Atoris 80mg, 30 comprimate filmate, KRKA

Indicatii
Hipercolesterolemie

Atoris este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scaderea valorilor crescute ale colesterolului total (total-C), LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei B si trigliceridelor la adulti, adolescenti si copii cu varsta de cel putin 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie primara, incluzand hipercolesterolemia familiala (varianta heterozigota) sau hiperlipidemie combinata (mixta) (corespunzatoare tipurilor IIa si IIb din clasificarea Fredrickson), atunci cand raspunsul la regimul alimentar si alte masuri nonfarmacologice nu este adecvat.

De asemenea, Atoris este indicat pentru scaderea valorilor colesterolului total si LDL-colesterolului la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza-LDL) sau in cazul in care astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Preventie a bolilor cardiovasculare

Preventia evenimentelor cardiovasculare la pacientii adulti la care se estimeaza ca au un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea celorlalti factori de risc.

Dozaj
Doze

Pacientul trebuie sa urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant standard inainte de a incepe tratamentul cu Atoris si trebuie sa continue acest regim alimentar in timpul tratamentului cu Atoris.

Dozele trebuie individualizate in functie de valorile initiale ale LDL-colesterolului, obiectivul terapiei precum si de raspunsul fiecarui pacient.

Doza initiala uzuala este 10 mg o data pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuata la intervale de 4 saptamani sau mai mult. Doza maxima este 80 mg o data pe zi.

Hipercolesterolemie primara si hiperlipidemie combinata (mixta)

Majoritatea pacientilor raspund bine la administrarea Atoris 10 mg o data pe zi. Raspunsul terapeutic se observa in decurs de 2 saptamani, iar raspunsul terapeutic maxim se obtine, de regula, in decurs de 4 saptamani. Raspunsul se mentine pe perioada tratamentului cronic.

Hipercolesterolemie familiala heterozigota

Tratamentul trebuie initiat cu Atoris 10 mg administrat o data pe zi. Dozele trebuie individualizate si ajustate la interval de 4 saptamani, pana la doza de 40 mg atorvastatina pe zi. Ulterior, fie se poate creste doza pana la maxim 80 mg pe zi fie se poate asocia la tratamentul cu atorvastatina 40 mg o data pe zi o rasina fixatoare de acizi biliari.

Hipercolesterolemie familiala homozigota

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1).

Doza de atorvastatina recomandata la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota este de 10 pana la 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La acesti pacienti, atorvastatina trebuie utilizata ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau in cazul in care astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Preventie a bolilor cardiovasculare

In studiile de preventie primara, doza utilizata a fost de 10 mg pe zi. Pentru obtinerea unor concentratii de LDL-colesterol in conformitate cu recomandarile actuale, pot fi necesare doze mai mari.

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).

Insuficienta hepatica

Atoris trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si 5.2). Atoris este contraindicat la pacientii cu boala hepatica activa (vezi pct. 4.3).

Utilizare la varstnici

Eficacitatea si siguranta la pacientii cu varsta mai mare de 70 de ani, care utilizeaza dozele recomandate, sunt similare cu cele observate la populatia generala.

Copii si adolescenti

Hipercolesterolemie

Tratamentul la copii si adolescenti trebuie efectuat numai de catre medici cu experienta in tratamentul hiperlipidemiilor specifice acestor grupe de varsta, iar pacientii trebuie reevaluati regulat.

Pentru pacientii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota in varsta de 10 ani si peste, doza initiala recomandata de atorvastatina este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescuta la 80 mg pe zi, in functie de raspuns si de tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate in functie de scopul recomandat al terapiei. La intervale de 4 saptamani sau mai mult trebuie facute ajustari ale dozei.

Creserea dozei la 80 mg zilnic este sustinuta de rezulate ale studiilor clinice la adulti si de date clinice limitate din studiile efectuate la copiii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Exista date limitate cu privire la siguranta si eficacitate la copiii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota cu varsta cuprinsa intre 6 si 10 ani, provenite din studii deschise. Atorvastatina nu este indicata in tratamentul pacientilor cu varsta sub 10 ani. Datele disponibile in prezent sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se pot face recomandari privind dozele.

Pentru aceasta categorie de pacienti pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentratii ale medicamentului.

Administrarea concomitenta cu alte medicamente

La pacientii carora li se administreaza agentii antivirali elbasvir/grazoprevir impotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infectiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Nu se recomanda utilizarea atorvastatinei la pacientii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporina (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Mod de administrare

Atoris se administreaza pe cale orala. Fiecare doza zilnica de atorvastatina se administreaza in priza unica si poate fi luata in orice moment al zilei, cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Atoris este contraindicat la pacienti:

cu hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

cu boli hepatice active sau cu valori serice crescute persistente, neexplicabile, ale transaminazelor hepatice, care depasesc de 3 ori limita superioara a valorilor normale.

in timpul sarcinii, in timpul alaptarii si la femeile aflate la varsta fertila care nu utilizeaza metode adecvate de contraceptie (vezi pct. 4.6).

la care s-au administrat medicamente antivirale pentru tratamentul hepatitei C glecaprevir/pibrentasvir.

Atentionari
Efecte hepatice

Inainte de inceperea tratamentului si ulterior periodic pe durata tratamentului, trebuie efectuate teste ale functiei hepatice. La pacientii la care in timpul tratamentului se constata semne sau simptome sugestive ale unei afectiuni hepatice, trebuie testata functia hepatica. Pacientii la care se observa o crestere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice trebuie monitorizati pana la revenirea la valorile normale. In cazul cresterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 3 fata de limita superioara a valorilor normale, se recomanda fie reducerea dozei, fie intreruperea tratamentului cu Atoris (vezi pct. 4.8).

Atoris trebuie administrat cu precautie la pacientii care consuma cantitati importante de alcool etilic si/sau la cei cu boli hepatice in antecedente.

Prevenirea accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea semnificativa a valorilor colesterolului (SPARCL)

Intr-un studiu retrospectiv, referitor la accidente vasculare cerebrale la pacientii fara boala coronariana, care au prezentat recent un accident vascular cerebral sau un accident vascular ischemic tranzitoriu, s-a observat o incidenta mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacientii tratati cu atorvastatina 80 mg, comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo.

Cresterea riscului a fost mai mare la pacientii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau cu infarct lacunar cerebral la includerea in studiu. La pacientii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau cu infarct lacunar cerebral, raportul risc/beneficiu in cazul tratamentului cu atorvastatina 80 mg nu este stabilit iar inainte de initierea tratamentului, trebuie luat in considerare riscul potential de accident vascular cerebral hemoragic (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra musculaturii scheletice

Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, poate afecta rar musculatura scheletica si determina mialgie, miozita si miopatie, care pot evolua catre rabdomioliza, o afectiune care poate pune viata in pericol, caracterizata prin cresteri marcate ale valorilor concentratiilor plasmatice ale creatinkinazei (CK) (mai mare de 10 ori limita superioara a normalului), mioglobinemie si mioglobinurie, care pot duce la insuficienta renala.

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotica mediata imun (MNMI) in timpul sau dupa tratamentul cu statine, inclusiv atorvastatina. MNMI este caracterizata clinic prin slabiciune musculara proximala persistenta si concentratii plasmatice crescute ale creatinkinazei, care persista chiar daca tratamentul cu statine este intrerupt.

Inainte de tratament

Atorvastatina trebuie recomandata cu precautie pacientilor cu factori predispozanti pentru rabdomioliza. Concentratia plasmatica de creatinkinaza (CK) trebuie determinata inaintea initierii tratamentului cu statine in urmatoarele situatii:

Insuficienta renala

Hipotiroidie

Antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare

Antecedente de miopatie indusa de o statina sau de un fibrat

Antecedente de boala hepatica si/sau in cazul in care se consuma cantitati importante de alcool

La persoanele varstnice (cu varsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinari trebuie luata in considerare in functie de prezenta altor factori predispozanti pentru rabdomioliza

Atunci cand concentratiile plasmatice ale creatinkinazei pot creste, din cauza interactiunilor (vezi pct. 4.5) si in cadrul grupelor speciale de pacienti, incluzand grupele subpopulationale genetice (vezi pct. 5.2).

In aceste situatii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmarite, recomandandu-se monitorizarea clinica a pacientilor.

Tratamentul nu trebuie initiat in cazul concentratiei semnificativ crescute ale CK (mai mare de 5 ori LSN = limita superioara a normalului) fata de valorile normale.

Determinarea creatinkinazei

Concentratia plasmatica a creatinkinazei (CK) nu trebuie determinata dupa un efort fizic intens sau in prezenta oricarei alte cauze posibile de crestere a CK, deoarece interpretarea rezultatelor este dificila.

In cazul in care concentratia plasmatica de CK este semnificativ mai mare decat valorile normale (mai mare de 5 ori LSN), determinarea trebuie repetata dupa 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

In timpul tratamentului

Pacientii trebuie rugati sa semnaleze imediat durerile musculare, crampele sau senzatia de slabiciune musculara, mai ales daca aceste simptome sunt insotite de afectarea starii generale sau febra;

Daca aceste simptome apar in timpul tratamentului cu atorvastatina, trebuie determinate valorile CK. Daca aceste valori sunt semnificativ crescute (mai mare de 5 ori LSN), tratamentul trebuie intrerupt;

Daca simptomele musculare sunt severe si determina disconfort zilnic, chiar daca valorile CK sunt crescute, dar ≤ 5 x LSN, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului;

Daca simptomele dispar si valorile CK revin la normal, poate fi luata in considerare reinceperea tratamentului cu atorvastatina sau initierea tratamentului cu o alta statina, cu utilizarea dozelor minime si monitorizarea atenta a pacientului;

Tratamentul cu atorvastatina trebuie intrerupt in cazul cresterii clinic semnificative a concentratiei plasmatice a CK (mai mare de 10 x LSN) sau daca se suspecteaza sau se confirma rabdomioliza.

Tratament concomitent cu alte medicamente

Riscul de rabdomioliza creste atunci cand atorvastatina este administrata concomitent cu anumite medicamente care pot creste valoarea concentratiei plasmatice de atorvastatina, cum sunt inhibitorii puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (cum sunt ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir si inhibitorii proteazei HIV, incluzand ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir etc). De asemenea, riscul de miopatie poate fi crescut in cazul utilizarii concomitente cu gemfibrozil si alte derivate de acid fibric, medicamente antivirale pentru tratamentul hepatitei C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina sau ezetimib.

Daca este posibil, in locul acestor medicamente se recomanda tratamente alternative (fara interactiuni).

In cazul in care este necesara administrarea concomitenta a acestor medicamente cu atorvastatina, trebuie evaluat cu atentie raportul risc/beneficiu.

La pacientii tratati cu medicamente care cresc concentratiile plasmatice de atorvastatina, se recomanda o doza initiala mica de atorvastatina. Aditional, in cazul administrarii concomitente cu inhibitori potenti ai CYP3A4, trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica de atorvastatina si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti (vezi pct. 4.5).

Atoris nu trebuie administrat concomitent cu forme farmaceutice cu administrare sistemica de acid fusidic sau mai devreme de 7 zile de la intreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii la care administrarea sistemica a acidului fusidic nu este considerata necesara, tratamentul cu statine trebuie intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. La pacientii la care s-au administrat concomitent acid fusidic si statine, au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele forme letale) (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie sa se adreseze imediat medicului in cazul aparitiei oricarui simptom de slabiciune musculara, durere sau sensibilitate musculara.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus la sapte zile dupa administrarea ultimei doze de acid fusidic.

In circumstante exceptionale, in cazul in care administrarea prelungita a acidul fusidic pe cale sistemica este considerata necesara, de exemplu, pentru tratamentul infectiilor severe, poate fi luata in considerare administrarea concomitenta de Atoris si acid fusidic, in functie de particularitatile clinice si numai sub supraveghere medicala atenta.

Pneumonie interstitiala

In timpul utilizarii unor statine, in special in caz de utilizare cronica, au fost raportate cazuri exceptional de rare de pneumonie interstitiala (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductiva si deteriorare a starii generale (fatigabilitate, scadere in greutate si febra). Daca se suspicioneaza aparitia unei pneumonii interstitiale, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.

Utilizare la copii si adolescenti

Nu a fost observat niciun efect clinic semnificativ asupra cresterii si dezvoltarii sexuale intr-un studiu clinic de 3 ani, bazat pe evaluarea maturizarii si dezvoltarii generale, evaluarea stadiului Tanner si determinarea inaltimii si greutatii (vezi pct. 4.8).

Diabet zaharat

Unele dovezi clinice sugereaza ca statinele poseda un efect de clasa de crestere a glicemiei si la unii pacienti, cu risc crescut de dezvoltare a diabetului zaharat in viitor, pot determina un nivel al hiperglicemiei care sa necesite tratament ca si in cazul diabetului zaharat confirmat. Cu toate acestea, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului de afectiuni vasculare prin utilizarea de statine si, in consecinta, nu trebuie sa constituie un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. Pacientii cu factori de risc (glicemia in conditii de repaus alimentar 5,6 – 6,9 mmol/l, IMCmai mare de 30kg/m2, hipertrigliceridemie, hipertensiune arteriala), trebuie sa fie monitorizati atat clinic cat si biochimic, conform ghidurilor de la nivel national.

Excipienti

Lactoza

Atoris contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doza, adica poate fi considerat "fara sodiu".

Interactiuni
Efectul altor medicamente asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizata de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) si este substrat al transportorilor hepatici, al polipeptidelor transportoare de preluare hepatica 1B1 (OATP1B1) si al transportorului 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1.

Atorvastatina este, de asemenea, identificata ca un substrat al proteinelor rezistente la medicamente multiple (MDR1) si al proteinei rezistente la cancer la san (BCRP), care poate limita absorbtia intestinala si clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitenta de medicamente care inhiba CYP3A4 sau proteinele de transport, poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice de atorvastatina si cresterea riscului de miopatie. De asemenea, riscul poate creste si la administrarea concomitenta de atorvastatina cu alte medicamente cu potential de inducere a miopatiei, cum sunt derivatele acidului fibric si ezetimib (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Inhibitorii CYP3A4

S-a demonstrat ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 determina cresterea concentratiilor plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1 si informatiile specifice de mai jos). Daca este posibil, administrarea concomitenta de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele medicamente antivirale utilizate in tratamentul hepatitei C (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) si inhibitorii proteazei HIV, incluzand ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.) trebuie evitata. In cazurile in care administrarea concomitenta a acestor medicamente si a atorvastatinei nu poate fi evitata, se recomanda administrarea unor doze initiale si maxime de atorvastatina mai mici si monitorizarea clinica adecvata a pacientului (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderati ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicina, diltiazem, verapamil si fluconazol) pot creste concentratiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). In cazul utilizarii concomitente a eritromicinei cu statine, a fost observata cresterea riscului de miopatie. Nu au fost efectuate studii de interactiune medicamentoasa pentru amiodarona sau verapamil si atorvastatina. Se stie ca atat amiodarona, cat si verapamilul inhiba activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitenta de atorvastatina poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale atorvastatinei. Prin urmare, trebuie luata in considerare scaderea dozei maxime de atorvastatina si monitorizarea clinica adecvata a pacientului, in cazul utilizarii concomitente cu inhibitori moderati ai CYP3A4. Dupa initierea terapiei sau dupa ajustarea dozei inhibitorului enzimatic, se recomanda monitorizare clinica adecvata.

Inductorii CYP3A4

Administrarea concomitenta de atorvastatina si inductori ai enzimelor citocromului P450 3A (de exemplu efavirenz, rifampicina, sunatoare) poate determina reducerea variabila a concentratiilor plasmatice ale atorvastatinei. Din cauza mecanismului dual de interactiune al rifampicinei, (inductor al enzimelor citocrom P450 3A si inhibare a transportului captarii hepatocitare OATP1B1), administrarea concomitenta de atorvastatina si rifampicina nu este contraindicata, deoarece amanarea administrarii de atorvastatina dupa utilizarea rifampicinei a fost asociata cu o reducere semnificativa a concentratiilor plasmatice de atorvastatina. Efectul rifampicinei asupra concentratiei atorvastatinei la nivel hepatocitar este, cu toate acestea, necunoscut si, daca administrarea concomitenta este necesara, pacientii trebuie monitorizati cu atentie.

Inhibitorii de transport

Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina, letermovir) pot creste concentratiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabel 1). Nu se cunoaste efectul inhibarii transportorilor captarii hepatice asupra concentratiilor hepatocitare ale atorvastatinei. Daca administrarea concomitenta este necesara, se recomanda reducerea dozei si monitorizarea pacientilor (vezi Tabelul 1).

Nu se recomanda utilizarea atorvastatinei la pacientii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporina (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivatele de acid fibric

Utilizarea in monoterapie a fibratilor este asociata ocazional cu evenimente adverse musculare, incluzand rabdomioliza. Riscul acestor evenimente poate creste la utilizarea concomitenta a derivatelor acidului fibric cu atorvastatina. Daca administrarea concomitenta este necesara, trebuie utilizata doza minima eficace de atorvastatina, iar pacientii trebuie monitorizati adecvat (vezi pct. 4.4).

Ezetimib

Utilizarea in monoterapie a ezetimibului este asociata cu evenimente adverse musculare, incluzand rabdomioliza. Riscul acestor evenimente poate creste la utilizarea concomitenta de ezetimib si atorvastatina. Se recomanda monitorizarea adecvata a pacientilor.

Colestipol

Concentratiile plasmatice de atorvastatina si ale metabolitilor sai activi au fost mai scazute (raportul concentratiei de atorvastatina: 0,74) in cazul administrarii concomitente a atorvastatinei cu colestipol, comparative cu administrarea acestora in monoterapie. Totusi, efectele asupra lipidelor au fost mai accentuate in cazul administrarii concomitente de atorvastatina si colestilpol, decat in cazul administrarii individuale a celor doua medicamente.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza poate fi crescut prin administrarea concomitenta de acid fusidic pe cale sistemica si statine. Mecanismul acestei interactiuni (farmacodinamic, farmacocinetic, sau ambele) este inca necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacientii la care s-a administrat aceasta asociere.

Daca administrarea sistemica a acidului fusidic este considerata necesara, tratamentul cu statine trebuie intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi si pct. 4.4).

Colchicina

Cu toate ca nu au fost efectuate studii de interactiune cu atorvastatina si colchicina, la administrarea concomitenta a acestora au fost raportate cazuri de miopatie, prin urmare, este necesara precautie in cazul administrarii concomitenta de atorvastatina si colchicina.

Efectul atorvastatinei asupra altor medicamente

Digoxina

In cazul administrarii dozelor repetate de digoxina si atorvastatina 10 mg, valoarea concentratiilor plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au crescut usor. Pacientii tratati cu digoxina trebuie monitorizati adecvat.

Contraceptive orale

Administrarea concomitenta de atorvastatina cu un contraceptiv oral a determinat cresterea concentratiilor plasmatice de noretindrona si etinilestradiol.

Warfarina

Intr-un studiu clinic efectuat la pacienti la care se administreaza tratament cronic cu warfarina, administrarea concomitenta de atorvastatina 80 mg pe zi a determinat o scadere minora, de aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombina in perioada primelor 4 zile de tratament, dupa care acesta a revenit la normal, dupa 15 zile de tratament cu atorvastatina. Cu toate ca interactiunile semnificative clinic au fost raportate numai in foarte rare cazuri, la pacientii la care se administreaza anticoagulante, timpul de protrombina trebuie determinat inaintea initierii tratamentului cu atorvastatina si suficient de frecvent in timpul tratamentului, pentru a preveni aparitia tulburarilor semnificative ale acestuia. Dupa stabilizarea timpului de protrombina, ulterior, acesta poate fi monitorizat la intervalele recomandate de obicei pentru pacientii la care se administreaza anticoagulante cumarinice. Daca doza de atorvastatina este modificata sau tratamentul intrerupt, trebuie aplicata aceeasi procedura. Tratamentul cu atorvastatina nu a fost asociat cu sangerari sau modificari ale timpului de protrombina la pacientii care nu utilizeaza anticoagulante.

Tabelul 1: Efectul unor medicamente asupra farmacocineticii atorvastatinei

& Datele exprimate ca multiplu reprezinta raportul simplu dintre asocierea medicamentoasa si administrarea in monoterapie a atorvastatinei (de exemplu, x 1 = fara modificari). Datele exprimate sub forma de procent % reprezinta proportia diferentei corespunzatoare, comparativ cu monoterapia cu atorvastatina (de exemplu, 0% = nu exista diferente).

# Vezi pct. 4.4 si 4.5 pentru semnificatie clinica.

Contine una sau mai multe componente care inhiba CYP3A4 si poate creste concentratiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Ingestia a 240 ml suc de grepfrut a determinat si o scadere a ASC de 20,4% a metabolitului activ ortohidroxilic. Ingestia unor cantitati mari de suc de grepfruit (de peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) a determinat cresterea ASC a atorvastatinei de 2,5 ori si a ASC a substantelor farmacologic active (atorvastatina si metaboliti) inhibitorilor HMG-CoA reductazei.

** Raport bazat pe o singura proba prelevata la 8-16 ore dupa administrarea dozei.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

& Datele exprimate sub forma de procent % reprezinta proportia diferentei corespunzatoare, comparativ cu monoterapia cu atorvastatina (adica 0% = nu exista diferente).

Administrarea concomitenta a unor doze repetate de atorvastatina si fenazona a aratat un efect minim sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.

Copii si adolescenti

Studii de interactiune medicamentoasa au fost efectuate numai la adulti. Nivelul interactiunilor la copii si adolescenti este necunoscut. In cazul copiilor si adolescentilor, trebuie luate in considerare interactiunile mentionate la adulti si atentionarile de la pct. 4.4.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive adecvate in timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Atoris este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranta administrarii de atorvastatina in timpul sarcinii nu a fost dovedita. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatina la gravide. Au fost raportate rareori anomalii congenitale dupa expunerea intrauterina la inhibitorii de HMG-CoA reductaza. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatina al mamei poate determina la fat scaderea concentratiei plasmatice a mevalonatului, care este un precursor al biosintezei de colesterol. Ateroscleroza este un proces cronic, prin urmare intreruperea medicamentelor hipolipemiante in timpul sarcinii ar trebui sa aiba un impact redus asupra riscului de lunga durata asociat hipercolesterolemiei primare.

Din aceste cauze, Atoris nu trebuie utilizat la gravide, femei care incearca sa devina gravide sau femei care cred ca sunt gravide. Tratamentul cu Atoris trebuie intrerupt pe durata sarcinii sau pana cand se dovedeste absenta sarcinii (vezi pct. 4.3.)

Alaptarea

Nu se stie daca atorvastatina sau metabolitii sai se excreta in laptele uman. La sobolani, concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si metabolitilor sai sunt similare celor din laptele matern (vezi pct. 5.3). Din cauza potentialului aparitiei unor reactii adverse grave, femeile care urmeaza tratament cu Atoris nu trebuie sa alapteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicata in timpul alaptarii (vezi pct.

4.3).

Fertilitatea

In studiile la animale, atorvastatina nu a determinat niciun efect asupra fertilitatii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Atoris prezinta o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
In baza de date a studiilor clinice cu atorvastatina, placebo-controlate, din 16066 pacienti (8755 in grupul de tratament cu atorvastatina si 7311 in grupul la care s-a administrat placebo) monitorizati o perioada medie de 53 saptamani, 5,2% din pacientii din grupul tratat cu atorvastatina au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacientii din grupul la care s-a administrat placebo.

Pe baza datelor obtinute in studiile clinice si din experienta de dupa punerea pe piata au fost observate urmatoarele reactii adverse la atorvastatina, mentionate in lista de mai jos.

Frecventele estimate ale reactiilor adverse sunt clasificate in conformitate cu urmatoarea conventie: frecvente (≥1/100, mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000, mai putin de 1/100); rare (≥1/10000, mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (nu poate fi evaluata din datele disponibile).

Infectii si infestari

Frecvente: nazofaringita.

Tulburari hematologice si limfatice

Rare: trombocitopenie.

Tulburari ale sistemului imunitar

Frecvente: reactii alergice. Foarte rare: anafilaxie.

Tulburari metabolice si de nutritie

Frecvente: hiperglicemie.

Mai putin frecvente: hipoglicemie, crestere a greutatii corporale, anorexie.

Tulburari psihice

Mai putin frecvente: cosmaruri, insomnie.

Tulburari ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee.

Mai putin frecvente: ameteli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie. Rare: neuropatie periferica.

Tulburari oculare

Mai putin frecvente: vedere incetosata. Rare: tulburari de vedere.

Tulburari acustice si vestibulare Mai putin frecvente: tinitus Foarte rare: pierderea auzului.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Frecvente: durere faringo-laringiana, epistaxis.

Tulburari gastro-intestinale

Frecvente: constipatie, flatulenta, dispepsie, greata, diaree.

Mai putin frecvente: varsaturi, durere abdominala superioara si inferioara, eructatii, pancreatita.

Tulburari hepatobiliare

Mai putin frecvente: hepatita. Rare: colestaza.

Foarte rare: insuficienta hepatica.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Mai putin frecvente: urticarie, eruptie cutanata tranzitorie, prurit, alopecie.

Rare: angioedem, dermatita buloasa, incluzand eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Frecvente: mialgie, artralgie, durere la nivelul extremitatilor, spasme musculare, edeme articulare, dorsalgie.

Mai putin frecvente: durere cervicala, fatigabilitate musculara.

Rare: miopatie, miozita, rabdomioliza, ruptura musculara, tendinopatie, uneori complicata cu ruptura de tendon.

Foarte rare: sindrom asemanator lupusului eritematos sistemic.

Cu frecventa necunoscuta: miopatie necrotica mediata imun (vezi pct. 4.4).

Tulburari ale aparatului genital si sanului

Foarte rare: ginecomastie.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Mai putin frecvente: stare generala de rau, astenie, durere toracica, edeme periferice, fatigabilitate, febra.

Investigatii diagnostice

Frecvente: modificari ale testelor hepatice, crestere a concentratiilor plasmatice ale creatinkinazei. Mai putin frecvente: leucociturie.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacientii tratati cu atorvastatina au fost observate cresteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. De obicei, acestea au fost usoare, tranzitorii si nu au necesitat intreruperea tratamentului. Cresteri semnificative clinic (mai mare de 3 ori valoarea normala) ale transaminazelor serice au fost observate la 0,8% din pacientii tratati cu Atoris. Aceste cresteri au fost proportionale cu doza si au fost reversibile la toti pacientii.

In cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacientii tratati cu atorvastatina, s-a produs cresterea de mai mult de 3 ori peste limita superioara a valorilor normale ale creatin-fosfokinazei (CPK), similar cu alti inhibitori de HMG-CoA-reductaza. La 0,4% din pacientii tratati cu Atoris cresterea a fost de mai mult de 10 ori peste limita superioara a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani tratati cu atorvastatina au prezentat un profil al reactiilor adverse, in generalsimilar cu cel al pacientilor tratati cu placebo, cele mai frecvente reactii adverse observate in ambele grupuri, indiferent de cauzalitate, au fost infectiile. Nu a fost observat niciun efect clinic semnificativ asupra cresterii si maturizarii sexuale intr-un studiu clinic de 3 ani bazat pe evaluarea maturizarii si dezvoltarii generale, evaluarea stadiului Tanner si determinarea inaltimii si greutatii. Profilul de siguranta si tolerabilitate la copii si adolescenti a fost similar cu profilul de siguranta cunoscut al atorvastatinei la pacientii adulti.

Baza de date privind siguranta clinica include date privind siguranta pentru 520 de copii tratati cu atorvastatina, dintre care 7 pacienti cu varsta mai putin de 6 ani, 121 pacienti in intervalul de varsta de la 6 ani pana la 9 ani si 392 pacienti in intervalul de varsta de 10 ani pana la 17 ani. Pe baza datelor disponibile, frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii este similara cu cea a adultilor.

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in asociere cu unele statine:

Disfunctie sexuala

Depresie

Cazuri exceptionale de boalapulmonara interstitiala, mai ales in tratamentul de lunga durata (vezi pct. 4.4).

Diabet zaharat: Frecventa depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (glicemia in conditii de repaus alimentar ≥5,6 mmol /l, IMC >30kg/m2, trigliceridemie crescuta, istoric de hipertensiune arteriala).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Nu exista tratament specific pentru supradozajul cu atorvastatina. In caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic si, daca este necesar, se recurge la tratament de sustinere al functiilor vitale. Trebuie monitorizate testele hepatice si valorile concentratiei plasmatice a CPK. Din cauza legarii in proportie mare de proteinele plasmatice, nu se asteapta ca hemodializa sa determine o crestere semnificativa a clearance-ului atorvastatinei.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, codul ATC: C10AA05.

Mecanism de actiune

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzima care controleaza viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A in mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. La nivel hepatic, trigliceridele si colesterolul sunt incorporate in lipoproteine cu densitate foarte mica (VLDL) si eliberate in plasma pentru a fi distribuite in tesuturile periferice.

Lipoproteinele cu densitate mica (LDL) rezulta din VLDL si sunt apoi catabolizate in principal prin receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptorii-LDL).

Efecte farmacodinamice

Atorvastatina scade colesterolemia si concentratia lipoproteinelor din plasma prin inhibarea HMG- CoA-reductazei si, consecutiv, a sintezei colesterolului in ficat si creste numarul receptorilor LDL din membrana celulara hepatica, astfel incat se accelereaza captarea si catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL si numarul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o crestere continua a activitatii receptorilor LDL, asociata cu imbunatatirea calitativa a particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace in ceea ce priveste reducerea LDL-colesterolului la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, pacienti care in mod normal nu raspund la o medicatie hipolipemianta obisnuita.

Intr-un studiu privind relatia doza-raspuns s-a demonstrat ca atorvastatina scade concentratiile plasmatice ale colesterolului total (30-46%), LDL colesterolului (41-61%), apolipoproteinei B (34- 50%) si trigliceridelor (14-33%) si, in acelasi timp, determina in proportii variabile cresterea concentratiilor plasmatice ale HDL colesterolului si apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile si la pacientii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, forme non-familiale de

hipercolesterolemii, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienti cu diabet zaharat non-insulino- dependent.

S-a dovedit faptul ca scaderea concentratiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-colesterolului si apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente cardiovasculare si mortalitatea cardiovasculara.

Eficacitate si siguranta clinica

Hipercolesterolemie familiala homozigota

Intr-un studiu multicentric deschis de tip “compassionate-use” efectuat pe o perioada de 8 saptamani, cu o faza de extensie optionala de lungime variabila, au fost inscrisi 335 pacienti, dintre care 89 au fost diagnosticati cu hipercolesterolemie familiala homozigota. La acesti 89 pacienti, reducerea procentuala mediana a concentratiei plasmatice a LDL colesterolului a fost de aproximativ 20%.

Atorvastatina a fost administrata in doze de pana la 80 mg pe zi.

Ateroscleroza

In studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering - Reducerea aterosclerozei cu terapie hipolipemianta agresiva), efectul hipolipemiant intens al atorvastatinei 80 mg si cel standard al pravastatinei 40 mg in ateroscleroza coronariana, a fost evaluat prin ecografie intravasculara (ECIV), in cursul angiografiei, la pacienti cu boala coronariana acuta. In acest studiu randomizat, dublu-orb, multicentric si controlat, ECIV a fost realizata la momentul initial si la 18 luni de tratament, la 502 pacienti. In grupul de tratament cu atorvastatina (n=253) nu a existat nicio evolutie a aterosclerozei.

Modificarea procentuala mediana fata de momentul initial a volumului total al ateromului (criteriul principal de evaluare al studiului), a fost de -0,4% (p=0,98) in grupul de tratament cu atorvastatina si +2,7% (p=0,001) in grupul de tratament cu pravastatina (n=249). Comparativ cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost semnificative statistic (p=0,02). Efectul tratamentului hipolipemiant intensiv asupra criteriilor finale de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitate a revascularizarii, infarct miocardic non-letal, deces de cauza coronariana) nu a fost investigat in acest studiu.

In grupul de tratament cu atorvastatina, concentratia plasmatica a LDL-colesterolulului a fost redusa la o valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl + 30) comparativ cu valoarea de la momentul initial de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28), iar in cazul grupului de tratament cu pravastatina concentratia plasmatica a LDL-C a fost redusa la o medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu valoarea de la momentul initial de 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) (pmai mic sau egal0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ concentratia plasmatica medie a colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p mai mic de 0,0001), concentratia plasmatica medie a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p mai mic de 0,0009) si concentratia plasmatica medie a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p mai mic de 0,0001). Atorvastatina a dus la cresterea medie a concentratiei plasmatice a HDL-coleterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). In cazul grupului de tratament cu atorvastatina a fost inregistrata o reducere medie de 36,4% a concentratiei plasmatice a proteinei C reactive, comparativ cu 5,2% in cazul grupului de tratament cu pravastatina (p mai mic de 0,0001).

Rezultatele studiului au fost obtinute utilizandu-se doza de 80 mg. Prin urmare, nu pot fi extrapolate pentru doze mai mici.

Profilurile de siguranta si tolerabilitate in cele doua grupuri de tratament au fost comparabile.

In acest studiu nu a fost investigat efectul scaderii semnificative a concentratilor plasmatice ale lipidelor al atorvastatinei asupra mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare. Prin urmare, semnificatia clinica a acestor modificari in ceea ce priveste preventia primara si secundara a evenimentelor cardiovasculare este necunoscuta.

Sindromul coronarian acut

In studiul MIRACL, atorvastatina in doza de 80 mg a fost administrata la 3086 pacienti (numarul de pacienti tratati cu atorvastatina n=1538; numarul de pacienti la care s-a administrat placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (infarct miocardic fara unda Q sau angina pectorala instabila). Tratamentul a fost initiat in faza acuta, dupa internare in spital si a durat o perioada de 16 saptamani. Tratamentul cu atorvastatina 80 mg pe zi a crescut timpul de atingere al criteriului principal de evaluare combinat, definit ca deces din orice cauza, infarct miocardic non-letal, stop cardiac resuscitat sau angina pectorala cu evidenta de ischemie miocardica ce a necesitat spitalizare, indicand o reducere a riscului cu 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat unei reduceri cu 26% a re-spitalizarilor pentru angina pectorala cu evidenta ischemiei cardiace (p=0,018). Celelalte criterii de evaluare secundare nu au atins o semnificatie statistica proprie (per total: placebo: 22,2%, atorvastatina: 22,4%).

Profilul de siguranta al atorvastatinei in studiul MIRACL a fost in concordanta cu cel descris la pct. 4.8.

Preventie a bolii cardiovasculare

Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale si non-letale a fost evaluat in studiul ASCOT- LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), randomizat, dublu-orb, placebo-controlat. Pacientii au fost hipertensivi, cu varsta cuprinsa intre 40 si 79 ani, fara infarct de miocard in antecedente sau tratament anterior pentru angina pectorala, cu concentratii plasmatice ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Toti pacientii aveau cel putin 3 factori de risc cardiovascular pre-existenti: sex masculin, varsta ≥55 ani, fumatori, cu diabet zaharat, antecedente de BCI la rude de gradul intai, raport colesterol total/HDL colesterol >6, boala vasculara periferica, hipertrofie ventriculara stanga, eveniment cerebrovascular anterior, modificari anormale ECG specifice, proteinurie/albuminurie. Nu toti pacientii inclusi aveau un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular.

Pacientii au fost tratati cu terapie antihipertensiva (fie amlodipina, fie atenolol), la care s-a adaugat fie atorvastatina 10 mg pe zi (n = 5168), fie placebo (n = 5137).

Efectul de reducere al riscului absolut si relativ al atorvastatinei a fost urmatorul:

1 Pe baza diferentei frecventelor de aparitie ale evenimentelor pe parcursul unei urmariri mediane de 3,3 ani. BCI = boala coronariana ischemica; IM = infarct miocardic.

Mortalitatea totala si mortalitatea cardiovasculara nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212 evenimente, p=0,17 si 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). In analizele de subgrup in functie de sex (81% barbati, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la barbati, dar acesta nu a fost stabilit la femei, posibil din cauza unei frecvente mici a evenimentelor in subgrupul de femei. Mortalitatea globala si cardiovasculara a fost mai mare la paciente (38 comparativ cu 30 si 17 comparativ cu 12), dar aceste valori nu au fost semnificative statistic. A existat o interactiune semnificativa a tratamentului in functie de terapia antihipertensiva de la momentul initial. Criteriul final principal de evaluare (BCI letala plus IM non letal) a fost redus semnificativ de atorvastatina la pacientii tratati cu amlodipina (RR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), dar nu si la cei tratati cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).

Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale si non-letale a fost, de asemenea, evaluat intr- un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, studiul CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacientii cu diabet zaharat de tip 2, cu varsta cuprinsa intre 40 si 75 de ani, fara antecedente de boala cardiovasculara si cu concentratiile plasmatice ale LDL-colesterolului ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) si trigliceridelor ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toti pacientii prezentau cel putin unul dintre urmatorii factori de risc: hipertensiune arteriala, fumator in prezent, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacientii au fost tratati fie cu atorvastatina 10 mg pe zi (nr=1428), fie li s-a administrat placebo (nr=1410) pentru o durata mediana de urmarire de 3,9 ani.

Efectul de reducere al riscului absolut si relativ al atorvastatinei a fost urmatorul:

1 Pe baza diferentei frecventelor de aparitie a evenimentelor pe parcursul unei monitorizari mediane de 3,9 ani. IMA = infarct miocardic acut; CABG = operatie de by-pass aorto- coronarian; BCI = boala coronariana ischemica; IM = infarct miocardic; PTCA = angioplastie coronariana percutanata.

Nu au existat dovezi ale vreunei diferente in ceea ce priveste efectul tratamentului in functie de sexul, varsta sau concentratia plasmatica de LDL-colesterol de la momentul initial ale pacientului. A fost observata o tendinta favorabila in ceea ce priveste rata de mortalitate (82 de decese in grupul la care s- a administrat placebo comparativ cu 61 de decese in grupul de tratament cu atorvastatina, p=0,0592).

Accident vascular cerebral recurent

In studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels - preventia accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea agresiva a valorilor colesterolului), a fost evaluat efectul atorvastatinei in doza de 80 mg pe zi sau efectul placebo asupra accidentelor vasculare cerebrale la 4731 pacienti cu AVC (accident vascular cerebral) sau AIT (accident ischemic tranzitoriu) in ultimele 6 luni, fara antecedente de BCI (boala coronariana ischemica). Pacientii au fost 60% barbati, cu varsta cuprinsa intre 21 si 92 ani (in medie 63 ani) si cu valori initiale medii ale concentratiilor plasmatice ale LDL-colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a concentratiilor plasmatice ale LDL-colesterolului in timpul tratamentului cu atorvastatina, a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) iar in timpul administrarii de placebo a fost de 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Perioada medie de urmarire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina administrata in doza de 80 mg a redus riscul criteriului principal final de evaluare al AVC letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; II 95%, 0,72-1,00; p=0,05 sau 0,84; II 95%, 0,71-0,99; p=0,03 dupa ajustarea la factorii bazali) comparativ cu placebo. Mortalitatea generala a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatina, comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Intr-un studiu retrospectiv, atorvastatina administrata in doza de 80 mg a redus incidenta accidentului vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% fata de 274/2366, 11,6%, p=0,01) si a crescut incidenta accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% fata de 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacientii care au fost inclusi in studiul cu accident vascular cerebral hemoragic in antecedente (7/45 in grupul de tratament cu atorvastatina comparativ cu 2/48 in grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,06; II 95%, 0,84-19,57) iar riscul accidentului vascular cerebral ischemic a fost similar (3/45 in grupul de tratament cu atorvastatina comparativ 2/48 in grupul la care s-a administrat placebo; RR 1,64; II 95%, 0,27-9,82).

Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacientii care au fost inclusi in studiu cu infarct cerebral l