Bloonis 10mg, 28 comprimate orodispensabile, Zentiva

Indicatii
Adulti

Olanzapina este indicata pentru tratamentul schizofreniei.

La pacientii care au raspuns initial la olanzapina, tratamentul de intretinere cu olanzapina este eficace in mentinerea ameliorarii clinice.

Olanzapina este indicata in tratamentul episoadelor maniacale moderate pana la severe. Olanzapina este indicata pentru prevenirea recaderilor la pacientii cu tulburare bipolara, al caror episod maniacal a raspuns la tratamentul cu olanzapina (vezi pct. 5.1).
 
Dozaj
Doze

Adulti Schizofrenie

Doza initiala recomandata de olanzapina este de 10 mg/zi.

Episod maniacal

Doza initiala este de 15 mg ca doza zilnica unica in monoterapie sau de 10 mg pe zi in tratamentul asociat (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recaderilor in tulburarea bipolara

Doza initiala recomandata este de 10 mg/zi. Pentru pacientii la care s-a administrat olanzapina pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recaderilor se continua cu aceeasi doza. Daca apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, tratamentul cu olanzapina trebuie continuat (cu ajustarea dozelor daca este necesar), cu medicatie suplimentara pentru tratamentul modificarilor de dispozitie, in functie de starea clinica.

in timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale si prevenirii recaderilor din tulburarea bipolara, doza zilnica poate fi ulterior ajustata, in functie de starea clinica individuala, in intervalul 5-20 mg/zi. O crestere pana la o doza mai mare decat doza initiala recomandata este indicata numai dupa reevaluarea clinica adecvata si nu trebuie realizata, in general, la intervale mai mici de 24 ore. La intreruperea tratamentului cu olanzapina, trebuie luata in considerare reducerea treptata a dozei.

Grupe speciale de pacienti Varstnici

Nu este indicata utilizarea de rutina a unei doze initiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luata in considerare la pacientii cu varsta de 65 ani si peste, atunci cand factorii clinici o justifica (vezi pct. 4.4).

Insuficienta renala si/sau hepatica

La acesti pacienti trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica (5 mg). in caz de insuficienta hepatica moderata (ciroza, clasa Child-Pugh A sau B), doza initiala trebuie sa fie de 5 mg si aceasta doza poate fi crescuta numai cu prudenta.

Fumatori

Nu este necesar ca doza initiala si intervalul dintre doze sa fie modificate de rutina la nefumatori comparativ cu fumatorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi indusa de fumat. Se recomanda monitorizarea clinica si, daca este necesar, poate fi luata in considerare o crestere a dozei de olanzapina (vezi pct. 4.5).

in cazul in care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lenta a medicamentului (sex feminin, varsta inaintata, status de nefumator), trebuie luata in considerare posibilitatea unei doze initiale mai mici. Atunci cand este indicata, cresterea dozei la acesti pacienti trebuie facuta cu prudenta (Vezi pct. 4.5 si 5.2)

Copii si adolescenti

Nu se recomanda utilizarea olanzapinei la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea. in studiile clinice de scurta durata la pacientii adolescenti, s-a raportat o magnitudine mai mare a cresterii in greutate, a modificarilor profilului lipidic si prolactinei, comparativ cu studiile la pacienti adulti (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 si 5.2).

Mod de administrare

Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbtia nu este influentata de alimente.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, arahide, soia sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Pacienti cu risc cunoscut de glaucom cu unghi inchis.
 
Atentionari
in timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea starii clinice a pacientului poate sa necesite cateva zile pana la cateva saptamani. Pe parcursul acestei perioade, pacientii trebuie atent monitorizati.

Psihoza si/sau tulburari de comportament asociate dementei

Olanzapina nu este recomandata pentru utilizare la pacienti cu psihoza asociata dementei si/sau tulburari de comportament asociate dementei din cauza cresterii mortalitatii si a riscului de accident vascular cerebral. in studii clinice controlate cu placebo (cu o durata de 6-12 saptamani), la pacienti varstnici (varsta medie 78 ani), cu psihoza si/sau tulburari de comportament asociate dementei, s-a observat o crestere de 2 ori a incidentei deceselor la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenta mai mare a deceselor nu a fost asociata cu doza de olanzapina administrata (doza medie zilnica 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune acest grup de pacienti la cresterea mortalitatii includ varsta mai mare de 65 ani, disfagia, sedarea, malnutritia si deshidratarea, afectiunile pulmonare (de exemplu pneumonia, cu sau fara aspiratie) sau utilizarea concomitenta a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, incidenta deceselor a fost mai mare in randul pacientilor tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, independent de acesti factori.

in aceleasi studii clinice, s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a inregistrat o crestere de 3 ori a EACV la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toti pacientii tratati cu olanzapina si toti pacientii la care s-a administrat placebo, care au avut evenimente adverse cerebrovasculare, au avut factori de risc pre-existenti. Varsta mai mare de 75 ani si dementa de tip vascular/mixt au fost identificati ca factori de risc pentru aparitia EACV in asociere cu tratamentul cu olanzapina. in aceste studii clinice, nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomanda utilizarea olanzapinei pentru tratamentul psihozei asociate cu administrarea de agoniști dopaminergici la pacientii cu boala Parkinson. in studiile clinice, agravarea simptomatologiei parkinsoniene si a halucinatiilor s-au raportat foarte frecvent si mai frecvent comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8) si olanzapina nu a fost mai eficace decat placebo in tratamentul simptomelor psihotice. in aceste studii clinice, initial a fost necesar ca pacientii sa fie stabili la cea mai mica doza eficace de medicamente anti-parkinsoniene (agonist dopaminergic) si sa ramana cu aceleasi medicamente si doze de anti-parkinsoniene pe toata durata studiului. Tratamentul cu olanzapina a inceput cu o doza de 2,5 mg pe zi, care a fost crescuta treptat pana la maxim 15 mg/zi, in functie de aprecierea investigatorului.

Sindrom neuroleptic malign (SNM)

SNM este o afectiune care poate pune viata in pericol asociat medicatiei antipsihotice. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapina. Manifestarile clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculara, alterarea statusului mental si semne de tulburari vegetative (puls neregulat sau oscilatii tensionale, tahicardie, diaforeza si aritmii cardiace). Alte semne pot include cresterea concentratiilor creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienta renala acuta. Daca pacientul dezvolta semne si simptome care indica SNM sau prezinta febra mare inexplicabila fara alte manifestari clinice ale SNM, trebuie intrerupta administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, incluzand olanzapina.

Hiperglicemie si diabet zaharat

Mai putin frecvent s-au raportat hiperglicemie si/sau aparitia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoza sau coma, incluzand unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). in unele cazuri, s-a raportat initial o crestere initiala a greutatii corporale, care poate fi un factor predispozant. Se recomanda monitorizarea clinica adecvata, in conformitate cu ghidurile de utilizare a medicamentelor antipsihotice, de exemplu determinarea glicemiei la initierea tratamentului, la 12 saptamani dupa inceperea tratamentului cu olanzapina si apoi anual.

Pacientii tratati cu oricare medicamente antipsihotice, incluzand olanzapina, trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de hiperglicemie (precum polidipsie, poliurie, polifagie si stare de slabiciune) si pacientii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizati periodic pentru depistarea deteriorarii controlului glicemiei. Greutatea corporala trebuie monitorizata periodic, de exemplu la initierea tratamentului, la 4, 8 si 12 saptamani dupa inceperea tratamentului si apoi trimestrial.

Modificari ale profilului lipidic

in studiile clinice controlate cu placebo, s-au observat alterari nedorite ale profilului lipidic la pacientii tratati cu olanzapina (vezi pct. 4.8). Alterarile profilului lipidic trebuie abordate corespunzator din punct de vedere clinic, in special la pacientii cu dislipidemii si la pacientii cu factori de risc pentru aparitia tulburarilor profilului lipidic. La pacientii tratati cu oricare medicamente antipsihotice, incluzand olanzapina, trebuie monitorizate periodic concentratiile plasmatice ale lipidelor, in conformitate cu ghidurile de utilizare a medicamentelor antipsihotice, de exemplu la initierea tratamentului, la 12 saptamani dupa inceperea tratamentului si apoi la fiecare 5 ani.

Activitate anticolinergica

Cu toate ca olanzapina a demonstrat activitate anticolinergica in vitro, experienta din studiile clinice a evidentiat o frecventa mica a evenimentelor legate de aceasta activitate. Cu toate acestea, deoarece experienta clinica cu olanzapina la pacientii cu afectiuni asociate este limitata, se recomanda prudenta in prescrierea medicamentului la pacientii cu hipertrofie de prostata, ileus paralitic si afectiuni inrudite.

Functie hepatica

S-au constatat frecvent cresteri tranzitorii, asimptomatice ale concentratiilor transaminazelor hepatice, alanin amino-transferaza (ALT) si aspartat amino-transferaza (AST), in special la inceputul tratamentului. Este necesara prudenta si monitorizarea la pacientii cu concentratii mari ale ALT si/sau AST, la pacientii cu semne si simptome de insuficienta hepatica, la pacientii cu afectiuni pre-existente asociate cu o rezerva functionala hepatica limitata si la pacientii tratati cu medicamente cu potential hepatotoxic. in cazurile in care s-a diagnosticat o hepatita (incluzand forme cu afectare hepatocelulara, forme cu colestaza sau forme mixte), tratamentul cu olanzapina trebuie intrerupt.

Neutropenie

Este necesara prudenta la pacientii cu valori scazute ale numarului de leucocite si/sau de neutrofile, indiferent de cauza, la pacientii tratati cu medicamente cunoscute ca determina neutropenie, la pacientii cu antecedente de toxicitate/supresie medulara determinata de medicamente, la pacientii cu deprimare medulara provocata de afectiuni concomitente, radioterapie sau chimioterapie si la pacientii cu afectiuni cu hipereozinofilie sau cu afectiuni mieloproliferative. Neutropenia a fost frecvent raportata atunci cand olanzapina a fost utilizata concomitent cu valproat (vezi pct. 4.8).

intreruperea tratamentului

Rar (≥ 0,01% si mai mic de 0,1%) s-au raportat simptome acute, cum sunt transpiratii, insomnie, tremor, anxietate, greata sau varsaturi, atunci cand tratamentul cu olanzapina este intrerupt brusc.

Intervalul QT

in studiile clinice, prelungirea intervalului QTc semnificativa clinic (corectia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec] oricand dupa momentul initial, la pacientii cu valori initiale ale QTcF mai mic de 500 msec) a fost mai putin frecventa (0,1% pana la 1%) la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, fara diferente semnificative in ceea ce priveste evenimentele cardiace asociate. Cu toate acestea, este necesara prudenta atunci cand olanzapina este prescrisa in asociere cu medicamente cunoscute ca prelungesc intervalul QTc, in special la pacientii varstnici, la pacientii cu sindrom QT prelungit congenital, insuficienta cardiaca congestiva, hipertrofie cardiaca, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

S-a raportat mai putin frecvent (≥0,1% si mai mic de 1%), o asociere temporala intre tratamentul cu olanzapina si tromboembolismul venos. Nu s-a stabilit o relatie cauzala intre aparitia tromboembolismului venos si tratamentul cu olanzapina. Cu toate acestea, deoarece pacientii cu schizofrenie prezinta adesea factori de risc dobanditi pentru tromboembolismul venos, trebuie identificati toti factorii de risc posibili pentru TEV, de exemplu imobilizarea pacientilor, si trebuie luate masuri preventive.

Activitate generala asupra SNC

Avand in vedere efectele principale ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesara prudenta atunci cand aceasta se administreaza in asociere cu alte medicamente cu actiune centrala si cu alcoolul etilic. Deoarece prezinta antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate sa antagonizeze efectele agonistilor dopaminergici directi si indirecti.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu antecedente de convulsiile sau la cei expusi unor factori care pot sa scada pragul convulsivant. La pacientii tratati cu olanzapina, s-a raportat mai putin frecvent aparitia convulsiilor. in majoritatea acestor cazuri, s-au raportat antecedente de convulsiile sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardiva

in studiile comparative cu durata de un an sau mai putin, olanzapina s-a asociat cu o frecventa mai mica, semnificativa statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardiva creste odata cu expunerea pe termen lung si, in consecinta, daca la un pacient tratat cu olanzapina apar semne sau simptome de diskinezie tardiva, trebuie luata in considerare scaderea dozei sau intreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua temporar sau chiar apar dupa intreruperea tratamentului.

Hipotensiune arteriala ortostatica

in studiile clinice cu olanzapina la pacienti varstnici, s-a observat rar hipotensiune arteriala ortostatica. Se recomanda masurarea periodica a tensiunii arteriale la pacientii cu varsta peste 65 ani.

Moarte subita de cauza cardiaca

in raportarile dupa punerea pe piata a olanzapinei, moartea subita de cauza cardiaca a fost raportata la pacienti tratati cu olanzapina. intr-un studiu clinic de cohorta, retrospectiv, observational, riscul de moarte subita presupusa de cauza cardiaca la pacienti tratati cu olanzapina a fost de aproximativ doua ori mai mare comparativ cu pacientii care nu utilizau antipsihotice in studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat antipsihoticelor atipice incluse intr-o analiza globala.

Copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani

Olanzapina nu este indicata pentru utilizare in tratamentul copiilor si adolescentilor. Studii efectuate la pacienti cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani au evidentiat diverse reactii adverse, incluzand crestere ponderala, modificari ale parametrilor metabolici si cresteri ale concentratiilor plasmatice ale prolactinei (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Lecitina (soia)

Bloonis comprimate filmate contine lecitina (soia) (vezi pct. 4.3). Lecitina (soia) poate contine reziduuri de proteine din soia astfel pacientii cu hipersensibilitate la arahide sau soia nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Lactoza

Bloonis, comprimate filmate contin lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.
 
Interactiuni
Studiile privind interactiunile s-au efectuat doar la adulti. Interactiuni potentiale care influenteaza olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizata de CYP1A2, substantele care pot induce sau inhiba specific aceasta izoenzima pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inductia CYP1A2

Metabolizarea olanzapinei poate sa fie indusa de fumat si de carbamazepina, ceea ce poate determina scaderea concentratiilor plasmatice ale olanzapinei. S-a observat numai cresterea usoara pana la moderata a clearance-ului olanzapinei. Consecintele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomanda monitorizarea clinica si, daca este necesar, se poate lua in considerare cresterea dozei de olanzapina (vezi pct. 4.2).

Inhibarea CYP1A2

S-a evidentiat ca fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhiba semnificativ metabolizarea olanzapinei. Cresterea medie a Cmax a olanzapinei dupa administrarea de fluvoxamina a fost de 54% la femeile nefumatoare si de 77% la barbatii fumatori. Cresterea medie a ASC a olanzapinei a fost de 52%, respectiv 108%. La pacientii care utilizeaza fluvoxamina sau orice alti inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica de olanzapina. Trebuie avuta in vedere scaderea dozei de olanzapina daca se instituie un tratament cu un inhibitor al CYP1A2.

Reducerea biodisponibilitatii

Carbunele activat reduce biodisponibilitatea dupa administrarea pe cale orala a olanzapinei cu 50 pana la 60% si trebuie administrat cu cel putin 2 ore inainte sau dupa olanzapina.

S-a constatat ca fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu influenteaza semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potentialul olanzapinei de a influenta efectele altor medicamente

Olanzapina poate sa antagonizeze efectele agonistilor dopaminergici directi si indirecti.

Olanzapina nu inhiba in vitro principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu este de asteptat nicio interactiune speciala, fapt verificat prin studiile in vivo, in care nu s-a constatat inhibarea metabolizarii urmatoarelor substante active: antidepresive triciclice (reprezentand in special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 si 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interactiuni atunci cand a fost administrata in asociere cu litiu sau biperiden. Monitorizarea terapeutica a concentratiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea ajustarii dozei de valproat dupa introducerea administrarii concomitente a olanzapinei.

Activitatea generala a SNC

Este necesara prudenta la pacientii care consuma bauturi alcoolice sau sunt in tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Nu este recomandata utilizarea concomitenta a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la pacientii cu boala Parkinson si dementa (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesara prudenta daca olanzapina se administreaza concomitent cu medicamente cunoscute ca determina prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
 
Sarcina
Sarcina

Nu exista studii clinice adecvate si bine controlate la gravide. Pacientelor trebuie sa li se recomande sa-si anunte medicul daca raman gravide sau daca intentioneaza sa ramana gravide in timpul tratamentului cu olanzapina. Cu toate acestea, deoarece experienta la om este limitata, olanzapina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii decat daca beneficiul potential justifica riscul potential la fat.

La nou-nascutii expusi la medicatie antipsihotica (inclusiv olanzapina) in trimestrul al treilea de sarcina, pot aparea reactii adverse, inclusiv reactii extrapiramidale si/sau simptome de intrerupere, care pot varia ca severitate si durata dupa nastere. S-au raportat simptome precum agitatie, hipertonie musculara, hipotonie musculara, tremor, somnolenta, tulburari respiratorii si dificultati de alimentatie. in consecinta, nou nascutii trebuie monitorizati cu atentie.

Alaptarea

intr-un studiu la femei sanatoase care alaptau, olanzapina s-a excretat in lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la starea de echilibru a fost estimata la 1,8% din doza de olanzapina de la mama (mg/kg). Pacientelor trebuie sa li se recomande sa nu alapteze in timpul tratamentului cu olanzapina.

Fertilitatea

Nu sunt cunoscute efecte asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3 pentru date preclinice).
 
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenta si ameteli, pacientii trebuie avertizati in legatura cu manevrarea utilajelor, inclusiv a autovehiculelor.
 
Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta

Adulti

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienti) in studii clinice, asociate cu utilizarea olanzapinei, au fost somnolenta, crestere ponderala, eozinofilie, cresterea concentratiilor plasmatice ale prolactinei, colesterolului, glucozei si trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozurie, crestere a apetitului alimentar, ameteli, acatizie, parkinsonism, leucopenie, neutropenie (vezi pct. 4.4), diskinezie, hipotensiune arteriala ortostatica, efecte anticolinergice, cresteri tranzitorii asimptomatice ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), eruptii cutanate tranzitorii, astenie, fatigabilitate, pirexie, artralgii, cresterea valorilor fosfatazei alcaline, cresterea valorilor gamma glutamiltransferazei, cresterea valorilor acidului uric, cresterea valorilor creatin-fosfokinazei si edeme.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Urmatorul tabel prezinta reactiile adverse si investigatiile de laborator din timpul studiilor clinice, precum si din raportarile spontane. in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Frecventa evenimentelor enumerate este definita dupa cum urmeaza: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

1 Cresterea ponderalặ, semnificativa din punct de vedere clinic, a fost observata fata de valorile initiale ale tuturor categoriilor de indici de masa corporala (IMC). Dupa tratament de scurta durata (durata mediana de 47 zile), cresterea ponderala ≥7% fata de greutatea initiala a fost foarte frecventa (22,2%),

≥ 15% a fost frecventa (4,2%) si ≥ 25% a fost mai putin frecventa (0,8%). O crestere ponderala cu ≥ 7%, ≥15% si ≥ 25% fata de greutatea initiala a fost observata foarte frecvent (64,4%, 31,7% si, respectiv, 12,3%) la pacientii tratati pe termen lung (cel putin 48 saptamani).

2 Cresterile medii ale concentratiilor plasmatice ale lipidelor in conditii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL si trigliceride) au fost mai mari la pacientii care nu au prezentat modificari ale profilului lipidic la momentul initial.

3 Observate pentru concentratii initiale normale in conditii de repaus alimentar (sub 5,17 mmol/l) care au ajuns la concentratii crescute (≥6,2 mmol/l). Modificarile concentratiilor initiale ale colesterolului total in conditii de repaus alimentar de la concentratii limita (≥5,17 mmol/l - sub 6,2 mmol/l) la concentratii crescute (≥6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente.

4 Observate pentru valori initiale normale ale glicemiei in conditii de repaus alimentar (sub 5,56 mmol/l) care au ajuns la valori crescute (≥7 mmol/l). Modificarile glicemiei initiale in conditii de repaus alimentar de la valori limita (≥5,56 - peste 7 mmol/l) la valori crescute (≥7 mmol/l) au fost foarte frecvente. 5 Observata pentru concentratii initiale normale in conditii de repaus alimentar (sub 1,69 mmol/l) care au ajuns la concentratii crescute (≥2,26 mmol/l). Modificarile concentratiilor initiale ale trigliceridelor in conditii de repaus alimentar de la concentratii limita (≥1,69 mmol/l - sub 2,26 mmol/l) la concentratii crescute (≥2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6 In studiile clinice, incidenta parkinsonismului si a distoniei la pacientii tratati cu olanzapina a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferita fata de placebo. Pacientii tratati cu olanzapina au prezentat o incidenta mai mica a parkinsonismului, acatiziei si distoniei comparativ cu pacientii tratati cu doze progresive de haloperidol. In absenta unor informatii detaliate privind antecedente individuale de tulburari motorii extrapiramidale acute si tardive, in prezent nu se poate concluziona ca olanzapina produce in mai mica masura diskinezie tardiva si/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7 Simptome acute, cum sunt transpiratii, insomnie, tremor, anxietate, greata si varsaturi au fost raportate atunci cand tratamentul cu olanzapina a fost intrerupt brusc.

8 In studiile clinice cu durata de pana la 12 saptamani, concentratiile plasmatice ale prolactinei au depasit limita superioara a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacientii tratati cu olanzapina, cu concentratii normale ale prolactinei la momentul initial. La majoritatea acestor pacienti, cresterile au fost, in general, usoare si au ramas sub de doua ori limita superioara a concentratiilor normale.

9Efect advers identificat in studiile clinice din Baza de Date Integrata pentru Olanzapina. 10Conform evaluarii valorilor masurate din studiile clinice din Baza de Date Integrata pentru Olanzapina.

11Efect advers identificat din raportarile spontane dupa punerea pe piata, cu frecventa determinata folosind datele din Baza de Date Integrata pentru Olanzapina.

12Efect advers identificat din raportarile spontane dupa punerea pe piata cu frecventa estimata la limita superioara a intervalului de incredere de 95% utilizand datele Bazei de Date Integrata pentru Olanzapina

Expunere pe termen lung (cel putin 48 saptamani)

Proportia pacientilor care au inregistrat modificari nedorite, semnificative clinic ale cresterii ponderale, glicemiei, colesterolului total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La

pacientii adulti care au incheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de crestere a valorilor medii ale glicemiei a incetinit dupa aproximativ 4-6 luni.

Informatii suplimentare la grupe speciale de pacienti

In studiile clinice la pacientii varstnici cu dementa, tratamentul cu olanzapina a fost asociat cu o incidenta crescuta a deceselor si a evenimentelor adverse cerebrovasculare comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4). Reactiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienti au fost tulburarile de mers si caderile. Frecvent s-au observat pneumonie, cresterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinatii vizuale si incontinenta urinara.

In studiile clinice la pacientii cu psihoza indusa medicamentos (agonist dopaminergic), asociata cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent si mai frecvent decat dupa administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene si halucinatii.

Intr-un studiu clinic la pacientii cu episod maniacal in cadrul tulburarii bipolare, tratamentul asociat cu valproat si olanzapina a determinat o incidenta a neutropeniei de 4,1%; un factor potential favorizant ar putea fi concentratiile plasmatice crescute ale valproatului. Olanzapina administrata in asociere cu litiu sau valproat a determinat cresterea frecventei (≥10%) tremorului, xerostomiei, apetitului alimentar crescut si cresterii ponderale. De asemenea, au fost raportate frecvent tulburari de vorbire. In timpul tratamentului cu olanzapina in asociere cu litiu sau divalproex, in faza initiala a tratamentului (pana la 6 saptamani), la 17,4% dintre pacienti s-a produs o crestere a greutatii corporale cu ≥7% fata de valoarea initiala. Tratamentul indelungat cu olanzapina (pana la 12 luni) pentru prevenirea recaderilor la pacientii cu tulburare bipolara a fost asociat, la 39,9% dintre pacienti, cu o crestere cu

≥7% a greutatii corporale fata de momentul initierii tratamentului.

Copii si adolescenti

Olanzapina nu este indicata pentru tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. Desi nu au fost efectuate studii clinice comparative intre adolescenti si adulti, datele din studiile clinice la adolescenti au fost comparate cu cele din studiile clinice la adulti.

Urmatorul tabel prezinta pe scurt reactiile adverse raportate cu o frecventa mai mare la pacientii adolescenti (varsta 13-17 ani) comparativ cu pacientii adulti sau reactiile adverse observate doar in cadrul studiilor clinice de scurta durata la pacienti adolescenti. Cresterea ponderala semnificativa clinic (≥7%) pare sa apara mai frecvent la adolescenti fata de adultii care au avut expuneri comparabile. Amploarea cresterii ponderale si proportia pacientilor adolescenti care au avut cresteri ponderale semnificative clinic au fost mai mari in cazul expunerii indelungate (cel putin 24 saptamani) decat in cazul expunerii pe termen scurt.

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventa evenimentelor enumerate este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10)frecvente (≥1/100 pana la sub 1/10).

13 Dupa tratamentul pe termen scurt (durata mediana de 22 zile), cresterea ponderala cu ≥7% fata de greutatea initiala (kg) a fost foarte frecventa (40,6%), cu ≥15% fata de greutatea initiala a fost frecventa (7,1%) si cu ≥25% fata de greutatea initiala a fost frecventa (2,5%). In cazul expunerii pe termen lung (cel putin 24 saptamani), 89,4% dintre pacienti au crescut in greutate cu ≥ 7%, 55,3% au crescut in greutate cu ≥15% si 29,1% au crescut in greutate cu ≥25% fata de greutatea initiala.

14 Observata pentru concentratii initiale normale in conditii de repaus alimentar (sub 1,016 mmol/l) care au ajuns la concentratii crescute (≥1,467 mmol/l) si modificarile concentratiilor initiale ale trigliceridelor in conditii de repaus alimentar de la concentratii limita (≥1,016 mmol/l - sub 1,467 mmol/l) la concentratii crescute (≥1,467 mmol/l).

15 S-au observat frecvent modificari ale concentratiilor plasmatice ale colesterolului total in conditii de repaus alimentar de la concentratii normale initial (sub 4,39 mmol/l) la concentratii crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificarile concentratiilor plasmatice initiale ale colesterolului total in conditii de repaus alimentar de la concentratii limita (≥4,39 mmol/l - sub 5,17 mmol/l) la concentratii crescute (≥5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.

16 Concentratii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacientii adolescenti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Semne si simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenta peste 10%) includ tahicardie, agitatie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale si nivel redus al constientei, de la sedare pana la coma. Alte manifestari semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, coma, posibil sindrom neuroleptic malign, deprimare respiratorie, aspiratie traheobronsica, hipertensiune sau hipotensiune arteriala, aritmii cardiace (sub 2% dintre cazurile de supradozaj) si stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale in urma supradozajului acut cu o doza de numai 450 mg, dar s-a raportat si supravietuirea dupa un supradozaj acut cu aproximativ 2 g olanzapina administrata pe cale orala.

Tratament

Nu exista un antidot specific pentru olanzapina. Nu se recomanda provocarea emezei. Pot fi indicate masurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu lavaj gastric, administrarea de carbune activat). S-a demonstrat ca administrarea concomitenta a carbunelui activat reduce biodisponibilitatea dupa administrarea orala a olanzapinei cu 50 pana la 60%.

Trebuie instituite tratamentul simptomatic si monitorizarea functiilor vitale in functie de starea clinica, incluzand tratamentul hipotensiunii arteriale si al colapsului circulator si sustinerea functiei respiratorii. Nu se vor folosi adrenalina, dopamina sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta- agonista, deoarece stimularea receptorilor beta poate agrava hipotensiunea arteriala. Este necesara

monitorizare cardiovasculara pentru depistarea unor posibile aritmii. Supravegherea si monitorizarea medicala stricta trebuie continuate pana cand pacientul recupereaza din punct de vedere clinic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Psiholeptice; diazepine, oxazepine, tiazepine si oxepine, Codul ATC: N05AH03.

Efecte farmacodinamice

Olanzapina este un medicament antipsihotic, antimaniacal si stabilizator al dispozitiei cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

In studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate (Ki sub 100 nM) fata de o serie de receptori: serotoninergici 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; receptorii dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapina efectuate la animale au evidentiat ca aceasta prezinta antagonism 5-HT serotoninergic, dopaminergic si colinergic, in concordanta cu profilul legarii de receptor. Pe modele in vitro, olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 decat pentru receptorii dopaminergici D2, iar pe modele in vivo, a demonstrat o activitate mai mare pentru receptorii 5-HT2 decat pentru receptorii D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat ca olanzapina reduce selectiv descarcarile neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), avand, in acelasi timp, o actiune slaba asupra cailor striatale (A9) implicate in functia motorie. Olanzapina a redus raspunsul de evitare conditionata, test elocvent pentru activitatea antipsihotica, la doze mai mici decat cele care produc catalepsie, efect care indica reactii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice, olanzapina creste responsivitatea intr-un test „anxiolitic”.

Intr-un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) efectuat la voluntari sanatosi la care s-a administrat o doza unica orala (10 mg), olanzapina a determinat un grad mai mare de ocupare a receptorilor 5-HT2A decat a celor dopaminergici D2. In plus, un studiu utilizand tomografia computerizata cu emisie monofotonica (SPECT) efectuat la pacienti cu schizofrenie a evidentiat ca pacientii care au raspuns la tratamentul cu olanzapina au avut un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decat pacientii care au raspuns la tratamentul cu anumite alte antipsihotice si decat pacientii care au raspuns la tratamentul cu risperidona, dar comparabil cu cei care au raspuns la tratamentul cu clozapina.

Eficacitate clinica

In ambele studii controlate cu placebo si in doua din trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienti cu schizofrenie, care au prezentat atat simptome pozitive, cat si simptome negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorari semnificativ statistic mai mari atat pentru simptomele negative, cat si pentru cele pozitive.

Intr-un studiu comparativ, multinational, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienti cu schizofrenie, tulburari schizoafective si tulburari asociate avand grade diferite de simptome de depresie asociate (media initiala a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiza secundara prospectiva a modificarii scorului dispozitiei de la momentul initierii tratamentului pana la incetarea acestuia a demonstrat imbunatatirea semnificativa statistic a acestui scor (p=0,001) in favoarea olanzapinei (-6,0) fata de haloperidol (-3,1).

La pacientii cu episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare, olanzapina a demonstrat o eficacitate superioara comparativ cu placebo si comparativ cu valproatul semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale dupa 3 saptamani. Olanzapina a demonstrat si eficacitate comparabila cu haloperidolul in ceea ce priveste proportia pacientilor cu remisiune simptomatica a maniei si depresiei la 6 si 12 saptamani. Intr-un studiu de asociere terapeutica la pacienti tratati cu litiu sau valproat timp de minim 2 saptamani, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau

valproat) a determinat, dupa 6 saptamani, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decat in cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Intr-un studiu cu durata de 12 luni pentru prevenirea recaderilor episoadelor maniacale la pacienti aflati in remisiune dupa tratament cu olanzapina si care au fost apoi repartizati randomizat pentru tratamentul cu olanzapina sau pentru a li se administra placebo, olanzapina a demonstrat o superioritate semnificativa statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al criteriului de evaluare final principal al recurentei tulburarii bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea un avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo in ceea ce priveste prevenirea recurentelor episoadelor maniacale sau depresive.

Intr-un al doilea studiu cu durata de 12 luni pentru prevenirea recurentelor episoadelor maniacale la pacienti aflati in remisiune dupa tratament cu olanzapina in asociere cu litiu si care au fost apoi repartizati randomizat pentru tratamentul cu olanzapina sau litiu in monoterapie, olanzapina a prezentat o non-inferioritate statistica fata de litiu din punct de vedere al criteriului principal de evaluare, recurenta tulburarii bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Intr-un studiu privind tratamentul asociat, cu durata de 18 luni, la pacienti cu episoade maniacale sau mixte stabilizati cu olanzapina si un stabilizator al dispozitiei (litiu sau valproat), asocierea pe termen lung a olanzapinei si litiului sau valproatului nu a fost semnificativ statistic superioara monoterapiei cu litiu sau valproat in intarzierea recurentei tulburarii bipolare, definita conform criteriilor diagnostice.

Copii si adolescenti

Datele de eficacitate controlate la adolescenti (varsta intre 13 - 17 ani) sunt limitate la studii pe termen scurt in tratamentul schizofreniei (6 saptamani) si al maniei ascociate tulburarii bipolare de tip I (3 saptamani), ce au inclus mai putin de 200 adolescenti. Olanzapina a fost utilizata intr-un interval de dozare flexibil, incepand de la 2,5 si ajungand pana la 20 mg/zi. In timpul tratamentului cu olanzapina, adolescentii au crescut semnificativ mai mult in greutate fata de adulti. Amplitudinea modificarilor concentratiilor plasmatice colesterolului total, colesterolului LDL, trigliceridelor si prolactinei (vezi pct. 4.4 si 4.8) in conditii de repaus alimentar a fost mai mare la adolescenti decat la adulti. Nu exista informatii controlate referitoare la mentinerea efectului sau la siguranta in administrare pe termen lung (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Informatia privind siguranta administrarii de lunga durata este limitata, in primul rand, la date necontrolate din studiu clinic deschis.

Proprietati farmacocinetice
Comprimatul orodispersabil de olanzapina este bioechivalent cu comprimatele filmate de olanzapina, cu o rata si cu un grad de absorbtie similare. Comprimatele orodispersabile de olanzapina pot fi utilizate ca o alternativa la comprimatele filmate de olanzapina.

Absorbtie

Olanzapina se absoarbe bine dupa administrare pe cale orala, atingand concentratia plasmatica maxima in decurs de 5 pana la 8 ore. Absorbtia nu este influentata de alimente. Biodisponibilitatea absoluta dupa administrare pe cale orala in comparatie cu administrarea intravenoasa nu a fost determinata.

Distributie

Proportia legarii olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% pentru intervalul concentratiilor cuprins intre aproximativ 7 ng/ml si aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leaga predominant de albumina si de alpha1-glicoproteina acida.

Metabolizare

Olanzapina este metabolizata la nivel hepatic prin conjugare si oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traverseaza bariera hemato-encefalica. Izoenzimele CYP1A2 si CYP2D6 ale citocromului P450 contribuie la formarea metabolitilor N-demetil si 2-hidroximetil; ambii metaboliti, in studii la animale, au prezentat activitate farmacologica in vivo semnificativ mai mica decat olanzapina. Responsabila de efectele farmacologice este in principal olanzapina in forma nemodificata.

Eliminare

La voluntari sanatosi, dupa administrare pe cale orala, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al olanzapinei a variat in functie de varsta si sex.

La varstnici (65 ani si peste) sanatosi, comparativ cu subiecti mai tineri, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost prelungit (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/ora comparativ cu 18,2 l/ora). Variabilitatea farmacocinetica observata la varstnici se incadreaza in domeniul de variatie pentru subiectii mai tineri. La 44 pacienti cu schizofrenie cu varsta

peste 65 ani, dozele cuprinse intre 5 si 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil deosebit al evenimentelor adverse.

La subiectii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) si clearance-ul a fost redus (18,9 l/ora comparativ cu 27,3 l/ora). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg) a demonstrat un profil de siguranta comparabil la femei (n=467) si la barbati (n=869).

Utilizarea la pacientii cu insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei sub 10 ml/min) comparativ cu subiectii sanatosi, nu au existat diferente semnificative privind timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/ora comparativ cu 25,0 l/ora). Intr-un studiu de echilibru al maselor s-a evidentiat ca aproximativ 57% din olanzapina marcata radioactiv s-a regasit in urina, in principal ca metaboliti.

Insuficienta hepatica

Un studiu restrans efectuat la 6 pacienti cu disfunctie hepatica semnificativa clinic (ciroza clasa Childs Pugh A (n = 5) si B (n = 1)) a demonstrat un efect minim asupra farmacokineticii unei doze de olanzapina administrata oral (2,5 – 7,5 mg doza unica): subiectii cu disfunctie hepatica usoara sau moderata au prezentat un clearance sistemic usor accelerat si un timp de injumatatire plasmatica moderat crescut fata de subiectii fara disfunctie hepatica (n = 3). Au fost mai multi subiecti fumatori printre pacientii cu ciroza (4/6; 67 %), decat printre cei fara disfunctie hepatica (0/3; 0 %).

Fumatul

La subiectii nefumatori, comparativ cu cei fumatori (barbati si femei), timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) si clearance-ul a fost redus (18,6 l/ora comparativ cu 27,7 l/ora).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiectii varstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu barbati si la nefumatori comparativ cu fumatori. Cu toate acestea, importanta impactului varstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului si timpului de injumatatire plasmatica pentru olanzapina este mica in comparatie cu variabilitatea interindividuala generala.

Intr-un studiu la subiecti caucazieni, japonezi si chinezi, nu au existat diferente ale parametrilor farmacocinetici intre cele trei populatii.

Copii si adolescenti

Adolescenti (varsta intre 13 si 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similara la adolescenti si adulti. In studiile clinice, expunerea medie la olanzapina a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenti. Diferentele demografice dintre adolescenti si adulti includ o greutate corporala medie mai mica si faptul ca mai putini adolescenti erau fumatori. Este posibil ca asemenea factori sa contribuie la o expunere medie mai mare observata la adolescenti.

Date preclinice de siguranta

Toxicitate acuta ( dupa doza unica)

Semnele de toxicitate dupa administrarea orala la rozatoare au fost cele caracteristice neurolepticelor cu potenta mare: hipoactivitate, coma, tremor, convulsii clonice, salivatie si pierdere in greutate.

Valorile mediane ale dozelor letale au fost de aproximativ 210 mg/kg (soarece) si de 175 mg/kg (sobolan). Cainii au tolerat doze orale unice de pana la 100 mg/kg fara mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecventa cardiaca crescuta, respiratie dificila, mioza si anorexie. La maimute, doze orale unice de pana la 100 mg/kg au provocat o stare de prostratie si, la doze mai mari, semiconstienta.

Toxicitate dupa doze repetate

In studii cu durata de pana la 3 luni la soarece si de pana la 1 an la sobolani si caini, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice si tulburari hematologice periferice. Ca efect al deprimarii SNC se dezvolta toleranta. La doze mari, parametrii de crestere au fost scazuti. La sobolan, efectele reversibile concordante cu cresterea concentratiilor prolactinei au inclus reducerea greutatii ovarelor si a uterului si modificari morfologice ale epiteliului vaginal si ale glandei mamare.

Toxicitate hematologica

La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzand reduceri dependente de doza ale numarului leucocitelor circulante la soarece si reduceri nespecifice ale numarului leucocitelor circulante la sobolani; cu toate acestea, nu s-au evidentiat fenomene de citotoxicitate la nivelul maduvei osoase. La cativa caini la care s-au administrat doze de 8 sau 10 mg/kg/zi (expunere totala la olanzapina [aria de sub curba-ASC] de 12-15 ori mai mare decat pentru doza de 12 mg la om) s-au inregistrat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La cainii cu citopenie, nu au existat reactii adverse asupra celulelor progenitoare si proliferante din maduva osoasa.

Toxicitate asupra functiei de reproducere

Olanzapina nu a avut efecte teratogene. La sobolani masculi sedarea a afectat performanta functiei de reproducere. Ciclurile estrogenice au fost afectate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decat doza maxima la om), iar parametrii de reproducere au fost influentati la sobolanii carora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maxima la om). La puii femelelor de sobolan la care s-a administrat olanzapina s-au observat intarzieri ale dezvoltarii fetale si reduceri tranzitorii ale nivelurilor de activitate a puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potential mutagen sau clastogena in intreaga gama de teste standard, care au inclus teste de mutatii bacteriene si teste in vitro si in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la soareci si sobolani, s-a concluzionat ca olanzapina nu este carcinogena.