Ascord 20mg, 30 comprimate filmate, Terapia

Indicatii
Hipercolesterolemie

Ascord este indicat ca adjuvant al dietei pentru scaderea valorilor concentratiilor plasmatice crescute ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B si trigliceridelor la adulti, adolescenti si copii in varsta de cel putin 10 ani cu hipercolesterolemie primara incluzand hipercolesterolemia familiala (varianta heterozigota) sau hiperlipidemie mixta (corespunzatoare tipurilor IIa si IIb conform clasificarii Fredrickson) atunci cand dieta si alte masuri non-farmacologice nu au un efect satisfacator.

De asemenea, Ascord este indicat pentru reducerea concentratiilor plasmatice ale colesterolului total si LDL-C la adultii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, ca terapie adjuvanta la tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau cand aceste tratamente nu sunt disponibile.

Preventia bolii cardiovasculare

Preventia evenimentelor cardiovasculare la pacientii adulti cu risc estimat crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.

Dozaj
Doze

Inainte de administrarea Ascord, pacientul trebuie sa urmeze o dieta standard de scadere a concentratiilor plasmatice ale colesterolului, dieta care trebuie continuata in timpul tratamentului cu Ascord.

Dozele trebuie individualizate, corespunzator valorilor initiale ale concentratiilor plasmatice ale LDL- colesterolului, obiectivului terapiei si raspunsului terapeutic al fiecarui pacient in parte.

Doza initiala uzuala este de 10 mg atorvastatina o data pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuata la intervale de 4 saptamani sau mai mult. Doza maxima este de 80 mg atorvastatina o data pe zi.

Hipercolesterolemia primara si hiperlipidemia mixta (combinata)

Majoritatea pacientilor raspund bine la administrarea Ascord 10 mg o data pe zi. Raspunsul terapeutic este evident in decurs de 2 saptamani iar efectul terapeutic maxim este atins, de regula, in decurs de 4 saptamani. Efectul se mentine in timpul tratamentului de lunga durata.

Hipercolesterolemia familiala heterozigota

Tratamentul trebuie initiat cu Ascord 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate si ajustate la fiecare 4 saptamani, pana la doza zilnica de 40 mg atorvastatina. Dupa aceea, fie se creste doza pana la o doza maxima de 80 mg atorvastatina pe zi, fie se administreaza asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatina pe zi si o substanta fixatoare de acizi biliari.

Hipercolesterolemia familiala homozigota

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).

Doza de atorvastatina la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota este de 10 pana la

80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La acesti pacienti, atorvastatina trebuie administrata ca terapie adjuvanta la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau daca aceste tratamente nu sunt disponibile.

Preventia bolii cardiovasculare

In cadrul studiilor de preventie primara, doza administrata a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obtine valori ale concentratiilor plasmatice ale LDL-colesterolului in conformitate cu recomandarile ghidurilor clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct.4.4).

Insuficienta hepatica

Ascord trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si 5.2). Ascord este contraindicat la pacienti cu boli hepatice active (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitenta cu alte medicamente

La pacientii carora li se administreaza agentii antivirali elbasvir/grazoprevir impotriva hepatitei

cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infectiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Utilizarea atorvastatinei nu este recomandata la pacientii la care se administreaza letermovir administrat concomitent cu ciclosporina (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Varstnici

La pacientii cu varsta peste 70 de ani, eficacitatea si profilul de siguranta la dozele recomandate sunt similare cu cele observate la populatia generala.

Copii si adolescenti

Hipercolesterolemie

Tratamentul la copii si adolescenti se face numai de catre medici de specialitate cu experienta in tratamentul hiperlipidemiei la copii si adolescenti, iar pacientii trebuie reevaluati in mod periodic pentru a se aprecia progresul.

Pentru pacientii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota si cu varsta de 10 ani si peste, doza intiala recomandata este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescuta pana la 80 mg pe zi in functie de raspunsul individual la tratament si tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate in conformitate cu obiectivul recomandat al terapiei. Ajustarile trebuie facute la intervale de 4 saptamani sau mai mult. Cresterea dozei pana la 80 mg pe zi este sustinuta de datele studiului la adulti si de datele clinice limitate din studiile efectuate la copii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Exista date limitate disponibile privind siguranta si eficacitatea la copiii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota cu varsta cuprinsa intre 6 si 10 ani, derivate din studii clinice deschise. Atorvastatina nu este indicata in tratamentul pacientilor cu varsta sub 10 ani. Datele disponibile in prezent sunt descrise in sectiunile 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Pentru acest grup de varsta pot fi mai adecvate alte forme farmeceutice/concentratii.

Mod de administrare

Ascord este indicat pentru administrare orala. Fiecare doza zilnica de atorvastatina se administreaza nefractionata si poate fi utilizata in orice moment al zilei, in prezenta sau absenta alimentelor.

Contraindicatii

Ascord este contraindicat la pacienti:

cu hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii acestui medicament enumerati la pct.6.1.

cu afectiuni hepatice active sau care prezinta cresteri inexplicabile si persistente ale valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioara a valorilor normale.

in timpul sarcinii si alaptarii si la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza mijloace contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

tratati cu antiviralele glecaprevir/pibrentasvir impotriva hepatitei cu virus C.

Atentionari

Efecte hepatice

Trebuie efectuate teste ale functiei hepatice inainte de inceperea tratamentului si apoi periodic. La pacientii la care in timpul tratamentului se constata semne sau simptome sugestive pentru o disfunctie hepatica, trebuie testata functia hepatica. Pacientii la care se observa o crestere a valorilor serice ale transaminazelor trebuie tinuti sub observatie, pana la normalizarea acestor valori. Daca persista o crestere a valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori fata de limita superioara a valorilor normale (LSVN) se recomanda fie reducerea dozei, fie intreruperea tratamentului cu Ascord (vezi pct. 4.8).

Ascord trebuie administrat cu precautie la pacientii care consuma cantitati considerabile de alcool etilic si/sau la cei cu boli hepatice in antecedente.

Preventia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresiva a valorilor colesterolului (SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Intr-o analiza post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacientii fara boala coronariana, care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o incidenta mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacientii la care s-a initiat tratamentul cu atorvastatina 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, in special, la pacientii care la data inrolarii in studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. La pacientii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar in antecedente, raportul intre riscurile si beneficiile administrarii de atorvastatina 80 mg nu este stabilit si riscul potential al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat in considerare inainte de initierea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra musculaturii scheletice

Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, in situatii rare, poate afecta musculatura scheletica si poate determina mialgie, miozita si miopatie, care pot evolua catre rabdomioliza, o afectiune care poate viata in pericol, caracterizata prin cresteri importante ale valorilor concentratiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (mai mare de 10 ori LSVN), mioglobinemie si mioglobinurie, care poate duce la insuficienta renala.

Au fost rapoarte foarte rare de miopatie necrotizanta mediata imun (IMNM) in timpul sau dupa tratamentul cu unele statine. IMNM se caracterizeaza clinic prin slabiciune musculara proximala persistenta si creatin kinaza serica crescuta, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine.

Inainte de tratament

Atorvastatina trebuie recomandata cu precautie pacientilor cu factori predispozanti pentru rabdomioliza. Valoarea concentratiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinata inaintea initierii tratamentului cu statine in urmatoarele situatii:

Insuficienta renala

Hipotiroidism

Antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare

Antecedente de toxicitate musculara indusa de o statina sau de un fibrat

Antecedente de boli hepatice si/sau consum excesiv de alcool etilic

La persoanele varstnice (cu varsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinari trebuie luata in considerare, in functie de prezenta altor factori predispozanti pentru rabdomioliza

Situatii in care poate aparea o crestere a valorilor concentratiilor plasmatice ale CK, cum sunt interactiuni cu alte medicamente sau alte forme de interactiune (vezi pct. 4.5) si grupe speciale de pacienti, incluzand subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)

In aceste situatii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmarite, recomandandu-se monitorizarea clinica a pacientilor.

Daca valorile initiale ale concentratiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (mai mare de 5 ori LSVN), tratamentul nu trebuie inceput.

Determinarea creatin kinazei

Concentratia plasmatica a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinata dupa un efort fizic intens sau in prezenta oricarei alte cauze posibile de crestere a valorilor concentratiilor plasmatice ale CK, deoarece astfel devine dificila interpretarea rezultatelor. Daca valorile initiale ale concentratiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (mai mare de 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetata dupa 5 pana la 7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

In timpul tratamentului

Pacientii trebuie avertizati sa semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzatia de slabiciune musculara, in special daca aceste simptome sunt insotite de stare generala de rau sau febra.

Daca aceste simptome apar in cursul tratamentului cu atorvastatina, trebuie determinate valorile concentratiilor plasmatice ale CK. Daca aceaste valori sunt semnificativ crescute (mai mare de 5 ori LSVN), tratamentul trebuie intrerupt;

Daca simptomele musculare sunt severe si determina disconfort zilnic, chiar daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului;

Daca simptomele se remit si valorile concentratiilor plasmatice ale CK revin la normal, reinceperea tratamentului cu atorvastatina sau initierea unui tratament alternativ cu o alta statina trebuie efectuate utilizand dozele minime si cu monitorizare stricta a pacientului;

Tratamentul cu atorvastatina trebuie intrerupt in cazul cresterii clinic semnificative a valorilor concentratiilor plasmatice ale CK (mai mare de 10 x LSVN) sau daca se suspecteaza sau se confirma rabdomioliza.

Tratamentul concomitent cu alte medicamente

Riscul de rabdomioliza creste cand atorvastatina este administrata concomitent cu anumite medicamente care pot creste concentratia plasmatica de atorvastatina, cum sunt inhibitori potenti ai CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir si inhibitorii de proteaza HIV incluzand ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creste prin administrarea concomitenta de gemfibrozil si alti derivati de acid fibric, antivirale pentru tratamentul hepatitei cu virus C (VHC) (boceprevir, telaprevir,

elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina sau ezetimiba. Daca este posibil, se va lua in considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interactioneaza) in locul acestor medicamente.

In cazurile in care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu atorvastatina este necesara, beneficiul si riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacientii tratati cu medicamente care cresc concentratia plasmatica a atorvastatinei, este recomandata initierea tratamentului cu cea mai mica doza disponibila de atorvastatina. In plus, in cazul administrarii concomitente cu inhibitori potenti ai CYP3A4, trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica de atorvastatina si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti (vezi pct. 4.5).

Atorvastatina nu trebuie administrata concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau in timp de 7 zile de la intreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerata esentiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacientii carora li s-au administrat acid fusidic si statine ȋn asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie sfatuit sa solicite imediat recomandari medicale daca prezinta orice simptom de slabiciune musculara, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus sapte zile dupa administrarea ultimei doze de acid fusidic.

In circumstante exceptionale, in cazul in care este necesara administrarea prelungita de acid fusidic sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infectiilor severe, necesitatea administrarii concomitente de atorvastatina si acid fusidic trebuie luata in considerare numai de la caz la caz si sub supraveghere medicala atenta.

Utilizarea la copii si adolescenti

Nu a fost observat niciun efect semnificativ clinic asupra cresterii si maturizarii sexuale intr-un studiu de 3 ani bazat pe evaluarea maturarii si dezvoltarii generale, evaluarea stadiului Tanner si masurarea inaltimii si greutatii (vezi pct. 4.8).

Boala pulmonara interstitiala

Cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala au fost raportate la unele statine, in special in cazul terapiei de lunga durata (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductiva si deteriorare a starii generale (oboseala, scadere in greutate si febra). Daca se suspecteaza ca pacientul a dezvoltat boala pulmonara interstitiala, terapia cu statine trebuie intrerupta.

Diabet zaharat

Unele dovezi sugereaza ca statinele ca si clasa de medicamente cresc glucoza din sange si la unii pacienti, cu risc ridicat de diabet zaharat in viitor, pot determina un nivel de hiperglicemie care este similar cu cel din diabet. Acest risc, totusi, este compensat de reducerea riscului vascular de catre statine si, prin urmare, nu trebuie sa fie un motiv pentru intreruperea tratamentului cu statine. Pacientii cu risc (glicemie à jeun 5,6 – 6,9 mmol/L, IMC mai mare de 30kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune arteriala), trebuie monitorizati clinic si biochimic in conformitate cu liniile directoare nationale.

Excipienti

Ascord contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizata prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) si este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) si transportorului 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1.

Atorvastatina este de asemenea identificata ca substrat al proteinei 1 asociata rezistentei plurimedicamentoase (MDR1) si al proteinei de rezistenta la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbtia intestinala si clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitenta cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina cresterea concentratiei plasmatice a atorvastatinei si un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut in cazul administrarii concomitente de atorvastatina si alte medicamente care au un potential de a induce miopatie, cum sunt derivati ai acidului fibric si ezetimiba (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4

S-a demonstrat ca inhibitorii potenti ai CYP3A4 determina concentratii plasmatice crescute de atorvastatina (vezi Tabelul 1 si informatii specifice mai jos). Daca este posibil, trebuie evitata administrarea concomitenta de inhibitori potenti ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) si inhibitorii de proteaza HIV incluzand ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). In cazul in care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu atorvastatina nu poate fi evitata, trebuie luate in considerare utilizarea unor doze initiale si doze maxime de atorvastatina mai mici si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti (vezi Tabelul 1).

Inhibitori moderati ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicina, diltiazem, verapamil si fluconazol) pot determina cresterea concentratiei plasmatice de atorvastatina (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei in asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interactiune care sa evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atat amiodarona cat si verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activitatii CYP3A4, iar administrarea concomitenta cu atorvastatina poate determina o crestere a expunerii la atorvastatina. Ca urmare, la administrarea concomitenta cu inhibitori moderati ai CYP3A4, trebuie luata in considerare

o doza maxima mai mica de atorvastatina si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a pacientului. Se recomanda monitorizarea clinica adecvata dupa initiere sau dupa ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitenta de atorvastatina cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampicina, sunatoare) poate duce la scaderi variabile ale concentratiei plasmatice de atorvastatina. Din cauza mecanismului de interactiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A si inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomanda administrarea simultana a atorvastatinei si rifampicinei, deoarece intarzierea utilizarii atorvastatinei dupa administrarea rifampicinei a fost asociata cu o reducere semnificativa a concentratiei plasmatice a atorvastatinei. Totusi, efectul rifampicinei asupra concentratiei de atorvastatina in hepatocite este necunoscut iar daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, pacientii trebuie monitorizati cu atentie cu privire la eficacitate.

Inhibitori de transport

Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina, letermovir) pot determina cresterea expunerii sistemice la atorvastatina (vezi Tabelul 1). Efectul inhibarii transportorilor hepatocitari de captare asupra concentratiei de atorvastatina in hepatocite este necunoscut. Daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, se recomanda reducerea dozei si monitorizarea clinica cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).

Utilizarea atorvastatinei nu este recomandata la pacientii cu letermovir administrat concomitent cu ciclosporina (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivati ai acidului fibric

Utilizarea fibratilor in monoterapie este asociata ocazional cu evenimente musculare, incluzand rabdomioliza. Riscul aparitiei acestor evenimente poate fi crescut in cazul utilizarii concomitente de derivati ai acidului fibric cu atorvastatina. Daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, trebuie utilizata cea mai mica doza de atorvastatina necesara pentru atingerea obiectivului terapeutic si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti (vezi pct. 4.4).

Ezetimiba

Utilizarea ezetimibei in monoterapie este asociata cu evenimente musculare incluzand rabdomioliza. Ca urmare, riscul aparitiei acestor evenimente poate fi crescut in cazul utilizarii concomitente de ezetimiba cu atorvastatina. Se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti.

Colestipol

Concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi au fost mai mici (raportul concentratiei de atorvastatina: 0,74) in cazul utilizarii concomitente de colestipol cu Ascord. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitenta de colestipol si Ascord, comparativ cu administrarea in monoterapie a fiecarui medicament.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliza poate fi crescut prin administrarea concomitenta de acid fusidic sistemic cu statine. Mecanismul acestei interactiuni (daca este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este inca necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacientii la care se administreaza aceasta combinatie.

Daca tratamentul cu acid fusidic sistemic este necesar, tratamentul cu atorvastatina trebuie intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).

Colchicina

Desi nu au fost efectuate studii de interactiune cu atorvastatina si colchicina, au fost raportate cazuri de miopatie cu atorvastatina administrata concomitent cu colchicina, si se recomanda prudenta atunci cand se prescrie atorvastatina cu colchicina.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Digoxina

La administrarea concomitenta de doze repetate de digoxina si 10 mg atorvastatina, concentratia plasmatica la starea de echilibru a digoxinei a avut o usoara crestere. Pacientii tratati cu digoxina trebuie monitorizati corespunzator.

Contraceptive orale

Administrarea concomitenta de Ascord si contraceptive orale a determinat cresterea concentratiei plasmatice de noretindrona si etinilestradiol.

Warfarina

Intr-un studiu clinic efectuat la pacienti care urmeaza un tratament cronic cu warfarina, administrarea concomitenta de atorvastatina in doza de 80 mg pe zi cu warfarina a determinat o scadere usoara, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombina pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale in decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatina. Desi au fost raportate doar cazuri foarte rare de interactiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacientii care urmeaza tratament cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombina trebuie determinat inainte de inceperea administrarii de atorvastatina si apoi in mod frecvent in perioada de inceput a tratamentului, pentru a asigura faptul ca nu apar modificari semnificative ale timpului de protrombina. Dupa atingerea unui timp de protrombina stabil, monitorizarea timpului de protrombina poate fi realizata la intervalele de timp recomandate in mod obisnuit la pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice. Daca se modifica doza de atorvastatina sau se intrerupe tratamentul, trebuie repetata aceeasi procedura. La pacientii care nu utilizeaza anticoagulante, tratamentul cu atorvastatina nu a fost asociat cu sangerari sau modificari ale timpului cu protrombina.

Copii si adolescenti

Studiile de interactiune medicamentoasa au fost realizate doar la adulti. Nu se cunoaste extinderea interactiunilor la copii si adolescenti. Interactiunile mentionate mai sus pentru adulti si atentionarile de la pct. 4.4 trebuie luate in considerare la copii si adolescenti.

Interactiuni medicamentoase

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitant asupra farmacocineticii atorvastatinei

& Reprezinta raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatina versus atorvastatina in monoterapie).

# Vezi pct. 4.4 si 4.5 pentru relevanta clinica.

* Contine una sau mai multe componente care inhiba CYP3A4 si determina cresterea concentratiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descrestere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantitati crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat cresterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei si a ASC a componentelor active (atorvastatina si metaboliti) a inhibitorilor HMG-CoA reductazei de 1,3 ori.

** Raport pe baza unei singure probe luate la 8-16 ore dupa doza.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

noretindrona 1 mg

etinilestradiolul 35 µg

& Reprezinta raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatina versus atorvastatina in monoterapie).

* Administrarea concomitenta de doze repetate de atorvastatina si fenazona nu a determinat efecte detectabile sau a determinat putine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Pe parcursul tratamentului femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode de contraceptie adecvate (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Ascord este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranta administrarii la gravide nu a fost determinata. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatina la gravide. Au fost inregistrate raportari rare de anomalii congenitale dupa expunerea intrauterina la inhibitori de HMG- CoA reductaza. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct.

5.3).

Tratamentul cu atorvastatina in timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic si astfel intreruperea de

rutina a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui sa aiba un impact scazut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Ca urmare a acestor considerente, Ascord nu trebuie utilizat la gravide, femei care incearca sa ramana gravide sau care cred ca sunt gravide. Tratamentul cu Ascord trebuie intrerupt in timpul sarcinii sau pana la confimarea faptului ca femeia nu este gravida (vezi pct. 4.3).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca atorvastatina sau metaboliti sai se excreta in laptele uman. La sobolani, concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi sunt similare concentratiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Datorita potentialului de aparitie a reactiilor adverse grave, femeile care utilizeaza Ascord nu trebuie sa isi alapteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicata in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

In studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilitatii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Ascord are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatina, controlat placebo, care a inclus 16066 pacienti (8755 tratati cu atorvastatina comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) tratati pe o perioada medie de 53 saptamani, 5,2% dintre pacientii tratati cu atorvastatina au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Pe baza datelor din studiile clinice si din experienta extinsa de dupa punerea pe piata au fost observate urmatoarele reactii adverse la atorvastatina, prezentate in lista de mai jos.

Estimarea frecventei reactiilor adverse a fost facuta utilizand urmatoarea conventie: frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000).

Infectii si infestari Frecvente: rinofaringita.

Tulburari hematologice si limfatice Rare: trombocitopenie.

Tulburari ale sistemului imunitar Frecvente: reactii alergice.

Foarte rare: anafilaxie.

Tulburari metabolice si de nutritie Frecvente: hiperglicemie.

Mai putin frecvente: hipoglicemie, crestere in greutate, anorexie.

Tulburari psihice

Mai putin frecvente: cosmaruri, insomnie. Tulburari ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee.

Mai putin frecvente: ameteli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie. Rare: neuropatie periferica.

Tulburari oculare

Mai putin frecvente: vedere incetosata. Rare: tulburari de vedere.

Tulburari acustice si vestibulare Mai putin frecvente: tinitus.

Foarte rare: pierderea auzului.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.

Tulburari gastro-intestinale

Frecvente: constipatie, flatulenta, dispepsie, greata, diaree.

Mai putin frecvente: varsaturi, dureri la nivelul etajelor abdominale superior si inferior, eructatii, pancreatita.

Tulburari hepatobiliare

Mai putin frecvente: hepatita.

Rare: colestaza.

Foarte rare: insuficienta hepatica.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Mai putin frecvente: urticarie, eruptie cutanata tranzitorie, prurit, alopecie.

Rare: angioedem, dermatita buloasa incluzand eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremitatilor, spasme musculare, tumefieri articulare, durere lombara.

Mai putin frecvente: dureri cervicale, oboseala musculara.

Rare: miopatie, miozita, rabdomioliza, ruptura musculara, tendonopatie, agravata uneori prin ruptura de tendon.

Foarte rare: sindrom asemanator lupusului.

Frecventa necunoscuta: miopatie necrotizanta imun mediata (vezi pct.4.4).

Tulburari ale aparatului genital si ale sanului Foarte rare: ginecomastie.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Mai putin frecvente: stare generala de rau, astenie, durere toracica, edem periferic, fatigabilitate, febra.

Investigatii diagnostice

Frecvente: valori anormale ale testelor functiei hepatice, concentratii plasmatice crescute ale creatin kinazei.

Mai putin frecvente: test pozitiv pentru prezenta leucocitelor in urina.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacientii carora li s-a administrat atorvastatina au fost raportate cresteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost usoare, tranzitorii si nu au necesitat intreruperea tratamentului. Cresteri semnificative clinic (mai mare de 3 ori limita superioara a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au aparut la 0,8% dintre pacientii carora li s-a administrat atorvastatina. Aceste cresteri au fost dependente de doza si au fost reversibile la toti pacientii.

In cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductaza, la 2,5% dintre pacientii carora li s-a administrat atorvastatina a aparut cresterea de 3 ori mai mare fata de limita superioara a valorilor normale a concentratiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacientii carora li s-a administrat atorvastatina, cresterea a fost de peste 10 ori fata de limita superioara a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Pacientii copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani tratati cu atorvastatina au avut un profil de reactii adverse in general similar cu cel al pacientilor tratati cu placebo, cele mai frecvente reactii adverse observate in ambele grupuri, indiferent de evaluarea cauzalitatii, au fost infectiile. Nu a fost observat un efect semnificativ clinic asupra cresterii si maturizarii sexuale intr-un studiu de 3 ani bazat pe evaluarea maturarii si dezvoltarii generale, evaluarea stadiului Tanner si masurarea inaltimii si greutatii. Profilul de siguranta si tolerabilitate la copii si adolescenti a fost similar cu profilul de siguranta cunoscut al atorvastatinei la pacientii adulti.

Baza de date referitoare la siguranta din studiile clinice include date de siguranta provenind de la 520 de copii si adolescenti carora li s-a administrat atorvastatina, dintre care 7 pacienti aveau mai mic de 6 ani, 121 pacienti aveau varsta cuprinsa intre 6 si 9 ani si 392 pacienti aveau varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani. Pe baza datelor disponibile, frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii sunt similare celor de la adulti.

La unele statine s-au raportat urmatoarele evenimente adverse:

Disfunctii sexuale

Depresie

Cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, in special in tratamentul de lunga durata (vezi pct. 4.4)

Diabet zaharat: frecventa va depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (glucoza din sange à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC mai mare de 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arteriala).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu exista tratament specific in cazul supradozajului cu Ascord. In caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic si, daca este necesar, se recurge la tratament de sustinere a functiilor vitale. Trebuie monitorizate testele hepatice si valorile concentratiilor plasmatice ale CK. Datorita legarii in proportie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de asteptat ca hemodializa sa determine o crestere semnificativa a clearance-ului atorvastatinei.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hipocolesterolemiante si hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-CoA- reductazei, codul ATC: C10AA05.

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA-reductazei, enzima care controleaza viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A in mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. In ficat, trigliceridele si colesterolul sunt incorporate in lipoproteine cu densitate foarte mica (VLDL) si eliberate in plasma, pentru a fi distribuite in tesuturile periferice.

Lipoproteinele cu densitate mica (LDL) rezulta din VLDL si sunt apoi catabolizate, in principal, prin intermediul receptorilor cu inalta afinitate pentru LDL (receptor LDL).

Atorvastatina scade concentratia de colesterol si lipoproteine din plasma prin inhibarea HMG-CoA- reductazei si, consecutiv, a sintezei colesterolului in ficat si mareste numarul receptorilor LDL din membrana celulara hepatica, astfel incat se accelereaza captarea si catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL si numarul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o crestere marcata si continua a activitatii receptorilor LDL, cuplata cu o modificare favorabila a calitatii particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace in scaderea LDL-colesterolului la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, pacienti care, in mod normal, nu raspund la medicamente hipolipemiante.

In studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentratia plasmatica a colesterolului total (30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) si trigliceridelor (14%- 33%) si a determinat cresteri variabile ale concentratiilor plasmatice ale HDL colesterolului si apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, forme non-ereditare de hipercolesterolemie si hiperlipidemie mixta, incluzand pacientii cu diabet zaharat non-insulinodependent.

S-a demonstrat ca scaderea valorilor C-total, LDL-C si apolipoproteinei B reduce riscul de aparitie a evenimentelor cardiovasculare si a mortalitatii cardiovasculare.

Hipercolesterolemie familiala homozigota

Intr-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durata de 8 saptamani si cu o faza de extensie optionala cu o durata variabila, au fost inrolati 335 de pacienti, dintre care 89 au fost identificati ca fiind pacienti cu hipercolesterolemie familiala homozigota. La acesti 89 de pacienti scaderea medie procentuala a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrata in doze de pana la 80 mg pe zi.

Ateroscleroza

In studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg si efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculara (USIV), in cursul angiografiei, la pacientii cu coronaropatie. In acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric si controlat, USIV a fost realizata la momentul initial si la 18 luni de tratament la 502 pacienti. In grupul cu atorvastatina (n=253) ateroscleroza nu a progresat.

Modificarea procentuala mediana fata de momentul initial al volumului total al ateromului (criteriul principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatina si +2,7% (p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatina (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizarii, infarct miocardic non-letal, deces de cauza coronariana) nu a fost investigat in acest studiu.

In grupul de tratament cu atorvastatina, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l

+ 0,8 (78,9 mg/dl + 30 comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul initial, iar in cazul grupului de tratament cu pravastatina, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la

momentul initial (p mai mic de 0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a concentratiei plasmatice a colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p mai mic de 0,0001), valoarea medie a concentratiei plasmatice a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p mai mic de 0,0009) si valoarea medie a concentratiei plasmatice a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p mai mic de 0,0001).

Atorvastatina a dus la cresterea medie a concentratiei plasmatice a HDL-colesterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). In cazul grupului de tratament cu atorvastatina a fost inregistrata o reducere medie de 36,4% a concentratiei plasmatice a proteinei C reactive, comparativ cu 5,2% in cazul grupului de tratament cu pravastatina (p mai mic de 0,0001).

Rezultatele studiului au fost obtinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate dozelor mai mici.

Siguranta si tolerabilitatea tratamentului au fost comparabile la cele doua grupuri.

Efectul terapiei hipolipemiante intense asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a fost investigat in acest studiu. Astfel, semnificatia clinica a acestor rezultate de ansamblu cu privire la preventia primara si secundara a evenimentelor cardiovasculara este necunoscuta.

Sindromul coronarian acut

In studiul MIRACL, doza de atorvastatina 80 mg pe zi a fost evaluata la 3086 pacienti (atorvastatina n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM fara unda-Q sau angina pectorala instabila). Tratamentul a fost initiat in timpul fazei acute dupa internarea in spital si a durat o perioada de 16 saptamani. Tratamentul cu atorvastatina 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp pana la aparitia criteriului de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauza, IM non-letal, stop cardiac resuscitat sau angina pectorala cu dovada de ischemie miocardica care a necesitat spitalizare, indicand o reducere a riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, in principal, unei reduceri cu 26% a respitalizarii pentru angina pectorala cu dovada de ischemie miocardica (p=0,018). Celelalte criterii de evaluare secundare nu au atins semnificatie statistica in mod separat (global: placebo: 22,2%, atorvastatina 22,4%).

Profilul de siguranta al atorvastatinei in cadrul studiului MIRACL a fost in concordanta cu ceea ce este descris la punctul 4.8.

Preventia bolii cardiovasculare

Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale si non-letale a fost evaluat intr-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, Bratul de Scadere a Lipidelor din Studiul Anglo- Scandinav al Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Pacientii au fost hipertensivi, cu varsta cuprinsa intre 40 si 79 de ani, fara infarct mocardic anterior sau tratament antianginos si cu valori ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toti pacientii au avut cel putin 3 factori de risc cardiovascular pre-definiti: sex masculin, varsta ≥55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de boala coronariana la o ruda de gradul intai, valori ale raportului colesterol total: HDL-colesterol mai mare de 6, boala vasculara periferica, hipertrofie ventriculara stanga, eveniment cerebrovascular in antecedente, anormalitati ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat ca nu toti pacientii inclusi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.

Pacientii au fost tratati cu terapie antihipertensiva (schema de administrare bazata fie pe amlodipina, fie pe atenolol) si li s-a administrat fie atorvastatina 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).

Efectul de reducere a riscului relativ si absolut cu atorvastatina a fost urmatorul:

1 Pe baza diferentelor in rata bruta a evenimentelor aparute intr-o durata mediana de urmarire de 3,3 ani.

BC= boala coronariana; IM= infarct miocardic.

Mortalitatea totala si mortalitatea cardiovasculara nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212 evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). In cadrul analizelor de subgrup in functie de varsta (81% barbati, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la barbati, dar nu a putut fi stabilit si la femei, posibil datorita frecventei mici de evenimente in subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globala si cardiovasculara au fost numeric mai mari la pacientii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost semnificative statistic. A existat o interactiune semnificativa a tratamentului in functie de tratamentul antihipertensiv de baza. Criteriul de evaluare principal (BC letala plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de catre atorvastatina la pacientii tratati cu amlodipina (RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), dar nu si la cei tratati cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale si non-letale a fost, de asemenea, evaluat intr-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu

Atorvastatina in Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacientii cu diabet zaharat de tip 2, cu varsta cuprinsa intre 40-75 ani, fara antecedente de boala cardiovasculara si cu LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) si trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toti pacientii au avut cel putin unul dintre urmatorii factori de risc: hipertensiune arteriala, actualmente fumatori, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacientii au fost tratati cu atorvastatina 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410) pentru o durata mediana de urmarire de 3,9 ani.

Efectul de reducere a riscului relativ si absolut cu atorvastatina a fost urmatorul:

Eveniment

Reducerea riscului relativ (%)

Numarul de evenimente (atorvastatina fata de placebo)

Reducerea riscului absolut (%)1

Valoarea p