Indicatii
Azitromicina este indicata in tratamentul urmatoarelor infectii, determinate de microorganisme sensibile la azitromicina (vezi pct. 4.4 si 5.1):
Sinuzite acute bacteriene (corespunzator diagnosticate)
Otita medie acuta bacteriana (corespunzator diagnosticata)
Faringite, tonsilite
Exacerbarea acuta a bronsitei cronice (corespunzator diagnosticata)
Pneumonie comunitara usoara pana la moderata
Infectii ale pielii si tesuturilor moi usoare pana la moderate, de exemplu foliculita, celulita, erizipel
Uretrita si cervicita necomplicata, cauzata de Chlamydia trachomatis.
Trebuie luate in considerare recomandarile oficiale privind utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene.
Dozaj
Doze
Azitromicina Sandoz 250 mg trebuie administrat in doza zilnica unica. Durata tratamentului in functie de indicatie este prezentata mai jos.
Copii si adolescenti cu greutate corporala peste 45 de kg, adulti si varstnici:
Doza totala este de 1500 mg, administrata ca 500 mg zilnic, timp de 3 zile.
Alternativ, aceeasi doza (1500 mg) poate fi administrata pe o perioada de 5 zile, 500 mg in prima zi si 250 mg din ziua 2 pana in ziua 5.
In cazul uretritei si cervicitei fara complicatii, determinate de Chlamydia trachomatis, doza este de 1000 mg, administrata ca doza orala unica.
Copii si adolescenti cu greutatea corporala sub 45 kg
Azitromicina Sandoz comprimate filmate nu sunt destinate pacientilor cu greutate corporala sub 45 de kg. Pentru aceasta grupa de pacienti sunt disponibile alte forme de administrare.
Pacienti varstnici
La varstnici este necesara aceeasi doza ca si la pacientii adulti. Deoarece pacientii varstnici pot prezenta afectiuni proaritmogene, se recomanda o atentie deosebita, din cauza riscului de a dezvolta aritmii cardiace si torsada varfurilor (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu insuficienta renala
In cazul pacientilor cu insuficienta renala usoara pana la moderata (RFG 10 - 80 ml/min) nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu insuficienta hepatica
In cazul pacientilor cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate cu alimente.
Comprimatele trebuie inghitite impreuna cu o jumatate de pahar cu apa.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, eritromicina, alte antibiotice macrolide sau ketolide, lactoza sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Hipersensibilitate
La fel ca in cazul eritromicinei si al altor macrolide, au fost raportate reactii alergice grave rare, inclusiv angioedem si anafilaxie (rareori letala), reactii la nivel cutanat, inclusiv pustuloza exantematica generalizata acuta (PEGA), sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliza epidermica toxica (NET) (rareori letala) si reactii induse de medicament asociate cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS). Unele dintre aceste reactii asociate cu azitromicina au determinat simptome recurente si au necesitat o perioada de observatie si de tratament mai indelungata.
In cazul in care apare o reactie alergica, administrarea medicamentului trebuie intrerupta si trebuie instituit tratamentul corespunzator. Medicii trebuie sa fie constienti ca simptomele alergice pot sa reapara la intreruperea tratamentului simptomatic.
Hepatotoxicitate
Deoarece ficatul este principala cale de eliminare a azitromicinei, utilizarea azitromicinei trebuie realizata cu precautie la pacientii cu afectiune hepatica semnificativa. Au fost raportate la utilizarea azitromicinei cazuri de hepatita fulminanta cu evolutie nefavorabila spre insuficienta hepatica (vezi pct. 4.8). Unii pacienti pot dezvolta boli hepatice pre-existente sau care au luat alte medicamente hepatotoxice.
Trebuie efectuate imediat teste/investigatii ale functiei hepatice in cazurile in care apar semnele si simptomele disfunctiei hepatice, cum sunt astenie rapida asociata cu icter, urina inchisa la culoare, tendinta la hemoragii sau encefalopatia hepatica. In cazul aparitiei disfunctiei hepatice trebuie oprita imediat administrarea azitromicinei.
S-au raportat rezultate anormale ale testelor functiei hepatice, icter colestatic, necroza hepatica si insuficienta hepatica, unele avand rezultate letale. Intrerupeti imediat tratamentul cu azitromicina daca apar semne si simptome ale hepatitei.
Stenoza pilorica hipertrofica infantila (SPHI)
In urma utilizarii azitromicinei la nou-nascuti (tratament de pana la 42 zile de viata) a fost raportata stenoza pilorica hipertrofica infantila (SPHI). Pacientii si persoanele responsabile cu ingrijirea acestora trebuie informati sa se adreseze medicului daca apar varsaturi si iritabilitate dupa masa.
Colita pseudomembranoasa
Colitapseudomembranoasa a fost raportata in urma utilizarii antibioticelor macrolide. Prin urmare, acest diagnostic trebuie luat in considerare la pacientii care manifesta diaree dupa initierea tratamentului cu azitromicina.
Derivati de ergot
La pacientii care primesc derivati de ergot, ergotismul a fost precipitat prin administrarea concomitenta de antibiotice macrolide. Nu exista date referitoare la posibilitatea interactiunii intre ergot si azitromicina. Oricum, datorita posibilitatii teoretice de ergotism, azitromicina si derivatii de ergot nu trebuie administrati simultan.
Suprainfectii
In cazul altor medicamente antibacteriene, observarea semnelor de suprainfectare cu organisme non- susceptibile, inclusiv fungi.
Rezistenta incrucisata
Din cauza existentei rezistentei incrucisate la microorganismele Gram-pozitive rezistente la eritromicina si majoritatea tulpinilor de stafilococi rezistente la meticilina, utilizarea azitromicinei nu este recomandata. Trebuie luate in considerare modelele epidemiologice locale si de susceptibilitate.
Infectii severe
Azitromicina nu este adecvata tratamentului infectiilor severe, pentru care este necesara imediat o concentratie mare de antibiotic in sange.
Diareea asociata cu Clostridium difficile
A fost raportata la utilizarea aproape a tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv azitromicina, diareea asociata cu Clostridium difficile (DACD) care poate varia de la diaree usoara la colita severa, letala. Tratamentul cu medicamente antibacteriene afecteaza flora normala a colonului conducand la cresterea exagerata a C.difficile.
C.difficile produce toxinele A si B care contribuie la aparitia diareei asociate cu C.difficile. Hipertoxinele produse de tulpini de C.difficile determina mortalitate si morbiditate ridicate, aceste infectii putand fi refractare la tratamentul antimicrobian si pot necesita colectomie. DACD trebuie avuta in vedere la toti pacientii cu diaree dupa utilizarea antibioticelor. Este utila anamneza exacta deoarece DACD apare la 2 luni dupa administrarea medicamentelor antibacteriene.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala severa (RFG sub 10 ml/min) s-a observat o crestere a expunerii sistemice la azitromicina (vezi pct. 5.2).
Prelungirea intervalului QT
In tratamentul cu alte macrolide, inclusiv azitromicina, s-a observat repolarizare cardiaca prelungita si prelungirea intervalului QT, risc pentru aritmie cardiaca si torsada varfurilor (vezi pct. 4.8). Prin urmare, deoarece urmatoarele situatii pot determina un risc crescut de aritmie ventriculara (incluzand torsada varfurilor), care poate conduce la infarct miocardic, azitromicina trebuie utilizata cu atentie la pacientii cu afectiuni proaritmice (in special la femei si varstnici), in special la pacientii:
cu prelungire congenitala sau documentata a intervalului QT;
care primesc tratament concomitent cu alte substante active cunoscute ca prelungind intervalul QT, cum sunt antiaritmicele de clasa IA (chinidina si procainamida) si III (dofetilida, amiodarona si sotalol), cisaprida sau terfenadina; antipsihotice, precum pimozida; antidepresive, precum citalopram; fluorochinolone, precum moxifloxacina si levofloxacina;
cu tulburari ale balantei elecrolitice, mai ales in caz de hipokaliemie sau hipomagneziemie;
cu bradicardie relevanta clinic, aritmie cardiaca sau insuficienta cardiaca severa.
Miastenia gravis
Au fost raportate exacerbari ale simptomelor miastenia gravis sau aparitia de novo a unui sindrom miastenic, la pacientii care au primit azitromicina (vezi pct. 4.8).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea prevenirii sau tratarii CMA (Complexului Mycobacterium avium) nu a fost stabilita la copii.
Utilizarea pe termen lung
Nu exista experienta cu privire la siguranta si eficacitatea utilizarii pe termen lung a azitromicinei in indicatiile mentionate mai sus. Pentru infectiile recurente cu instalare rapida trebuie luat in considerare tratamentul cu alte antibiotice.
Tulburari neurologice si psihice
Azitromicina trebuie utilizata cu atentie la pacientii cu tulburari neurologice si psihice.
Medicamentul contine lactoza si sodiu.
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest
medicament.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Antiacide
Intr-un studiu de farmacocinetica privind efectul administrarii concomitente a antiacidelor si azitromicinei, nu a fost observat niciun efect asupra biodisponibilitatii totale, desi concentratia plasmatica maxima a fost redusa cu aproximativ 24%. Pacientii care primesc azitromicina si antiacide nu trebuie sa ia cele doua medicamente simultan.
Cetirizina
La voluntarii sanatosi, administrarea concomitenta a unui regim de 5 zile de azitromicina cu cetirizina 20 mg, nu a determinat interactiuni farmacocinetice in starea de echilibru si nu a modificat semnificativ intervalul QT.
Didanozina (Dideoxinozina)
Administrarea concomitenta de 1200 mg/zi azitromicina si 400 mg/zi didanozina la 6 subiecti HIV pozitivi, nu par a avea efecte asupra farmacocineticii la starea de echilibru a didanozinei, comparativ cu placebo.
Digoxina (substraturi ale P-gp)
S-a observat ca administrarea concomitenta de antibiotice macrolide, inclusiv azitromicina, cu substraturi ale glicoproteinei P, cum este digoxina, a determinat cresterea concentratiilor serice ale substraturilor glicoproteinei P. Prin urmare, in cazul administrarii concomitente de azitromicina si substraturi ale glicoproteinei P, trebuie avuta in vedere posibilitatea cresterii concentratiilor serice ale substratului.
Derivati de ergotamina
Deoarece exista o posibilitate teoretica de ergotism, azitromicina si derivatii de ergot nu trebuie sa se administreze in asociere (vezi pct. 4.4).
Zidovudina
Administrarea unei doze unice de 1000 mg sau doze multiple de 600 mg sau 1200 mg azitromicina, a avut un efect minor asupra farmacocineticii zidovudinei sau metabolitului sau glucuronid, in plasma sau asupra excretiei lor in urina. Totusi, administrarea azitromicinei creste concentratia plasmatica a zidovudinei fosforilate, metabolitul clinic activ, in celulele mononucleare din circulatia periferica.
Semnificatia clinica a acestui fenomen nu este clara, dar poate fi benefica pentru pacient.
Azitromicina nu interactioneaza semnificativ cu citocromul hepatic P450. Se presupune ca nu interactioneaza cu farmacocinetica medicamentului asa cum s-a observat la eritromicina si la alte macrolide. Inductia sau inactivarea pe calea complexului metabolic al citocromului P450 nu apare cu azitromicina.
Au fost efectuate studii farmacocinetice cu azitromicina si urmatoarele medicamente cunoscute ca avand influenta asupra metabolismului mediat prin intermediul citocromului P450.
Atorvastatina
Administrarea concomitenta de atorvastatina (10 mg pe zi) si azitromicina (500 mg pe zi) nu a afectat concentratia plasmatica a atorvastatinei (pe baza evaluarii inhibitiei HMG CoA reductazei). Cu toate acestea, dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri de rabdomioliza la pacientii care primesc azitromicina cu statine.
Carbamazepina
Intr-un studiu de farmacocinetica efectuat la voluntari sanatosi, nu au fost observate efecte semnificative privind farmacocinetica carbamazepinei sau a metabolitilor sai activi la pacientii care primesc concomitent azitromicina.
Cimetidina
S-a efectuat un studiu de interactiune a unei singure doze de cimetidina, administrata cu 2 ore inaintea administarii de azitromicina, asupra farmacocineticii azitromicinei si nu au fost observate modificari ale parametrilor farmacocinetici ai azitromicinei.
Anticoagulante orale de tip cumarinic
Intr-un studiu de interactiune farmacocinetica, azitromicina nu a modificat efectul anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarina administrata la voluntari sanatosi. Au fost raportari, primite dupa punerea pe piata a produsului, privind o potentare a efectului anticoagulant, ulterior co-administrarii azitromicinei si anticoagulantelor orale de tip cumarinic. Cu toate ca o relatie cauzala nu a fost stabilita, trebuie avuta in vedere monitorizarea frecventa a timpului de protrombina atunci cand se foloseste azitromicina de catre pacientii care primesc anticoagulante de tip cumarinic.
Ciclosporina
Intr-un studiu farmacocinetic efectuat cu voluntari sanatosi carora li s-a administrat o doza orala de 500 mg azitromicina/zi timp de 3 zile, atunci cand s-a administrat o doza unica de 10 mg/kg ciclosporina, s-a observat cresterea semnificativa a Cmax si ASC0-5 pentru ciclosporina. Drept urmare, este nevoie de precautie la administrarea concomitenta a acestor medicamente. Daca aceasta asociere este necesara, concentratia plasmatica a ciclosporinei trebuie monitorizata si doza trebuie ajustata in mod corespunzator.
Efavirenz
Administrarea concomitenta a unei doze unice de 600 mg azitromicina si 400 mg efavirenz zilnic pentru 7 zile nu a determinat interactiuni farmacocinetice semnificative.
Fluconazol
Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicina nu a afectat farmacocinetica unei singure doze de 800 mg fluconazol. Expunerea totala si timpul de injumatatire plasmatica ale azitromicinei nu au fost modificate la administrarea concomitenta de fluconazol, dar s-a observat totusi o scadere nesemnificativa a Cmax (18%) pentru azitromicina.
Indinavir
Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicina nu a avut efect semnificativ statistic asupra farmacocineticii indinavir administrat in doza de 800 mg de 3 ori pe zi, timp de 5 zile.
Metilprednisolon
Intr-un studiu de interactiune farmacocinetica efectuat la voluntari sanatosi, azitromicina nu a avut efecte semnificative in farmacocinetica metilprednisolonei.
Midazolam
La voluntarii sanatosi administrarea concomitenta de 500 mg/zi azitromicina timp de 3 zile nu a modificat semnificativ farmacocinetica si farmacodinamica unei doze unice de 15 mg midazolam.
Nelfinavir
Administrarea concomitenta (1200 mg) azitromicina si nelfinavir la starea de echilibru (750 mg de 3 ori pe zi) a determinat o crestere a concentratiilor plasmatice de azitromicina. Nu au fost observate efecte adverse semnificative clinic si nu este necesara ajustarea dozei.
Rifabutina
Co-administrarea rifabutinei si azitromicinei nu afecteaza concentratia plasmatica a niciunuia dintre medicamente.
La pacientii care au primit tratament concomitent cu azitromicina si rifabutina a fost observata aparitia neutropeniei. Cu toate ca neutropenia a fost asociata cu utilizarea rifabutinei, nu a fost stabilita o relatie cauzala in asocierea cu azitromicina (vezi pct. 4.8).
Sildenafil
La voluntarii sanatosi, de sex masculin, nu s-a evidentiat un efect al azitromicinei (500 mg timp de 3 zile) asupra ASC sau Cmax a sildenafil sau a metabolitului sau circulant major.
Terfenadina
Studiile farmacocinetice nu au evidentiat interactiuni intre azitromicina si terfenadina. Au fost raportate cazuri rare si nu poate fi exclusa total posibilitatea acestora; cu toate acestea, nu exista dovezi specifice ca aceste interactiuni pot aparea.
Teofilina
Nu exista dovezi ale unei interactiuni semnificative clinic la administrarea concomitenta de azitromicina si teofilina, la voluntari sanatosi.
Triazolam
La 14 voluntari sanatosi administrarea concomitenta de 500 mg azitromicina in ziua I si 250 mg in ziua II, cu 0,125 mg triazolam in ziua II nu a avut efect semnificativ asupra farmacocineticii triazolam comparativ cu triazolam si placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol
Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) timp de 7 zile impreuna cu azitromicina 1200 mg in ziua 7 nu a avut un efect semnificativ asupra concentratiei de varf, asupra expunerii totale sau asupra excretiei urinare a trimetoprim sau sulfametoxazol.
Concentratiile serice de azitromicina au fost similare cu cele observate in alte studii.
Alte antibiotice
Trebuie verificata o posibila rezistenta intre antibioticele macrolide si azitromicina (de exemplu eritromicina), precum si lincomicina si clindamicina. Utilizarea concomitenta a mai multor medicamente din aceeasi clasa de substante nu este recomandata.
Medicamente care prelungesc intervalul QT
Azitromicina nu trebuie administrata concomitent cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea azitromicinei la femeile gravide. Studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la animale au aratat ca azitromicina traverseaza placenta, dar nu au fost observate efecte teratogene. Siguranta azitromicinei nu a fost confirmata in ceea ce priveste utilizarea substantei active in timpul sarcinii. Prin urmare, azitromicina trebuie folosita numai in timpul sarcinii daca beneficiile depasesc riscurile.
Alaptarea
Azitromicina trece in laptele matern, dar nu exista studii adecvate si bine controlate la femeile care alapteaza, caracterizate prin farmacocinetica azitromicinei in urma excretiei in laptele matern.
Fertilitatea
In studiile de fertilitate efectuate pe sobolani, s-a observat in urma administrarii de azitromicina o scadere a numarului de sarcini. Relevanta acestei observatii nu este cunoscuta la om.
Condus auto
Nu exista dovezi care sa demonstreze ca azitromicina ar putea avea influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, au fost raportate anumite reactii adverse (vezi pct. 4.8) care pot afecta capacitatea pacientilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Tabelul de mai jos enumera reactiile adverse identificate in cadrul studiilor clinice sau in studiile de supraveghere post punere pe piata, in functie de organ, clasa si frecventa. Grupurile de frecventa sunt definite utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, sub 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000, sub 1/100); rare (≥ 1/10000, sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarui grup de frecventa reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Aproximativ 13% din pacientii inclusi in studiile clinice au raportat reactii adverse, dintre care cele mai frecvente au fost tulburarile gastrointestinale.
Reactii adverse posibile sau probabile asociate cu azitromicina, pe baza experientei clinice si a supravegherii post punere pe piata:
| Sistem organ clasa | foarte frecvente (≥ 1/10) | frecvente (≥ 1/100,< 1/10) | mai putin frecvente (≥ 1/1000,< 1/100) | rare(≥ 1/10000,< 1/1000) | foarte rare (< 1/10000) | cu frecventa necunoscuta |
| Infecţii şi infestări | Candidoză Infecţii vaginale Pneumonie Infecţii fungice Infecţie bacteriană Faringită Gastroenterită Tulburări respiratorii Rinită Candidoză lanivelul gurii | Colita pseudomem branoasă (vezi pct. 4.4) | ||||
| Tulburari hematologi ce si limfatice | Leucopenie Neutropenie Eozinofilie | Trombocitope nieAnemiehemolitica | ||||
| Tulburari ale sistemului imunitar | Edem angioneurotic Reactie de hipersensibilitate | Reactii anafilactice severe, de exemplu soc anafilactic(vezi pct. 4.4) | ||||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Anorexie | |||||
| Tulburari psihice | Nervozitate Insomniei | Agitatie | Agresiune AnxietateDelir Halucinaţie | |||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | Ameteli Somnolenta Disgeuzie Parestezie | Sincope Convulsii Hipoestezie Hiperactivitate psihomotorie Anosmie Ageuzie Parosmie Miasteniagravis (vezi pct. 4.4.) | |||
| Tulburari oculare | Tulburari de vedere | |||||
| Tulburari acustice si vestibulare | Tulburari de auz Vertij | Deficiente de auz |
| , inclusiv surditate si/sau tinitus | ||||||
| Tulburari cardiace | Palpitatii | Torsada varfurilor (vezi pct. 4.4), aritmie (vezi pct. 4.4) inclusiv tahicardie ventriculara, electrocardiogr ama QT prelungita(vezi pct. 4.4) | ||||
| Tulburari vasculare | Bufeuri | Hipotensiune arteriala | ||||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Dispnee Epistaxis | |||||
| Tulburari gastro- intestinale | Diaree | Varsaturi Durere abdomina laGreata | Constipatie Flatulenta Dispepsie Gastrita Disfagie Distensie abdominala Uscaciunea gurii Eructatii Ulceratii bucale SalivareHipersecretie | Pancreatita Decolorarea limbii | ||
| Tulburări hepato- biliare | Functie hepatica anormala Icter colestatic | Insuficienta hepatica (care a determinat rar deces) (vezi pct. 4.4) Hepatita fulminantăNecroza hepatica | ||||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Eruptie Prurit Urticarie Dermatita Piele uscata Hiperhidroza | Reactii de fotosensibil itate Pustuloza exantemati ca generalizata acuta (PEGA) | DRESS(reactie cu eozinofi lie si simptom e sistemice)* | Sindrom Stevens- Johnson, Necroliza epidermică toxica Eritem poliform | ||
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Osteoartrita Mialgie Dureri de spate Dureri cervicale | Artralgie |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Disurie Durere renala | Insuficienta renala acuta Nefrita interstitiala | ||||
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Metroragie Tulburare testiculara | |||||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Edem Astenie Stare generala de rau Oboseala Edem facial Dureri in piept PirexieDurereEdeme periferice | |||||
| Investigatii diagnostice | Limfocito penie (scaderea numarului de limfocite) Eozinope nie (cresterea numarului de eozinofile)Scaderea bicarbona tului plasmatic Cresterea bazofilelo r Cresterea monocitel or Cresterea neutrofilel or | Cresterea de aspartat aminotransferaza Cresterea alanin- aminotransferazei Cresterea bilirubinei Cresterea ureei Cresterea creatininei plasmatice Cresterea potasiului plasmatic anormal Cresterea fosfatazei alcaline plasmatice Cresterea clorurilor Cresterea glucozei Cresterea trombocitelor Scaderea hematocritului Cresterea bicarbonatului sodic plasmatic | ||||
| Leziuni, intoxicatii | Complicatii post- procedurale |
* Frecventa estimata cu “regula de trei”.
Reactiile adverse posibile sau probabile legate de profilaxia Mycobacterium avium complex si tratamentul bazat pe experienta din studiile clinice si dupa supravegherea punerii pe piata. Aceste reactii adverse sunt diferite de cele raportate pentru formele cu eliberare imediata sau formele cu eliberare prelungita, fie dupa clasa sau frecventa:
| Foarte frecvente (≥ 1/10) | Frecvente(≥ 1/100 și < 1/10) | Mai putin frecvente (≥1/1000 si < 1/100) | |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Anorexie | ||
| Tulburari ale sistemului nervos | Ameteli Cefalee Parestezii Disgeuzie | Hipoestezie | |
| Tulburari oculare | Depreciere vizuala | ||
| Tulburari acustice si vestibulare | Surditate | Afectarea auzului Tinitus | |
| Tulburari cardiace | Palpitatii | ||
| Tulburari gastro- intestinale | Diaree Dureri abdominale GreataFlatulenta Disconfort abdominal Scaune moi | ||
| Tulburari hepatobiliare | Hepatita | ||
| Afectiuni cutanate şiale tesutului subcutanat | ErupţiiPrurit | Sindromul Stevens-JohnsonReactii de fotosensibilitate | |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Artralgie | ||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Oboseala | AsteniaStare generala de rau |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro/.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Reactiile adverse aparute la doze mai mari decat cele recomandate au fost similare celor observate la doze uzuale.
Simptomele tipice ale supradozajului cu antibiotice macrolide includ pierderea reversibila a auzului, greata severa, varsaturi si diaree.
In caz de supradozaj se recomanda, dupa cum este necesar, carbunele medicinal, tratament simptomatic general si masuri de sustinere.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antibiotice de uz sistemic; macrolide, codul ATC: J01FA10 Azitromicina este un antibiotic din grupa macrolidelor azalide.
Molecula este construita prin introducerea unui atom de azot in inelul lactonic al eritromicinei A. Denumirea chimica a azitromicinei este 9-dezoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Greutatea moleculara este de 749.0.
Mecanism de actiune
Azitromicina face parte din familia azalidelor, o subclasa de antibiotice macrolide. Prin legarea la subunitatea 50S a ribozomilor, azitromicina impiedica translocarea lanturilor peptidice de la un capat al ribozomului la celalalt. Drept consecinta, la organismele susceptibile este oprita sinteza proteica ARN-dependenta.
Relatia faramacocinetica/farmacodinamie
Pentru azitromicina, raportul ASC/CIM reprezinta principalul parametru farmacocinetica/farmacodinamie si care se coreleaza cel mai bine cu eficacitatea azitromicinei.
Mecanismul rezistentei
Rezistenta la azitromicina poate fi naturala sau dobandita. Exista trei mecanisme principale de rezistenta bacteriana: modificarea locului tinta, modificarea transportului antibioticului si modificari ale antibioticului.
Exista rezistenta completa incrucisata intre: Steptococcus pneumoniae, streptococul beta-hemolitic de grup A, Enterococcus faecalis si Staphylococcus aureus, incluzand pe cel meticilino-rezistent (SAMR) la eritromicina, azitromicina, alte macrolide si lincosamide.
Valori critice
EUCAST (Comitetul European de Testare a Susceptibilitatii Antimicrobiene)
| Valori critice ale CMI (mg/l) | ||
| Patogeni | Sensibile (mg/l) | Rezistente (mg/l) |
| Staphylococcus spp. | ≤ 1 | > 2 |
| Streptococcus spp. (Grup A, B, C, G) | ≤ 0,25 | > 0,5 |
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 0,25 | > 0,5 |
| Haemophilus influenzae | ≤ 0,12 | > 4 |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 0,25 | > 0,5 |
| Neisseria gonorrhoeae | ≤ 0,25 | > 0,5 |
Tabel cu limita clinica EUCAST v. 2.0, valabil de la 2012-01-01
Susceptibilitate:
Prevalenta rezistentei dobandite variaza cu zona geografica si in timp pentru anumite specii, motiv pentru care este de preferat aplicarea informatiilor disponibile pe plan local asupra rezistentei, mai ales in cazul tratamentului infectiilor severe. Este necesar sa se ceara sfatul expertilor cand prevalenta rezistentei locale pune la indoiala utilitatea medicamentului.
Microorganismele patogene in cazul carora rezistenta impune o problema: prevalenta rezistentei este egala cu sau mai mare decat 10%, in cel putin o tara din Uniunea Europeana.
Spectrul antibacterian al azitromicinei:
| Specii | Domeniul rezistenţei dobândite(%) |
| Sensibile | |
| Microorganisme aerobe Gram-pozitiv | |
| Corynebacterium diphteriae | - |
| Staphylococcus aureus | 0-19 |
| Stafilococi coagulazo-negativi | - |
| Streptococcus pneumoniae | 5-37 |
| Sensibil la eritromicina | - |
| Sensibil la penicilina | 3-23 |
| Streptococcus pyogenes | 0-43 |
| Sensibil la eritromicină | 21 |
| Grupul Streptococcus viridans | 20-32 |
| Microorganisme aerobe Gram-negativ | |
| Bordetella pertussis | - |
| Escherichia coli - enterotoxigenic | - |
| Escherichia coli - enteroagregant | - |
| Haemophilus influenzae | 0-2 |
| Haemophilus ducreyi | - |
| Legionella spp. | - |
| Moraxella catarrhalis | 0-2 |
| Sensibil la eritromicina | - |
| Sensibilitate intermediara la eritromicina | - |
| Pasteurella mutocida | - |
| Microorganisme anaerobe | |
| Clostridium perfringens | - |
| Fusobacterium spp. | - |
| Prevotella spp. | - |
| Porphyromonas spp. | - |
| Propionibacterium spp. | - |
| Alte microorganisme | |
| Borrelia burgdorferi | - |
| Chlamydia pneumoniae | - |
| Chlamydia trachomatis | - |
| Helicobacter pylori | - |
| Listeria spp. | - |
| Mycobacterium avium complex | |
| Mycoplasma pneumoniae | - |
| Ureaplasma urealyticum | - |
| Specii la care ar putea aparea rezistenta | |
| Microorganisme aerobe Gram-pozitiv | |
| Streptococcus pneumoniae | |
| Intermediar sensibil la penicilina | 20-62 |
| Penicilino-rezistent | 23-78 |
| Intermediar sensibil la eritromicina | - |
| Streptococcus pyogenes | |
| Intermediar sensibil la eritromicina | - |
| Grupul Streptococci viridans | |
| Intermediar sensibil la penicilina | - |
| Microorganisme aerobe Gram-negativ | |
| Moraxella catarrhalis | - |
| Microorganisme anaerobe | |
| Peptostreptococcus spp. | - |
| Rezistente | |
| Microorganisme aerobe Gram-pozitiv | |
| Corynebacterium spp. | - |
| Enterococcus faecalis | - |
| Stafilococci meticilino-rezistenti SMRA, SMRE | Rezistent |
| Streptococcus pneumoniae | |
| Rezistent la eritromicina | - |
| Rezistent la penicilina şi eritromicina | - |
| Streptococcus pyogenes | |
| Rezistent la eritromicina | - |
| Grupul Streptococci viridans | |
| Rezistent la eritromicină | - |
| Rezistent la penicilina si eritromicina | - |
| Microorganisme aerobe Gram-negativ | |
| Pseudomonas aeruginosa | - |
| Microorganisme anaerobe | |
| Grupul Bacteroides fragilis | - |
Alte informatii
Exista o rezistenta incrucisata completa intre eritromicina, azitromicina, alte macrolide si lincosamide pentru Streptococcus pneumoniae, Streptococ beta-hemolitic de grup A, Enterococcus faecalis si Staphylococcus aureus, inclusiv S. Aureus meticilino-rezistent (SAMR).
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Biodisponibilitatea dupa administrare orala este de aproximativ 37%. Valoarea maxima a concentratiei plasmatice este atinsa la 2-3 ore dupa administrarea medicamentului. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) dupa administrarea unei singure doze orale de 500 mg este de aproximativ 0,4 μg/ml.
Distributie
Azitromicina administrata pe cale orala are o larga distributie in organism.
Studiile farmacocinetice au demonstrat concentratii masurate ale azitromicinei in tesuturi evident mai mari decat in plasma (de 50 de ori mai mari decat concentratia maxima din plasma), ceea ce indica o legare puternica la nivelul tesuturilor (volumul de distributie la starea de echilibru este aproximativ 31 l/kg).
La doza recomandata nu s-a produs acumulare in ser. Acumularea apare in tesuturi, unde valorile sunt mult mai mari decat in ser. Trei zile dupa administrarea a 500 mg ca doza unica sau in doze partiale, au fost masurate concentratii de 1,3-4,8 μg/g, 0,6-2,3 μg/g, 2,0-2,8 μg/g si 0-0,3 μg/ml in plamani, prostata, amigdale si ser.
In cadrul studiilor experimentale in vitro si in vivo, azitromicina se acumuleaza in fagocite.
Eliberarea este stimulata de fagocitele active. In modelul animal, acest proces contribuie la acumularea azitromicinei in tesut.
Legarea azitromicinei de proteinele plasmatice este variabila si variaza de la 52% la 0,05 mg/ml pana la 18% la 0,5 mg/ml, depinzand de concentratia plasmatica.
Eliminare
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare reflecta timpul de injumatatire tisular prin eliminare, de 2-4 zile.
Aproximativ 12 % din doza de azitromicina administrata intravenos este excretata nemetabolizata prin urina in decurs de 3 zile, proportia majora in primele 24 de ore. In bila umana au fost gasite concentratii de azitromicina de pana la 237 μg/ml, la 2 zile dupa o cura de 5 zile. Au fost detectati 10 metaboliti (formati prin N- si O-demetilare, hidroxilarea dezoxaminei si agliconarea lanturilor si clivarea cladinozei conjugate). Investigatiile au aratat ca metabolitii azitromicinei nu au activitate antimicrobiana.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Dupa administrarea unei doze unice de azitromicina 1g la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (RFG de 10-80 ml/min fata de RFG peste 80 ml/min pentru functia renala normala), Cmax si ASC0-120 au crescut cu 5,1% respectiv 4,2%. La subiectii cu insuficienta renala, Cmax si ASC0-120 au crescut cu 61%, respectiv 35% comparativ cu normalul.
Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata nu exista dovezi care sa sustina o modificare semnificativa a farmacocineticii azitromicinei in ser, comparativ cu functia hepatica normala. La acesti pacienti, recuperarea urinara a azitromicinei pare sa creasca, probabil pentru a compensa eliminarea redusa pe cale renala.
Varstnici
Farmacocinetica azitromicinei la barbati varstnici a fost similara adultilor tineri; totusi, la femeile varstnice, cu toate ca s-au observat concentratii maxime mai mari (cresteri de 30-50%), nu s-a produs o acumulare semnificativa.
Dupa un tratament de 5 zile, la voluntarii in varsta (peste 65 de ani) valorile masurate ale ASC au fost mai mari (29%) decat la volutarii mai tineri (sub 45 de ani). Aceste diferente nu sunt considerate semnificative clinic, de aceea nu este necesara ajustarea dozei.
Sugari, copii mici, copii si adolescenti:
Farmacocinetica a fost studiata la copii cu varsta cuprinsa intre 4 luni si 15 ani, carora li s-au
administrat capsule, granule sau suspensie. La 10 mg/kg in ziua 1, urmate de 5 mg/kg in zilele 2-5,
C atinsa a fost putin mai mica decat la adulti, cu 224 μg/l la copii intre 0.6 – 5 ani si dupa un
max
tratament de 3 zile si 383 μg/l la cei intre 6 – 15 ani. Timpul de injumatatire plasmatica la 36 ore la copiii mai in varsta s-a situat intre limitele normale pentru adulti.
Date preclinice de siguranta
In studiile la animale cu doze de 40 ori mai mari decat dozele terapeutice, azitromicina a determinat fosfolipidoza reversibila, in general fara consecinte toxicologice clare. Relevanta acestor studii la pacientii care utilizeaza azitromicina conform recomandarilor este necunoscuta.
Investigatiile electrofiziologice au demonstrat ca azitomicina prelungeste intervalul QT.
Potentialul carcinogen:
Nu s-au efectuat studii de lunga durata la animale pentru evaluarea potentialului carcinogen.
Potentialul mutagen:
Nu sunt dovezi privind potentialul pentru mutatii genetice sau cromozomiale in cadrul modelelor experimentale in vivo si in vitro.
Toxicitatea asupra functiei de reproducere:
In studiile de embriotoxicitate efectuate la animale nu s-a observat niciun efect teratogen la sobolan. La sobolan, doze de azitromicina de 100 mg si 200 mg/kg si zi au determinat o usoara intarziere a osificarii fetale si a cresterii materne in greutate. In studiile efectuate la sobolan in perioada peri- si post-natala au fost observate usoare intarzieri ale dezvoltarii fizice si a reflexelor, ca urmare a tratamentului cu azitromicina in doze de 50 mg/kg si zi si mai mari.