiu pentru Micoze. Durata medie a tratamentului a fost de 33,7 zile cu o variatie de la 1 la 162 zile. Un grup independent de experti a determinat ca 41 % (26/63) dintre pacientii carora li s-a administrat cel putin o doza de caspofungina au prezentat raspuns favorabil. Dintre acei pacienti carora li s-au administrat tratament cu caspofungina mai mult de 7 zile, 50 % (26/52) au prezentat raspuns favorabil. Ratele de raspuns favorabil pentru pacientii care au fost fie refractari, fie intoleranti la tratamentele anterioare, au fost de 36 % (19/53) si respectiv 70 % (7/10). Cu toate ca dozele tratamentelor anterioare antifungice la 5 pacienti inrolati ca refractari au fost mai mici decat cele frecvent administrate pentru aspergiloza invaziva, rata de raspuns favorabil in cursul tratamentului cu caspofungina la acesti pacienti a fost similara cu cea observata la pacientii care au ramas refractari (2/5 fata de respectiv 17/48). Ratele de raspuns pentru pacientii care aveau boala pulmonara si extrapulmonara au fost de 47 % (21/45) si, respectiv, 28 % (5/18). Doi dintre cei 8 pacienti cu boala extrapulmonara care aveau afectare certa, probabila sau posibila a SNC, au prezentat raspuns favorabil.

Terapia empirica la pacienti adulti neutropenici febrili: Un numar total de 1111 pacienti cu febra persistenta si neutropenie au fost inrolati intr-un studiu clinic si au fost tratati fie cu caspofungina

50 mg zilnic in doza unica, dupa o doza initiala de incarcare de 70 mg pe zi, fie cu amfotericina B lipozomala in doza de 3 mg/kg si zi. Pacientii eligibili au fost tratati cu chimioterapice pentru afectiuni maligne sau au avut transplant hematopoetic de celule stem si s-au prezentat cu neutropenie (mai putin de 500 celule/mm3 timp de 96 ore) si febra (mai mare de 38°C), fara sa fi raspuns la un tratament antibacterian parenterala timp de mai mult sau egal cu 96 ore. Pacientii au fost tratati pana la 72 ore dupa remiterea neutropeniei, cu o durata maxima de 28 zile. Cu toate acestea, pacientii care au fost diagnosticati cu o infectie fungica ar fi putut fi tratati mai mult timp. Daca medicamentul a fost bine tolerat, dar febra pacientului a persistat si starea clinica s-a deteriorat dupa 5 zile de tratament, doza de medicament de studiu a putut fi crescuta la 70 mg de caspofungina pe zi (13,3 % dintre pacientii tratati) sau la 5 mg/kg si zi de amfotericina B lipozomala (14,3 % dintre pacientii tratati). In analiza primara a eficacitatii intentiei de terapie modificata (MITT) a raspunsului favorabil global au fost inclusi 1095 pacienti; caspofungina a fost la fel de eficace (33,9 %) ca amfotericina B lipozomica (33,7 %) [diferenta de 0,2 % (95,2 % IC 5,6 , 6)]. S-a considerat ca s-a obtinut un raspuns favorabil global atunci cand s-au intrunit cumulativ urmatoarele 5 criterii: (1) infectia fungica initiala a fost tratata cu succes (caspofungina 51,9 % [14/27], amfotericina B lipozomala 25,9 % [7/27]), (2) nu a aparut nicio infectie fungica noua pe durata administrarii medicatiei de studiu si nici in urmatoarele 7 zile dupa terminarea tratamentului (caspofungina 94,8 % [527/556], amfotericina B lipozomala 95,5 % [515/539]), (3) pacientul era in viata la 7 zile dupa terminarea tratamentului cu medicatia de studiu (caspofungina 92,6 % [515/556], amfotericina B lipozomala 89,2 % [481/539]), (4) nu s-a inregistrat intreruperea medicatiei de studiu datorita toxicitatii in relatie cu medicatia de studiu sau datorita lipsei de eficacitate (caspofungina 89,7 % [499/556], amfotericina B lipozomala 85,5 % [461/539]) si (5) febra s-a remis pe perioada neutropeniei (caspofungina 41,2 % [229/556], amfotericina B lipozomala 41,4 % [223/539]). Ratele de raspuns la caspofungina si amfotericina B lipozomala in cazul infectiilor initiale produse de specii de Aspergillus au fost de 41,7 % (5/12) si, respectiv, 8,3 % (1/12), iar pentru cele produse de specii de Candida au fost de 66,7 % (8/12) si de 41,7 % (5/12). Unii pacienti din grupul cu caspofungina au prezentat infectii nou aparute in timpul tratamentului care au fost produse de catre urmatoarele specii rare de fungi: Trichosporon (1), Fusarium (1), Mucor (1) si Rhizopus (1).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii caspofunginei au fost evaluate la copii si adolescenti cu varsta de 3 luni pana la 17 ani in doua studii clinice prospective, multicentrice. Modelul studiului, criteriul de diagnostic si criteriul de evaluare a eficacitatii au fost similare studiilor corespunzatoare efectuate la adulti (vezi pct. 5.1).

Primul studiu clinic, care a inrolat 82 pacienti cu varsta cuprinsa intre 2 si 17 ani, a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb comparand caspofungina (50 mg/m2 i.v. zilnic in doza unica, dupa o doza initiala de incarcare de 70 mg/m2 in ziua 1 [a nu se depasi 70 mg zilnic]) cu amfotericina B lipozomala (3 mg/kg i.v. zilnic) intr-o maniera de tratament 2:1 (56 tratati cu caspofungina, 26 tratati cu amfotericina B lipozomala) ca tratament empiric la copii si adolescenti cu febra persistenta si neutropenie. Ratele globale de succes in rezultatele analizei MITT, ajustate prin factori de risc, au fost dupa cum urmeaza: 46,6 % (26/56) pentru caspofungina si 32,2 % (8/25) pentru amfotericina B lipozomala.

Cel de-al doilea studiu clinic a fost prospectiv, deschis, non-comparativ estimand siguranta si eficacitatea administrarii caspofunginei la copii si adolescenti (cu varste de 6 luni pana la 17 ani) cu candidoza invaziva, candidoza esofagiana si aspergiloza invaziva (ca tratament de salvare). Patruzeci si noua pacienti au fost inrolati si li s-a administrat caspofungina 50 mg/m2 i.v. zilnic in doza unica dupa o doza initiala de incarcare de 70 mg/m2 in ziua 1 (a nu se depasi 70 mg zilnic), dintre care 48 au fost inclusi in analiza MITT. Dintre acestia, 37 au prezentat candidoza invaziva, 10 au prezentat aspergiloza invaziva si 1 pacient a prezentat candidoza esofagiana. Rata de raspuns favorabil, in functie de indicatia terapeutica, la sfarsitul tratamentului cu caspofungina, in analiza MITT, a fost dupa cum urmeaza: 81 % (30/37) in candidoza invaziva, 50 % (5/10) in aspergiloza invaziva si 100 % (1/1) in candidoza esofagiana.

Intr-un studiu clinic dublu-orb, randomizat (2:1), controlat cu comparator, au fost evaluate siguranta, tolerabilitatea si eficacitatea caspofunginei (2 mg/kg si zi administrat intravenos, perfuzat in decurs de 2 ore) fata de deoxicolat de amfotericina B (1 mg/kg si zi) la nou-nascuti si sugari cu varsta mai mica nde 3 luni cu candidoza invaziva (confirmata de cultura). Din cauza inrolarii insuficiente, studiul clinic a fost finalizat devreme si au fost randomizati doar 51 pacienti. Proportia pacientilor care au supravietuit fara infectii fungice la 2 saptamani dupa tratament in grupul tratat cu caspofungina (71,0 %) a fost similara cu cea observata in grupul de tratament cu deoxicolat de amfotericina B (68,8 %). Pe baza acestui studiu, nu se pot face recomandari privind dozele la nou-nascuti si sugari.

Proprietati farmacocinetice
Distributie

Caspofungina este legata in proportie mare de albumina. Fractia nelegata a caspofunginei din plasma variaza de la 3,5 % la voluntarii sanatosi la 7,6 % la pacientii cu candidoza invaziva. Distributia joaca rolul principal in farmacocinetica plasmatica a caspofunginei si este etapa de control a vitezei atat in faza alfa, cat si in faza beta. Distributia in tesuturi atinge un maxim la 1,5-2 zile dupa administrare, cand 92 % din doza a fost distribuita in tesuturi. Probabil ca numai o mica parte din caspofungina preluata de tesuturi se reintoarce ulterior in plasma ca substanta nemodificata. De aceea eliminarea se produce in absenta unui echilibru al distributiei, iar in prezent estimarea reala a volumului de distributie al caspofunginei este imposibil de obtinut.

Metabolizare

Caspofungina este supusa unei degradari spontane la un compus cu inel deschis. Metabolizarea ulterioara implica hidroliza peptidelor si N-acetilare. Doua produse intermediare, care se formeaza in timpul degradarii caspofunginei catre acest compus cu inel deschis, formeaza legaturi covalente cu proteinele plasmatice rezultand o legatura ireversibila de nivel scazut cu proteinele plasmatice.

Caspofungina nu este un inhibitor al enzimelor citocromului P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4 dupa cum au demonstrat studiile in vitro. In studiile clinice, caspofungina nu a indus si nu a inhibat metabolizarea altor medicamente prin intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat pentru P-glicoproteina si este un substrat slab pentru enzimele citocromului P450.

Eliminare

Eliminarea caspofunginei din plasma este lenta, cu un clearance de 10-12 ml/min. Concentratiile plasmatice ale caspofunginei scad intr-o maniera polifazica dupa perfuzia unei doze unice intravenoase de 1 ora. O scurta faza alfa apare imediat dupa perfuzare, urmata de o faza beta cu timp de injumatatire de 9-11 ore. De asemenea apare o faza gama cu un timp de injumatatire de 45 ore.

Clearance-ul plasmatic este influentat in mod dominant de distributie si mai putin de excretie sau de metabolizare.

Aproximativ 75 % dintr-o doza radioactiva a fost regasita pe parcursul a 27 zile: 41 % in urina si 34 % in fecale. Excretia si metabolizarea caspofunginei in primele 30 ore de la administrare sunt mici. Excretia este lenta si timpul de injumatatire terminal al radioactivitatii a fost de 12-15 zile. O cantitate mica de caspofungina este excretata nemodificata prin urina (aproximativ 1,40 % din doza).

Caspofungina prezinta o farmacocinetica moderata neliniara cu cresterea acumularii pe masura cresterii dozei, iar in cazul administrarii de doze multiple, timpul de atingere a starii de echilibru este dependent de doza.

Grupe speciale de pacienti

La pacientii adulti cu insuficienta renala si cu insuficienta hepatica usoara, la femei si la varstnici s-a observat o expunere crescuta la caspofungina. Cresterea, a fost, in general, modesta si nu suficient de mare pentru a justifica ajustarea dozei. La pacientii adulti cu insuficienta hepatica moderata sau cu greutate corporala mai mare se poate impune o ajustare a dozei (vezi mai jos).

Greutate corporala: In analiza populationala privind farmacocinetica caspofunginei la pacientii adulti cu candidoza s-a demonstrat ca aceasta este influentata de greutatea corporala. Concentratiile plasmatice scad pe masura cresterii greutatii corporale. Expunerea medie la un pacient adult cu greutate corporala de 80 kg a fost estimata a fi cu 23 % mai mica decat la un pacient adult cu greutate corporala de 60 kg (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica: La pacienti adulti cu insuficienta hepatica usoara si moderata, ASC este crescuta cu aproximativ 20 % si respectiv 75 %. Nu exista experienta clinica la pacientii adulti cu insuficienta hepatica severa si la copii si adolescenti cu orice grad de insuficienta hepatica. Intr-un studiu cu doze multiple, s-a constatat ca o reducere a dozei zilnice la 35 mg la pacientii adulti cu insuficienta hepatica moderata realizeaza o ASC similara cu cea obtinuta la subiecti adulti cu functie hepatica normala care sunt tratati cu regim terapeutic standard (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala: Intr-un studiu clinic cu doze unice de 70 mg de caspofungina, farmacocinetica medicamentului la voluntari adulti cu insuficienta renala usoara (clearance al creatininei 50-80 ml/min) a fost similara celei de la grupul martor. Insuficienta renala moderata (clearance al creatininei 31-49 ml/min), cea avansata (clearance al creatininei 5-30 ml/min) si cea de faza terminala (clearance al creatininei mai putin de10 ml/min si dependenta de dializa) au dus la cresteri moderate ale concentratiilor plasmatice ale caspofunginei dupa administrarea unei doze unice (limite 30-49 % pentru ASC). Cu toate acestea, la pacientii adulti cu candidoza invaziva, candidoza esofagiana sau aspergiloza invaziva carora li s-au administrat mai multe doze zilnice de caspofungina 50 mg nu s-a observat un efect semnificativ al insuficientei renale usoara pana la avansata asupra concentratiilor plasmatice ale caspofunginei. Nu este necesara ajustarea dozei pentru pacientii cu insuficienta renala.

Caspofungina nu este dializabila, motiv pentru care nu este necesara administrarea de doze suplimentare consecutiv hemodializei.

Sexul pacientului: Concentratiile plasmatice ale caspofunginei au fost mai mari cu o medie de 17-38 % la femei fata de barbati.

Varstnici: Comparativ cu pacientii barbati tineri, la pacientii barbati varstnici s-a observat o crestere modesta a ASC (28 %) si a C24h (32 %). Acelasi efect modest dat de varsta s-a observat la pacientii varstnici comparativ cu cei tineri in cazul tratamentului empiric sau in cazul tratarii candidozei invazive.

Rasa: Datele farmacocinetice de la pacienti nu au indicat diferente semnificative clinic in ceea ce priveste farmacocinetica caspofunginei intre caucazieni, negri, hispanici si metisi.

Copii si adolescenti:

La adolescenti (cu varste de 12 pana la 17 ani) tratati cu o doza zilnica de 50 mg/m2 caspofungina (maxim 70 mg zilnic), ASC0-24h a caspofunginei a fost, in general, comparabila cu cea observata la adulti tratati cu o doza zilnica de 50 mg caspofungina. Toti adolescentii au fost tratati cu doze zilnice mai mari de 50 mg si, de fapt, 6 din 8 au fost tratati cu doza maxima de 70 mg pe zi. Concentratiile plasmatice de caspofungina la acesti adolescenti au fost reduse in raport cu cele ale adultilor tratati cu o doza zilnica de 70 mg, doza cel mai frecvent administrata la adolescenti.

La copii (cu varste de 2 pana la 11 ani) tratati cu o doza zilnica de 50 mg/m2 caspofungina (maxim 70 mg zilnic), ASC0-24h a caspofunginei dupa doze repetate a fost comparabila cu cea observata la adulti tratati cu o doza de 50 mg caspofungina pe zi.

La copii mici (cu varste de 12 pana la 23 luni) tratati cu o doza zilnica de 50 mg/m2 caspofungina (maxim 70 mg zilnic), ASC0-24h a caspofunginei dupa doze repetate a fost comparabila cu cea observata la adulti tratati cu o doza zilnica de 50 mg caspofungina si cu cea observata la copii mai mari (cu varsta de 2 pana la 11 ani) tratati cu doza zilnica de 50 mg/m2.

In general, datele farmacocinetice, de eficacitate si siguranta disponibile sunt limitate la pacienti cu varsta cuprinsa intre 3 si 10 luni. Datele farmacocinetice obtinute de la un copil in varsta de 10 luni tratat cu o doza zilnica de 50 mg/m2 indica o ASC0-24h cuprinsa in acelasi interval ca si cea observata la copii mai mari si adulti la doza de 50 mg/m2, respectiv de 50 mg, in timp ce la un copil in varsta de 6 luni tratat cu doza de 50 mg/m2, ASC0-24h a fost ceva mai mare.

La nou-nascuti si sugari (mai putin de 3 luni) tratati cu o doza zilnica de 25 mg/m2 caspofungina (corespunzand unei doze medii zilnice de 2,1 mg/kg) concentratia plasmatica maxima a caspofunginei (C1h) si concentratia plasmatica dinaintea dozei urmatoare a caspofunginei (C24h) dupa doze repetate au fost comparabile celor observate la adulti tratati cu o doza zilnica de 50 mg caspofungina. In ziua 1, C1h era comparabila si C24h usor crescuta (36 %) la acesti nou-nascuti si sugari in raport cu adultii. Totusi, variabilitatea a fost observata atat in cazul C1h (media geometrica din ziua 4 11,73 µg/ml, interval 2,63 pana la 22,05 µg/ml), cat si in cazul C24h (media geometrica din ziua 4 3,55 µg/ml, interval 0,13 pana la 7,17 µg/ml). Determinarile ASC0-24h nu au fost realizate in acest studiu datorita rarelor recoltari de probe de plasma. De notat, eficacitatea si siguranta caspofunginei nu au fost corespunzator cercetate in studii clinice prospective la nou-nascuti si sugari cu varsta sub 3 luni.

Date preclinice de siguranta

Studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la sobolani si maimute, in care s-au folosit doze de pana la 7-8 mg/kg administrate intravenos, au aratat reactii locale, la locul de injectare, la sobolani si maimute, semne de eliberare histaminica la sobolani si reactii adverse la nivel hepatic la maimute.

Studii privind toxicitatea asupra dezvoltarii efectuate la sobolan au demonstrat reducerea greutatii corporale a fatului si cresterea incidentei osificarii incomplete a vertebrelor, sternului si calotei craniene la doze de 5 mg/kg de caspofungina, care au fost asociate cu reactii adverse materne cum ar fi semnele de eliberare histaminica la femelele gestante de sobolan. De asemenea s-a constatat cresterea incidentei coastei cervicale. Testele in vitro privind genotoxicitatea potentiala au fost negative la caspofungina, precum si testul cromozomal, in vivo, pe maduva osoasa la soarece. Nu s-au efectuat studii de lunga durata la animale pentru a evalua potentialul carcinogen. Nu au existat efecte asupra fertilitatii in studiile efectuate cu caspofungina la sobolani masculi si femele, administrata in doze de pana la 5 mg/kg si zi.