Atorvastatina 10mg, 30 comprimate filmate, Gemax

Indicatii

Hipercolesterolemie

Atorvastatina Gemax Pharma este indicata ca adjuvant al regimului alimentar pentru scaderea valorilor concentratiilor plasmatice crescute ale colesterolului total (C-total), LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei-B si trigliceridelor, la pacientii adulti, adolescenti si copii cu varsta de 10 ani sau mai mult, cu hipercolesterolemie primara, inclusiv hipercolesterolemia familiala (varianta heterozigota) sau hiperlipidemie mixta (corespunzatoare tipurilor IIa si IIb conform clasificarii Fredrickson) atunci cand regimul alimentar si alte masuri non-farmacologice nu determina un raspuns adecvat.

De asemenea, Atorvastatina Gemax Pharma este indicata pentru reducerea concentratiilor plasmatice ale colesterolului total si LDL-C la pacientii adulti cu hipercolesterolemie familiala homozigota, ca terapie adjuvanta la tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau cand aceste tratamente nu sunt disponibile.

Preventia afectiunii cardiovasculare

Preventia evenimentelor cardiovasculare la pacientii cu risc estimat crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.

Dozaj

Doze

Inainte de administrarea Atorvastatina Gemax Pharma, pacientul trebuie sa urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant standard, regim alimentar care trebuie continuat in timpul tratamentului cu Atorvastatina Gemax Pharma.

Dozele trebuie individualizate corespunzator valorilor initiale ale LDL-C, obiectivului terapiei, precum si raspunsului terapeutic al pacientului.

Doza initiala uzuala este de 10 mg o data pe zi. Ajustarea dozei trebuie efectuata la intervale de 4 saptamani sau mai mult. Doza maxima este de 80 mg o data pe zi.

Hipercolesterolemia primara si hiperlipidemia combinata (mixta)

Majoritatea pacientilor raspund bine la administrarea Atorvastatina Gemax Pharma 10 mg o data pe zi. Raspunsul terapeutic este evident in decurs de 2 saptamani iar raspunsul terapeutic maxim este atins, de regula, in decurs de 4 saptamani. Raspunsul se mentine pe perioada tratamentului cronic.

Hipercolesterolemia familiala heterozigota

Tratamentul trebuie initiat cu Atorvastatina Gemax Pharma 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate si ajustate la fiecare 4 saptamani, pana la doza zilnica de 40 mg. Ulterior, fie se creste doza pana la o doza maxima de 80 mg atorvastatina pe zi, fie se administreaza asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatina pe zi si o rasina fixatoare de acizi biliari.

Hipercolesterolemia familiala homozigota

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).

Doza de atorvastatina la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota este de 10 pana la 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La acesti pacienti, atorvastatina trebuie administrata ca terapie adjuvanta la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau daca aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea bolii cardiovasculare

In cadrul studiilor de preventie primara, doza administrata a fost de 10 mg pe zi. Dozele mai mari pot fi necesare pentru obtinerea unor concentratii de LDL-colesterol in conformitate cu recomandarile actuale.

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct.4.4).

Insuficienta hepatica

Atorvastatina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si 5.2). Atorvastatina este contraindicata la pacienti cu afectiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitenta cu alte medicamente

La pacientii carora li se administreaza concomitent cu atorvastatina medicamente antivirale pentru hepatita C, elbasvir/grazoprevir, sau letermovir, pentru profilaxia infectiei cu cytomegalovirus, doza de atorvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Utilizarea atorvastatinei nu este recomandata la pacientii carora li se administreaza letermovir in asociere cu ciclosporina (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Pacienti varstnici

Eficacitatea si siguranta la pacientii cu varsta mai mare de 70 de ani care utilizeaza dozele recomandate este similara cu cea intalnita in populatia generala.

Copii si adolescenti

Hipercolesterolemia

Utilizarea la copii si adolescenti trebuie efectuata numai de catre medici cu experienta in tratamentul hiperlipidemiei la copii si adolescenti, iar pacientii trebuie reevaluti in mod regulat pentru a evalua progresul.

Pentru pacientii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota cu varsta de 10 ani si peste, doza initiala recomandata de atorvastatin este de 10 mg pe zi (vezi pct 5.1). Doza poate fi crescuta la 80 mg zilnic, in functie de raspuns si tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate in functie de scopul recomandat al terapiei. Ajustarile trebuie efectuate la intervale de 4 saptamani sau mai mult. Titrarea dozei la 80 mg zilnic este sustinuta de datele studiului la adulti si de datele clinice limitate din studiile efectuate la copii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Exista date limitate privind siguranta si eficacitatea disponibile la copiii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota cu varsta cuprinsa intre 6 si 10 ani proveniti din studii deschise. Atorvastatina nu este indicata in tratamentul pacientilor cu varsta sub 10 ani. Datele disponibile in prezent sunt descrise in sectiunile 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se pot face recomandari privind doza.

Alte forme farmaceutice/concentratii pot fi mai potrivite pentru aceasta grupa de pacienti. Mod de administrare

Atorvastatina Gemax Pharma este pentru administrare orala. Fiecare doza zilnica de atorvastatina se

administreaza nefractionata si poate fi utilizata in orice moment al zilei, in prezenta sau absenta alimentelor.

Contraindicatii

• Atorvastatina Gemax Pharma este contraindicata la pacientii:
• cu hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
• cu afectiuni hepatice active sau care prezinta cresteri inexplicabile si persistente ale valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioara a valorilor normale.
• in timpul sarcinii si alaptarii si la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza mijloace contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
• tratati cu antivirale pentru hepatita C glecaprevir/pibrentasvir

Atentionari

Efecte hepatice

Trebuie efectuate teste ale functiei hepatice inainte de inceperea tratamentului si apoi periodic.

La pacientii care prezinta orice semne sau simptome sugestive ale unei posibile afectiuni hepatice, trebuie efectuate teste ale functiei hepatice. Pacientii la care se observa o crestere a valorilor serice ale transaminazelor trebuie monitorizati pana la normalizarea acestor valori. Daca persista o crestere a valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori fata de limita superioara a valorilor normale (LSVN) se recomanda fie reducerea dozei, fie intreruperea tratamentului cu Atorvastatina Gemax Pharma (vezi pct. 4.8).

Atorvastatina Gemax Pharma trebuie administrat cu precautie la pacientii care consuma cantitati considerabile de alcool etilic si/sau la cei cu afectiuni hepatice in antecedente. Preventia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresiva a valorilor colesterolului (SPARCL - Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Intr-o analiza post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacientii fara boala coronariana care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor (AIT), s-a observat o incidenta mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacientii la care s-a initiat tratamentul cu atorvastatina 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, in special, la pacientii care la data inrolarii in studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. La pacientii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar in antecedente, raportul intre riscurile si beneficiile administrarii de atorvastatina 80 mg nu este stabilit, si riscul potential al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat in considerare inainte de initierea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra muschilor scheletici

Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, in situatii rare, poate afecta musculatura scheletica si poate determina mialgie, miozita si miopatie, care pot evolua catre rabdomioliza, o afectiune care poate viata in pericol, caracterizata prin cresteri marcate ale valorilor creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie si mioglobinurie, care poate duce la insuficienta renala.

Au existat raportari foarte rare de miopatie necrotizanta mediata imun (MNMI) in cursul sau dupa tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizata clinic printr-o slabiciune persistenta a musculaturii proximale si printr-o concentratie plasmatica crescuta a creatinkinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine.

Inainte de tratament

Atorvastatina trebuie prescrisa cu prudenta pacientilor cu factori predispozanti de rabdomioliza. Valoarea creatin kinazei (CK) trebuie determinata inaintea initierii tratamentului cu statine in urmatoarele situatii:

• Insuficienta renala.
• Hipotiroidism.
• Antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare.
• Antecedente de toxicitate musculara indusa de o statina sau de un fibrat.
• Antecedente de afectiuni hepatice si/sau consum excesiv de alcool etilic.
• La persoanele varstnice (cu varsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinari trebuie luata in considerare, in functie de prezenta altor factori predispozanti la rabdomioliza.
• Situatii in care poate aparea o crestere a valorilor CK, cum sunt interactiuni (vezi pct. 4.5) si grupe speciale de pacienti, incluzand subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2).

In aceste situatii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmarite, recomandandu-se monitorizarea clinica a pacientilor.

Daca valorile CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul nu trebuie initiat.

Determinarea creatin kinazei

Valoarea creatin kinazei (CK) nu trebuie determinata dupa un efort fizic intens sau in prezenta oricarei alte cauze posibile de crestere a valorilor CK, deoarece astfel devine dificila interpretarea rezultatelor. Daca valorile initiale ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetata dupa 5 pana la 7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

In timpul tratamentului

• Pacientii trebuie avertizati sa semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzatia de slabiciune musculara, in special daca aceste simptome sunt insotite de stare generala de rau sau febra.
• Daca aceste simptome apar in cursul tratamentului cu atorvastatina, trebuie determinate valorile CK. Daca aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie intrerupt.
• Daca simptomele musculare sunt severe si determina disconfort zilnic, chiar daca valorile CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului.
• Daca simptomele se remit si valorile CK revin la normal, reinceperea tratamentului cu atorvastatina sau initierea unui tratament alternativ cu o alta statina trebuie efectuate utilizand dozele minime si cu monitorizare stricta a pacientului.
• Tratamentul cu atorvastatina trebuie intrerupt in cazul cresterii clinic semnificative a valorilor CK (> 10 x LSVN) sau daca se suspecteaza sau se confirma rabdomioliza.

Tratamentul concomitent cu alte medicamente

Riscul de rabdomioliza creste cand atorvastatina este administrata concomitent cu anumite medicamente care pot creste concentratia plasmatica de atorvastatina, cum sunt inhibitori potenti ai CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir si inhibitorii de proteaza HIV incluzand ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creste prin administrarea concomitenta de gemfibrozil si alti derivati de acid fibric, antivirale pentru tratamentul hepatitei C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina sau ezetimiba. Daca este posibil, se va lua in considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interactioneaza) in locul acestor medicamente.

In cazurile in care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu atorvastatina este necesara, beneficiul si riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacientii tratati cu medicamente care cresc concentratia plasmatica a atorvastatinei, este recomandata initierea tratamentului cu cea mai mica doza disponibila de atorvastatina. In plus, in cazul administrarii concomitente cu inhibitori potenti ai CYP3A4, trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica de atorvastatina si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta de atorvastatina si acid fusidic nu este recomandata, ca urmare intreruperea temporara a administrarii de atorvastatina poate fi luata in considerare in timpul terapiei cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).

Atorvastatina nu trebuie administrata concomitent cu acidul fusidic sau timp de 7 zile de la intreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii la care utilizarea tratamentului sistemic cu acid fusidic este considerata esentiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt pe toata durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv decese) la pacientii tratati cu acid fusidic in asociere cu statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfatuit sa solicitate imediat sfatul medicului daca prezinta orice simptom de slabiciune musculara, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus la sapte zile dupa administrarea ultimei doze de acid fusidic. In circumstante exceptionale, in cazul in care este nevoie de tratament sistemic prelungit cu acid fusidic, de exemplu, pentru tratamentul infectiilor severe, nevoia administrarii concomitente a atorvastatinei si a acidului fusidic trebuie luata in considerare numai de la caz la caz si sub supraveghere medicala atenta.

Copii si adolescenti

Nu a fost observat niciun efect clinic semnificativ asupra cresterii si maturizarii sexuale intr-un studiu de 3 ani bazat pe evaluarea maturarii si dezvoltarii generale, evaluarea stagiului Tanner si masurarea inaltimii si greutatii (vezi pct. 4.8).

Boala pulmonara interstitiala

Cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala au fost raportate la unele statine, in special in cazul terapiei de lunga durata (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductiva si deteriorare a starii generale (oboseala, scadere in greutate si febra). Daca se suspecteaza ca pacientul a dezvoltat boala pulmonara interstitiala, terapia cu statine trebuie intrerupta.

Diabetul zaharat

Unele dovezi sugereaza ca statinele, ca si clasa, cresc nivelul glucozei din sange si, la unii pacienti, cu risc ridicat de aparitie in viitor a diabetului zaharat, poate produce un nivel de hiperglicemie, unde ingrijirea formala a diabetului zaharat este necesara. Cu toate acestea, acest risc este depasit de reducerea riscului vascular cu statine si, prin urmare, nu ar trebui sa fie un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. La pacientii cu risc (glicemia a jeun 5.6 - 6.9 mmol/l, IMC > 30kg/m2, nivel ridicat de trigliceride, hipertensiune arteriala) ar trebui sa fie monitorizate atat clinic cat si biochimic in conformitate cu ghidurile nationale.

Miastenia gravis

In cateva cazuri s-a raportat ca statinele induc miastenia gravis de novo sau agraveaza miastenia gravis sau miastenia oculara preexistente (vezi punctul 4.8). Atorvastatina Gemax Pharma trebuie intrerupt in cazul agravarii simptomelor. S-au raportat recurente in cazul in care s-a (re)administrat aceeasi statina sau una diferita.

Excipienti

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizata de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) si este un substrat al transportoarelor hepatice, al polipeptidelor transportoare anionice organice 1B1 (OATP1B1) si al transportorului 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificata ca un substrat al proteinelor rezistente la medicamente multiple (MDR1) si al proteinei rezistente la cancer la san (BCRP), care poate limita absorbtia intestinala si clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitenta cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport, poate determina cresterea concentratiei plasmatice a atorvastatinei si un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut in cazul administrarii concomitente de atorvastatina si alte medicamente care au un potential de a induce miopatie, cum sunt derivati ai acidului fibric si ezetimiba (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4

S-a demonstrat ca inhibitorii potenti ai CYP3A4 determina concentratii plasmatice crescute de atorvastatina (vezi Tabelul 1 si informatii specifice mai jos). Daca este posibil, trebuie evitata administrarea concomitenta de inhibitori potenti ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate in tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir ) si inhibitorii de proteaza HIV, incluzand ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). In cazul in care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu atorvastatina nu poate fi evitata, trebuie luate in considerare utilizarea unor doze initiale si doze maxime de atorvastatina mai mici si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti (vezi Tabelul 1).

Inhibitori moderati ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicina, diltiazem, verapamil si fluconazol) pot determina cresterea concentratiei plasmatice de atorvastatina (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei in asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interactiune care sa evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atat amiodarona cat si verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activitatii CYP3A4, iar administrarea concomitenta cu atorvastatina poate determina o crestere a expunerii la atorvastatina. Ca urmare, la administrarea concomitenta cu inhibitori moderati ai CYP3A4, trebuie luata in considerare o doza maxima mai mica de atorvastatina si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a pacientului. Se recomanda monitorizarea clinica adecvata dupa initiere sau dupa ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitenta de atorvastatina cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampicina, sunatoare) poate duce la scaderi variabile ale concentratiei plasmatice de atorvastatina. Din cauza mecanismului de interactiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A si inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomanda administrarea simultana a atorvastatinei si rifampicinei, deoarece intarzierea utilizarii atorvastatinei dupa administrarea rifampicinei a fost asociata cu o reducere semnificativa a concentratiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentratiei de atorvastatina in hepatocite este necunoscut, iar daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, pacientii trebuie monitorizati cu atentie cu privire la eficacitate.

Inhibitori de transport

Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina, letermovir) pot determina cresterea expunerii sistemice la atorvastatina (vezi Tabelul 1). Efectul inhibarii transportorilor hepatocitari de captare asupra concentratiei de atorvastatina in hepatocite este necunoscut. Daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, se recomanda reducerea dozei si monitorizarea clinica cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).

Utilizarea atorvastatinei nu este recomandata la pacientii carora li se administreaza letermovir concomitent cu ciclosporina (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivati ai acidului fibric

Utilizarea fibratilor in monoterapie este asociata ocazional cu evenimente musculare, incluzand rabdomioliza. Riscul aparitiei acestor evenimente poate fi crescut in cazul utilizarii concomitente de derivati ai acidului fibric cu atorvastatina. Daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, trebuie utilizata cea mai mica doza de atorvastatina necesara pentru atingerea obiectivului terapeutic si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti (vezi pct. 4.4).

Ezetimiba

Utilizarea ezetimibei in monoterapie este asociata cu evenimente musculare incluzand rabdomioliza. Ca urmare, riscul aparitiei acestor evenimente poate fi crescut in cazul utilizarii concomitente de ezetimiba cu atorvastatina. Se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti.

Colestipol

Concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi au fost mai mici (raportul concentratiei de atorvastatina: 0,74) in cazul utilizarii concomitente de colestipol cu atorvastatina. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitenta de colestipol si atorvastatina, decat atunci cand fiecare medicament a fost administrat in monoterapie.

Acid fusidic

Riscul miopatiei, inclusiv al rabomiolizei, poate fi crescut de administrarea sistemica concomitenta a acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interactiuni (fie farmacodinamica, farmacocinetica sau ambele) nu este cunoscut inca. La pacientii carora li s-a administrat aceasta asociere, au fost raportate cazuri de rabdomioliza (unele finalizate cu deces).

Daca tratamentul sistemic cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu atorvastatina trebuie intrerupt pe parcursul tratamentului cu acid fusidic. (vezi pct 4.4).

Colchicina

Cu toate ca nu au fost efectuate studii de interactiune cu atorvastatina si colchicina, au fost raportate cazuri de miopatie cu atorvastatina administrata concomitent cu colchicina, si se recomanda prudenta atunci cand se prescrie atorvastatina cu colchicina.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Digoxina

La administrarea concomitenta de doze repetate de digoxina si 10 mg atorvastatina, concentratia plasmatica la starea de echilibru a digoxinei a avut o usoara crestere. Pacientii tratati cu digoxina trebuie monitorizati corespunzator.

Contraceptive orale

Administrarea concomitenta de atorvastatina si contraceptive orale a determinat cresterea concentratiei plasmatice de noretindrona si etinilestradiol.

Warfarina

Intr-un studiu clinic efectuat la pacienti care urmeaza un tratament cronic cu warfarina, administrarea concomitenta de atorvastatina in doza de 80 mg pe zi cu warfarina, a determinat o scadere usoara de aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombina pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale in decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatina. Cu toate ca au fost raportate doar cazuri foarte rare de interactiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacientii care urmeaza tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombina trebuie determinat inainte de inceperea administrarii de atorvastatina si apoi in mod frecvent in perioada de inceput a tratamentului, pentru a asigura faptul ca nu apar modificari semnificative ale timpului de protrombina. Dupa atingerea unui timp de protrombina stabil, monitorizarea timpului de protrombina poate fi realizata la intervalele de timp recomandate in mod obisnuit la pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice. Daca se modifica doza de atorvastatina sau se intrerupe tratamentul, trebuie repetata aceeasi procedura. La pacientii care nu utilizeaza anticoagulante, tratamentul cu atorvastatina nu a fost asociat cu sangerari sau modificari ale timpului cu protrombina.

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii de interactiune medicamentoasa doar la adulti. Dimensiunea interactiunilor la copii si adolescenti nu este cunoscuta. Interactiunile mentionate mai sus pentru adulti si atentionarile de la pct. 4.4 trebuie luate in considerare la copii si adolescenti.

Interactiunile medicamentoase

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

& Reprezinta raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatina versus atorvastatina in monoterapie).

# A se vedea sectiunile 4.4 si 4.5 pentru semnificatie clinica.

* Contine una sau mai multe componente care inhiba CYP3A4 si pot creste concentratiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de catre CYP3A4. Administrarea unui pahar de suc de grepfrut de 240 ml a determinat, de asemenea, o ASC scazuta de 20,4% pentru metabolitul ortohidroxic. Cantitati mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) au crescut ASC de 2,5 ori si ASC a inhibitorilor activi (atorvastatina si metaboliti) HMGCoA reductaza de 1,3 ori.

** Raportul bazat pe o singura proba prelevata la 8-16 ore dupa doza.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

• noretindrona 1 mg
• etinilestradiolul 35 μg

& Reprezinta raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent cu atorvastatina versus atorvastatina in monoterapie).

*Administrarea concomitenta de doze multiple de atorvastatina si fenazona a aratat un efect detectabil putin sau deloc asupra clearance-ului fenazonei.

Sarcina

Femei aflate la varsta fertila

Pe parcursul tratamentului femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode de contraceptie adecvate (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Atorvastatina este contraindicata in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranta administrarii la gravide nu a fost determinata. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatina la gravide. Au fost inregistrate raportari rare de anomalii congenitale dupa expunerea intrauterina la inhibitori de HMG-CoA reductaza. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatina in timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic si astfel intreruperea de rutina a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui sa aiba un impact scazut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Ca urmare a acestor considerente, atorvastatina nu trebuie utilizata la gravide, femei care incearca sa ramana gravide sau care cred ca sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatina trebuie intrerupt in timpul sarcinii sau pana la confimarea faptului ca femeia nu este gravida (vezi pct. 4.3).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca atorvastatina sau metaboliti sai se excreta in laptele uman. La sobolani, concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi sunt similare concentratiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potentialului de aparitie a reactiilor adverse grave, femeile care utilizeaza atorvastatina nu trebuie sa isi alapteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicata in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

In studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilitatii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Condus auto

Atorvastatina Gemax Pharma are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse

Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatina, controlat placebo, care a inclus 16066 pacienti (8755 tratati cu atorvastatina comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) tratati pe o perioada medie de 53 saptamani, 5,2% dintre pacientii tratati cu atorvastatina au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Pe baza datelor din studiile clinice si din experienta extinsa de dupa punerea pe piata au fost observate urmatoarele reactii adverse la atorvastatina prezentate in lista de mai jos.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Estimarea frecventei reactiilor adverse a fost facuta utilizand urmatoarea conventie: frecvente (_ 1/100 si

< 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1 000 si < 1/100); rare (≥ 1/10 000 si < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecventa necunoscuta (care nu pot fi estimata din datele disponibile).

Descrierea reactiilor adverse selectate "

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacientii carora li s-a administrat atorvastatina au fost raportate cresteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost usoare, tranzitorii si nu au necesitat intreruperea tratamentului. Cresteri semnificative clinic (> 3 ori limita superioara a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au aparut la 0,8% dintre pacientii carora li s-a administrat atorvastatina. Aceste cresteri au fost dependente de doza si au fost reversibile la toti pacientii.

In cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductaza, la 2,5% dintre pacientii carora li s-a administrat atorvastatina a aparut cresterea de 3 ori mai mare fata de limita superioara a valorilor normale a concentratiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacientii carora li s-a administrat atorvastatina, cresterea a fost de peste 10 ori fata de limita superioara a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani tratati cu atorvastatina au prezentat un profil advers general, similar cu cel al pacientilor tratati cu placebo, cele mai frecvente experiente adverse observate in ambele grupuri, indiferent de evaluarea cauzalitatii, au fost infectii. Nu a fost observat nici un efect clinic semnificativ asupra cresterii si maturarii sexuale intr-un studiu de 3 ani, bazat pe evaluarea maturarii si dezvoltarii totale, a stadiului Tanner si masurarea inaltimii si greutatii. Profilul de siguranta si tolerabilitate al pacientilor pediatrici a fost similar cu profilul de siguranta cunoscut al atorvastatinei la pacientii adulti.

Baza de date cu privire la siguranta clinica include date de siguranta pentru 520 de copii si adolescenti care au primit atorvastatina, dintre care 7 pacienti au fost < 6 ani, 121 de pacienti au fost in intervalul de varsta de la 6 la 9 ani, si 392 de pacienti au fost in intervalul de varsta de la 10 la 17. Pe baza datelor disponibile, frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii este similara cu cea a adultilor.

Au fost raportate urmatoarele evenimente adverse la administrarea unor statine:

• Disfunctie sexuala.
• Depresie.
• Cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, mai ales in cazul terapiei pe termen lung (vezi pct. 4.4).
• Diabet zaharat: Frecventa va fi in functie de prezenta sau absenta factorilor de risc (glicemie a jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC>30kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, antecedente de hipertensiune arteriala).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj

Nu exista tratament specific in cazul supradozajului cu atorvastatina. In caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic si, daca este necesar, se recurge la tratament de sustinere a functiilor vitale. Trebuie monitorizate testele hepatice si valorile concentratiilor plasmatice ale CK. Din cauza legarii in proportie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de asteptat ca hemodializa sa determine o crestere semnificativa a clearance-ului atorvastatinei.

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Agenti de modificare a lipidelor, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, codul ATC: C10AA05.

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzima care controleaza viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A in mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. In ficat, trigliceridele si colesterolul sunt incorporate in lipoproteine cu densitate foarte mica (VLDL) si eliberate in plasma, pentru a fi distribuite in tesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mica (LDL) rezulta din VLDL si sunt apoi catabolizate, in principal, prin intermediul receptorilor cu inalta afinitate pentru LDL (receptor LDL).

Atorvastatina scade concentratia de colesterol si lipoproteine din plasma prin inhibarea HMG-CoA- reductazei si, consecutiv, a sintezei colesterolului in ficat si mareste numarul receptorilor LDL din membrana celulara hepatica, astfel incat se accelereaza captarea si catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL si numarul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o crestere marcata si continua a activitatii receptorilor LDL, cuplata cu o modificare favorabila a calitatii particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace in scaderea LDL-colesterolului la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, pacienti care, in mod normal, nu raspund la medicamente hipolipemiante.

In studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentratia plasmatica a colesterolului total (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), apolipoproteinei B (34% - 50%) si trigliceridelor (14% - 33%) si a determinat cresteri variabile ale concentratiilor plasmatice ale HDL colesterolului si apolipoproteinei A

1.

Aceste rezultate sunt concludente la pacienti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, forme non- ereditare de hipercolesterolemie si hiperlipidemie mixta, incluzand pacientii cu diabet zaharat non- insulinodependent.

S-a demonstrat ca scaderea valorilor C-total, LDL-C si apolipoproteinei B reduce riscul de aparitie a evenimentelor cardiovasculare si a mortalitatii cardiovasculare.

Hipercolesterolemie familiala homozigota

Intr-un studiu deschis, multicentric, de tip "compassionate use", cu o durata de 8 saptamani si cu o faza de extensie optionala cu o durata variabila, au fost inrolati 335 de pacienti, dintre care 89 au fost identificati ca fiind pacienti cu hipercolesterolemie familiala homozigota. La acesti 89 de pacienti scaderea medie procentuala a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrata in doze de pana la 80 mg pe zi.

Ateroscleroza

In studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg si efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculara (USIV), in cursul angiografiei, la pacientii cu coronaropatie. In acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric si controlat, USIV a fost realizata la momentul initial si la 18 luni de tratament la 502 pacienti. In grupul cu atorvastatina (n=253) ateroscleroza nu a progresat.

Modificarea procentuala mediana fata de momentul initial al volumului total al ateromului (criteriul principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatina si +2,7% (p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatina (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizarii, infarct miocardic non-letal, deces de cauza coronariana) nu a fost investigat in acest studiu.

In grupul de tratament cu atorvastatina, LDL-C a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l _ 0,8 (78,9 mg/dl  ± 30 comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l _ 0,7 (150 mg/dl _ 28) de la momentul initial, iar in cazul grupului de tratament cu pravastatina, LDL-C a fost redus la o valoare medie de 2,85 mmol/l  ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) comparativ cu 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) la momentul initial (p<0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a concentratiei plasmatice a colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), valoarea medie a concentratiei plasmatice a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) si valoarea medie a concentratiei plasmatice a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001). Atorvastatina a dus la cresterea medie a concentratiei plasmatice a HDL-C cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). In cazul grupului de tratament cu atorvastatina a fost inregistrata o reducere medie de 36,4% a concentratiei plasmatice a proteinei C reactive, comparativ cu 5,2% in cazul grupului de tratament cu pravastatina (p<0,0001).

Rezultatele studiului au fost obtinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate dozelor mai mici.

Siguranta si tolerabilitatea tratamentului au fost comparabile la cele doua grupuri.

Efectul terapiei hipolipemiante intense asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a fost investigat in acest studiu. Astfel, semnificatia clinica a acestor rezultate de ansamblu cu privire la preventia primara si secundara a evenimentelor cardiovasculara este necunoscuta.

Sindromul coronarian acut

In studiul MIRACL, doza de atorvastatina 80 mg pe zi a fost evaluata la 3086 pacienti (atorvastatina n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM fara unda-Q sau angina pectorala instabila). Tratamentul a fost initiat in timpul fazei acute dupa internarea in spital si a durat o perioada de 16 saptamani. Tratamentul cu atorvastatina 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp pana la aparitia criteriului de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauza, IM non-letal, stop cardiac resuscitat sau angina pectorala cu dovada de ischemie miocardica care a necesitat spitalizare, indicand o reducere a riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, in principal, unei reduceri cu 26% a respitalizarii pentru angina pectorala cu dovada de ischemie miocardica (p=0,018). Celelalte criterii de evaluare secundare nu au atins semnificatie statistica in mod separat (global: placebo: 22,2%, atorvastatina 22,4%).

Profilul de siguranta al atorvastatinei in cadrul studiului MIRACL a fost in concordanta cu ceea ce este descris la pct. 4.8.

Preventia bolii cardiovasculare

Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale si non-letale a fost evaluat intr-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, Bratul de Scadere a Lipidelor din Studiul Anglo-Scandinav al Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid

Lowering Arm). Pacientii au fost hipertensivi, cu varsta cuprinsa intre 40 si 79 de ani, fara infarct miocardic anterior sau tratament antianginos si cu valori ale colesterolului total ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toti pacientii au avut cel putin 3 factori de risc cardiovascular pre-definiti: sex masculin, varsta ≥ 55 de ani, fumatori, diabet zaharat, antecedente de boala coronariana la o ruda de gradul intai, valori ale raportului colesterol total: HDL-C > 6, boala vasculara periferica, hipertrofie ventriculara stanga, eveniment cerebrovascular in antecedente, anormalitati ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat ca nu toti pacientii inclusi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.

Pacientii au fost tratati cu terapie antihipertensiva (schema de administrare bazata fie pe amlodipina, fie pe atenolol) si li s-a administrat fie atorvastatina 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).

Efectul de reducere a riscului relativ si absolut cu atorvastatina a fost urmatorul:

1 Pe baza diferentelor in rata bruta a evenimentelor aparute intr-o durata mediana de urmarire de 3,3 ani. BC= boala coronariana; IM= infarct miocardic.

Mortalitatea totala si mortalitatea cardiovasculara nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212 evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). In cadrul analizelor de subgrup in functie de varsta (81% barbati, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la barbati, dar nu a putut fi stabilit si la femei, posibil datorita frecventei mici de evenimente in subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globala si cardiovasculara au fost numeric mai mari la pacientii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost semnificative statistic. A existat o interactiune semnificativa a tratamentului in functie de tratamentul antihipertensiv de baza. Criteriul de evaluare principal (BC letala plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de catre atorvastatina la pacientii tratati cu amlodipina (RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), dar nu si la cei tratati cu atenolol (RR 0,83 (0,59- 1,17), p=0,287).

Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale si non-letale a fost, de asemenea, evaluat intr-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu

Atorvastatina in Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacientii cu diabet zaharat de tip 2, cu varsta cuprinsa intre 40-75 ani, fara antecedente de boala cardiovasculara si cu LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) si trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toti pacientii au avut cel putin unul dintre urmatorii factori de risc: hipertensiune arteriala, actualmente fumatori, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacientii au fost tratati cu atorvastatina 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410) pentru o durata mediana de urmarire de 3,9 ani.

Efectul de reducere a riscului relativ si absolut cu atorvastatina a fost urmatorul:

1 Pe baza diferentelor in rata bruta a evenimentelor care au aparut intr-o durata mediana de urmarire de 3,9 ani.

IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boala coronariana IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariana transluminala percutanata.

Nu exista dovada unei diferente in efectul tratamentului in functie de sexul pacientului, varsta sau valoarea initiala a LDL-colesterolului. A fost observata o tendinta favorabila in ceea ce priveste rata mortalitatii (82 de decese in grupul placebo comparativ cu 61 decese in grupul de tratament cu atorvastatina, p=0,0592).

Accident vascular cerebral recurent

In studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul administrarii dozei de atorvastatina 80 mg o data pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienti care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) in ultimele 6 luni si care nu aveau antecedente de boala coronariana (BC). Pacientii au fost in proportie de 60% barbati, cu varsta intre 21 - 92 de ani (63 de ani media de varsta) si aveau o valoare initiala medie a LDL colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-C a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) in timpul tratamentului cu atorvastatina si de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) in timpul administrarii placebo. Durata mediana de urmarire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% II, 0,72 - 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% II, 0,71 - 0,99; p = 0,03 dupa ajustarea factorilor initiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatina comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Intr-o analiza post-hoc, doza de atorvastatina 80 mg a redus incidenta accidentului vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) si a crescut incidenta accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

• La pacientii care au intrat in studiu avand un accident vascular cerebral hemoragic in antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatina comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% II, 0,84 - 19,57) si riscul pentru accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatina comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% II, 0,27 - 9,82).
• Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacientii care prezentasera anterior intrarii in studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatina comparativ cu 4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% II, 1,71 - 14,61), dar a scazut riscul de accident vascular cerebral ischemic la acesti pacienti (79/708 pentru atorvastatina comparativ cu 102/701 pentru placebo; RR 0,76; 95% II, 0,57 - 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular cerebral sa creasca la pacientii cu infarct cerebral lacunar in antecedente si care au fost tratati cu atorvastatina 80 mg pe zi.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatina comparativ cu 10,4% (5/48) pentru placebo la subgrupul de pacienti cu accident vascular cerebral hemoragic in antecedente.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatina comparativ cu 9,1% (64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienti cu infarct cerebral lacunar in antecedente.

Copii si adolescenti

Hipercolesterolemia familiala heterozigota la pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani

Un studiu clinic deschis, cu o durata de 8 saptamani de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii, sigurantei si tolerabilitatii atorvastatinei a fost realizat la copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota confirmata genetic si cu valoarea initiala concentratiei plasmatice a LDL-C ≥ 4 mmol/l. In total au fost inrolati 39 de copii si adolescenti, cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani. In Cohorta A au fost inclusi 15 copii, cu varsta intre 6 si 12 ani, in stadiul Tanner 1. In Cohorta B au fost inclusi 24 copii, cu varsta intre 10 si 17 ani, in stadiul Tanner ≥ 2.

In Cohorta A doza initiala de atorvastatina a fost de 5 mg pe zi, administrata sub forma de comprimate masticabile, iar in Cohorta B doza initiala a fost de 10 mg pe zi, administrata sub forma de comprimate. Dublarea dozei de atorvastatina a fost permisa daca un subiect nu a atins valoarea tinta a concentratiei plasmatice a LDL-C <3,35 mmol/l pana in saptamana a patra si atorvastatina a fost bine tolerata.

Valorile medii ale concentratiilor plasmatice ale LDL-C, trigliceridelor, VLDL-C si apolipoproteinei B au scazut la toti pacientii pana in saptamana a doua. La pacientii a caror doza a fost dublata, au fost observate scaderi suplimentare inca din saptamana a doua, la prima determinare dupa cresterea dozei.

Scaderea medie procentuala a valorilor parametrilor profilului lipidic a fost similara in ambele cohorte, indiferent daca pacientii au ramas in tratament cu doza initiala sau li s-a dublat doza. In medie, la saptamana a opta, modificarea fata de valoarea initiala, in procente, a fost pentru LDL-colesterol si trigliceride de 40%, si respectiv 30%, pe intreg intervalul expunerilor.

Intr-un al doilea studiu deschis, cu un singur brat de tratament, 271 de baieti si fete cu HeFH, cu varsta intre 6-15 ani au fost inrolati si tratati cu atorvastatina timp de pana la trei ani. Includerea in studiu a necesitat HeFH confirmat si un nivel initial al LDL-C ≥ 4 mmol/l (aproximativ 152 mg/dl). Studiul a inclus 139 de copii cu stadiul 1 de dezvoltare Tanner (in general cu varsta intre 6-10 ani). Dozarea atorvastatinei (o data pe zi) s-a inceput cu 5 mg (comprimat masticabil) la copiii cu varsta sub 10 ani. La copiii cu varsta de 10 ani sau peste, dozarea s-a inceput cu 10 mg atorvastatina (o data pe zi). Pentru toti copiii, doza se poate ajusta la valori mai mari pentru a se atinge valoarea tinta de < 3,35 mmol/l LDL-C. Doza medie ponderata pentru copiii cu varsta intre 6 si 9 ani a fost de 19,6 mg si doza medie ponderata pentru copiii cu varsta de 10 ani sau peste a fost de 23,9 mg.

Valoarea medie initiala (+/SD) a LDL-C a fost de 6,12 (1,26) mmol/l, adica aproximativ 233 (48) mg/dl. Pentru rezultatele finale, vezi tabelul 3.

Datele au fost in concordanta cu lipsa efectelor medicamentului asupra oricaror parametri de crestere sau dezvoltare (adica, inaltime, greutate, IMC, stadiu Tanner, evaluarea de catre investigator a maturarii si dezvoltarii generale) la subiectii copii si adolescenti cu HeFH care au primit tratament cu atorvastatina pe durata studiului de 3 ani. Nu au existat efecte observabile ale medicamentului evaluate de catre investigator, asupra inaltimii, greutatii, IMC in functie de varsta, sex sau in cadrul examinarii.

Hipercolesterolemia familiala heterozigota la pacienti copii si adolescenti cu varsta intre 10 si 17 ani Intr-un studiu dublu-orb, controlat placebo, urmat de o faza deschisa, 187 de baieti si fete in postmenarha, cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani (varsta medie 14,1 ani) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (HF) sau hipercolesterolemie severa au fost randomizati, fie pentru tratament cu atorvastatina (n=140), fie pentru administrare placebo (n=47), timp de 26 de saptamani, iar apoi la toti pacientii s-a administrat atorvastatina timp de 26 de saptamani. In primele 2 saptamani doza de atorvastatina (administrata o data pe zi) a fost de 10 mg, care a fost crescuta la 20 mg daca valoarea concentratiei plasmatice a LDL-C era >3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de saptamani ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scazut in mod semnificativ concentratia plasmatica a colesterolului total, LDL-C, TG si apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de saptamani ale fazei dublu-orb, in grupul pacientilor tratati cu atorvastatina, valoarea medie atinsa a concentratiei plasmatice a LDL-C a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) fata de 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) in grupul pacientilor la care s-a administrat placebo.

Un studiu aditional efectuat la copii si adolescenti, care a comparat atorvastatina fata de colestipol in tratamentul pacientilor cu hipercolesterolemie cu varsta cuprinsa intre 10 si 18 ani, a demonstrat ca atorvastatina (N=25) a determinat o scadere semnificativa a concentratiei plasmatice a LDL-C la saptamana 26 (p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).

Un studiu clinic de tip 'compassionate use' efectuat la pacienti cu hipercolesterolemie severa (incluzand hipercolesterolemia homozigota) a inclus 46 de pacienti copii si adolescenti tratati cu atorvastatina, in doze ajustate in functie de raspuns (la unii pacienti s-au administrat 80 mg atorvastatina pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile concentratiei plasmatice a LDL-colesterolului au scazut cu 36%.

Eficacitatea de lunga durata a tratamentului cu atorvastatina in timpul copilariei in ceea ce priveste reducerea morbiditatii si mortalitatii la varsta adulta nu a fost determinata.

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu atorvastatina la copii cu varsta cuprinsa intre 0 si 6 ani, in tratamentul hipercolesterolemiei hererozigote si la copii cu varsta cuprinsa intre 0 si 18 ani in tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare si pentru preventia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Dupa administrarea orala, atorvastatina este absorbita rapid, concentratia plasmatica maxima (C ) fiind max atinsa in decurs de 1 pana la 2 ore. Absorbtia creste proportional cu doza de atorvastatina. Dupa administrarea orala, comprimatele filmate de atorvastatina au o biodisponibilitate de 95% pana la 99%, comparativ cu solutiile orale. Biodisponibilitatea absoluta a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemica a activitatii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.

Disponibilitatea sistemica mica este atribuita clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro- intestinale si/sau metabolizarii la nivelul primului pasaj hepatic.

Distributie

Volumul de distributie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leaga in procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Atorvastatina este metabolizata de citocromul P450 3A4 in derivati orto- si para-hidroxilati si diferiti metaboliti de beta-oxidare. Aparte de alte cai metabolice, acesti produsi sunt apoi metabolizati prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de catre metabolitii orto- si para-hidroxilati este echivalenta cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuita metabolitilor activi.

Eliminare

Atorvastatina este eliminata, in principal, prin bila dupa metabolizarea hepatica si/sau extrahepatica. Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusa unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de injumatatire plasmatica al activitatii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 pana la 30 de ore, datorita contributiei metabolitilor activi.

Atorvastatina este un substrat al transportoarelor hepatice, al polipeptidelor transportoare anionice organice 1B1 (OATP1B1) si al transportoarelor 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificata ca un substrat al proteinelor de rezistenta multipla (MDR1) si al proteinei rezistente la cancer la san (BCRP), care pot limita absorbtia intestinala si clearance-ul biliar al atorvastatinei.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

La persoanele varstnice sanatoase, concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi sunt mai mari decat la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacientii mai tineri.

Copii si adolescenti

Intr-un studiu clinic deschis, cu o durata de 8 saptamani, pacientii copii si adolescenti (varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani) in stadiu Tanner 1 (N=15) si in stadiu Tanner _2 (N=24), cu hipercolesterolemie familiala heterozigota si cu valoarea intiala a concentratiei plasmatice a LDL-C _ 4 mmol/l, au fost tratati cu atorvastatina 5 mg sau 10 mg, administrata sub forma de comprimate masticabile sau, respectiv atorvastatina 10 mg sau 20 mg sub forma de comprimate filmate, o data pe zi. Greutatea corporala a fost singura covariabila semnificativa in modelul populational farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacientii copii si adolescenti a reiesit similar cu cel observat la adulti prin aducerea la scara in mod alometric, in functie de greutatea corporala. Au fost observate descresteri consecvente ale valorilor concentratiilor plasmatice ale LDL-C si TG pe intreg intervalul expunerilor la atorvastatina si o-hidroxiatorvastatina.

Sex

Concentratiile atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ 20% mai mari pentru C si cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu barbatii. Aceste diferente nu au max semnificatie clinica, rezultand inexistenta unor diferente clinic semnificative in ceea ce priveste efectul asupra lipidelor, la barbati si femei.

Insuficienta renala

Afectiunile renale nu influenteaza concentratiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi.

Insuficienta hepatica

Concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi sunt crescute marcat (C de max aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacientii cu afectiuni hepatice cronice generate de alcoolism (clasa B in clasificarea Child-Pugh).

Polimorfism SLOC1B1

Captarea hepatica a inhibitorilor de HMG-CoA reductaza, incluzand atorvastatina, implica transportorul OATP1B1. La pacientii cu polimorfism SLOC1B1, exista un risc de expunere crescuta la atorvastatina, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliza (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor care codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatina de 2,4 ori mai mare decat la persoanele fara acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la acesti pacienti este posibila o insuficienta genetica a captarii hepatice a atorvastatinei. Consecintele posibile asupra eficacitatii sunt necunoscute.

• Date preclinice de siguranta

Intr-o baterie de 4 teste in vitro si o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potential mutagen si clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogena la sobolani dar, la soareci, doze crescute (care au determinat ASC de 6-11 ori mai mare decat cea atinsa la om la doza maxima recomandata) au 0-24h determinat adenoame hepatocelulare la masculi si carcinoame hepatocelulare la femele.

Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta dezvoltarea embrionilor si fetusilor. La sobolan, iepure si caine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilitatii si nu a avut efect teratogen; totusi, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetala la sobolan si iepure. Dezvoltarea puilor de sobolan a fost intarziata si supravietuirea post natala a fost redusa, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatina. A fost dovedit transferul placentar la sobolan. La sobolan, concentratiile plasmatice de atorvastatina sunt similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaste daca atorvastatina sau metabolitii sai se excreta in lapte.

Lista excipientilor

Nucleu:

Lactoza monohidrat

Celuloza microcristalina (E 460) Croscarmeloza sodica

Sepitrap 80 (polisorbat 80 (E 443) si aluminometasilicat de magneziu) Carbonat de calciu (E 170)

Hidroxipropilceluloza (E 463) Stearat de magneziu (E 572)

Film (Opadry II Alb 85G68918):

Alcool polivinilic (partial hidrolizat) (E 1203) Dioxid de titan (E 171)

Talc (E 553b)

Macrogol 3350 (E 1521) Lecitina soia (E 322)

Incompatibilitati

Nu este cazul.

Perioada de valabilitate

1. ani (pentru 10 mg)

2. ani (pentru 20 mg, 40 mg, 80 mg)

Precautii speciale pentru pastrare

Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.

Natura si continutul ambalajului

Cutie cu blister OPA-PVC/Al. Marimi de ambalaj:

Atorvastatina Gemax Pharma 10 mg: 28, 30, 60, 90 si 100 comprimate filmate

Atorvastatina Gemax Pharma 20 mg: 28, 30, 60, 90 si 100 comprimate filmate

Atorvastatina Gemax Pharma 40 mg: 28, 30, 60, 90 si 100 comprimate filmate

Atorvastatina Gemax Pharma 80 mg: 14, 28, 30, 90 si 100 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile locale.