Apidra 100U/ml 3ml, 5 cartuse, Sanofi Aventis

Indicatii 
Tratamentul diabetului zaharat la adulti, adolescenti si copii cu varsta de 6 ani sau peste, atunci cand este necesar tratamentul cu insulina.

Dozaj
Doze

Potenta acestui preparat este exprimata in unitati. Aceste unitati sunt valabile exclusiv pentru Apidra si nu sunt identice cu UI sau unitatile utilizate pentru a exprima potenta altor analogi de insulina (vezi pct. 5.1).

Apidra trebuie utilizata in regimuri terapeutice care includ o insulina cu durata de actiune intermediara sau prelungita sau analogi de insulina bazala si poate fi utilizata in asociere cu medicamente antidiabetice orale.

Doza de Apidra trebuie ajustata in mod individual.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

In general, proprietatile farmacocinetice ale insulinei glulizin nu se modifica la pacientii cu insuficienta renala. Cu toate acestea, necesarul de insulina poate fi redus in prezenta insuficientei renale (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu s-au efectuat studii privind proprietatile farmacocinetice ale insulinei glulizin la pacientii cu disfunctie hepatica. La pacientii cu insuficienta hepatica, necesarul de insulina poate fi diminuat datorita capacitatii reduse de gluconeogeneza si metabolizarii reduse a insulinei.

Varstnici

La pacientii varstnici cu diabet zaharat sunt disponibile date farmacocinetice limitate. Deteriorarea functiei renale poate determina reducerea necesarului de insulina.

Copii si adolescenti

Nu exista informatii clinice suficiente cu privire la administrarea Apidra la copii cu varsta sub 6 ani. Mod de administrare

Apidra 100 Unitati/ml solutie injectabila in flacon

Administrare intravenoasa

Apidra poate fi administrata intravenos. Administrarea pe aceasta cale trebuie efectuata de catre personalul medical.

Apidra nu trebuie amestecata cu solutie de glucoza sau solutie Ringer sau cu oricare alta insulina.

Perfuzia subcutanata continua de insulina

Apidra poate fi utilizata in perfuzia subcutanata continua de insulina (PSCI), in sisteme cu pompa adecvate pentru administrarea insulinei in perfuzie, prevazute cu catetere si rezervoare corespunzatoare. Pacientii care utilizeaza PSCI trebuie instruiti in detaliu cu privire la utilizarea sistemului cu pompa.

Setul de perfuzie si rezervorul pentru administrarea de Apidra trebuie schimbate cel putin la fiecare 48 de ore, utilizand o tehnica aseptica. Aceste instructiuni pot fi diferite de instructiunile generale din manualul pompei. Este important ca pacientii sa respecte instructiunile specifice pentru Apidra, atunci cand isi administreaza Apidra. Nerespectarea instructiunilor specifice pentru Apidra poate duce la aparitia de evenimente adverse grave.

Atunci cand este administrat cu o pompa de perfuzie sucutanata de insulina, Apidra nu trebuie amestecat cu solutii pentru diluare sau cu o alta insulina.

Pacientii care isi administreaza Apidra in PSCI trebuie sa dispuna de un mijloc alternativ pentru administrarea insulinei, in cazul functionarii defectuoase a sistemului cu pompa (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Apidra 100 Unitati/ml solutie injectabila in flacon

Pentru detalii suplimentare privind manipularea, vezi pct. 6.6.

Apidra 100 Unitati/ml solutie injectabila in cartus

Apidra 100 Unitati/ml in cartuse este indicat doar pentru injectare subcutanata cu stilou injector (pen) reutilizabil. Daca este necesara administrarea printr-o seringa, injectie intravenoasa sau pompa de perfuzie, trebuie utilizat un flacon (vezi pct. 4.4). Pentru detalii suplimentare privind manipularea, vezi pct. 6.6.

Apidra SoloStar 100 Unitati/ml solutie injectabila in stilou injector (pen) preumplut

Apidra SoloStar 100 Unitati/ml in stilouri injectoare (pen-uri) preumplute este indicat doar pentru injectare subcutanata. Daca este necesara administrarea printr-o seringa, injectie intravenoasa sau pompa de perfuzie, trebuie utilizat un flacon (vezi pct. 4.4).

Administrare subcutanata

Apidra trebuie administrata sub forma de injectie subcutanata cu putin timp (0–15 min) inainte de masa sau imediat dupa masa sau in perfuzie subcutanata continua cu ajutorul pompei de perfuzie. Apidra trebuie administrata subcutanat in peretele abdominal, coapsa sau muschiul deltoid sau in perfuzie continua in peretele abdominal. In cadrul aceleiasi regiuni (abdomen, coapsa sau muschi deltoid), locurile injectarii si ale perfuzarii trebuie alternate de la o injectie la alta pentru a reduce riscul de lipodistrofie si de amiloidoza cutanata (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Viteza absorbtiei si, consecutiv, debutul si durata actiunii, pot fi influentate de locul injectarii, exercitiul fizic si alti factori. Injectarea subcutanata in peretele abdominal asigura o absorbtie putin mai rapida decat de la nivelul altor locuri de injectare (vezi pct. 5.2).

Este necesara prudenta pentru a se asigura ca nu s-a patruns intr-un vas de sange. Dupa injectare, locul injectarii nu trebuie masat. Pacientii trebuie instruiti sa foloseasca tehnici corecte de injectare.

Amestecare cu alte insuline

Atunci cand se administreaza sub forma de injectie subcutanata, Apidra nu trebuie amestecata cu niciun alt medicament in afara de insulina umana NPH.

Pentru detalii suplimentare privind manipularea, vezi pct. 6.6.

Inainte de a utiliza SoloStar, trebuie citite cu atentie Instructiunile de utilizare incluse in prospect (vezi pct. 6.6).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Hipoglicemie.

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Trecerea unui pacient la un alt tip sau la o alta marca de insulina trebuie efectuata sub supraveghere medicala stricta. Modificari in ceea ce priveste concentratia, marca (fabricantul), tipul (regular, protamina neutra Hagedorn [NPH], lenta, cu durata lunga de actiune, etc), originea (animala, umana, analog de insulina umana) si/sau metoda de fabricatie pot necesita modificari ale dozei. Poate fi necesara si ajustarea tratamentului antidiabetic oral asociat.

Pacientii trebuie instruiti sa alterneze continuu locurile de injectare, pentru a reduce riscul de aparitie a lipodistrofiei si amiloidozei cutanate. Exista un posibil risc de absorbtie intarziata a insulinei sau de reglare insuficienta a glicemiei in urma injectarii insulinei in locuri unde au aparut aceste reactii. S-a raportat ca schimbarea brusca a locului de injectare cu o zona neafectata duce la hipoglicemie. Se recomanda monitorizarea glicemiei dupa schimbarea locului de injectare si se poate avea in vedere ajustarea dozei de medicament antidiabetic.

Hiperglicemie

Administrarea unor doze incorecte sau intreruperea tratamentului, mai ales in cazul pacientilor cu diabet insulino–dependent, pot determina hiperglicemie si cetoacidoza diabetica, situatii cu potential letal.

Hipoglicemie

Momentul aparitiei hipoglicemiei depinde de profilul de actiune al insulinelor utilizate si, de aceea, se poate modifica atunci cand se schimba regimul terapeutic.

Conditiile care pot face ca simptomele precoce de avertizare a hipoglicemiei sa fie diferite sau diminuate includ durata lunga a diabetului zaharat, intensificarea terapiei cu insulina, neuropatia diabetica, medicamentele cum sunt blocantele beta–adrenergice sau dupa trecerea de la o insulina de origine animala la insulina umana.

De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesara daca pacientii depun activitate fizica crescuta sau isi modifica regimul alimentar obisnuit. Exercitiul fizic intreprins imediat dupa masa poate creste riscul de hipoglicemie.

Dupa o injectie cu analogi cu actiune rapida, hipoglicemia poate sa apara mai devreme decat dupa insulina umana solubila.

Reactiile de hipoglicemie sau hiperglicemie necorectate pot determina pierderi ale constientei, coma sau deces.

Necesarul de insulina poate fi modificat in timpul unei afectiuni asociate sau al unor tulburari emotionale.

Apidra 100 Unitati/ml solutie injectabila in cartus

Stilourile injectoare (pen-urile) care se utilizeaza impreuna cu Apidra 100 Unitati/ml solutie injectabila in cartus

Apidra 100 Unitati/ml in cartuse este indicat doar pentru administrare injectabila subcutanata cu stilou injector (pen) preumplut reutilizabil. Daca este necesara administrarea printr-o seringa, injectie intravenoasa sau pompa de perfuzie, trebuie utilizat un flacon.

Cartusele de Apidra trebuie utilizate numai cu urmatoarele stilouri injectoare (pen-uri):

JuniorSTAR, care permite stabilirea de doze de Apidra in trepte de cate 0,5 unitati

ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar si AllStar PRO, care, toate, permit stabilirea de doze de Apidra in trepte de cate 1 unitate.

Aceste cartuse nu trebuie utilizate cu niciun alt stilou injector (pen) reutilizabil, deoarece acuratetea dozei a fost stabilita numai pentru stilourile injectoare (pen-urile) enumerate (vezi pct. 4.2 si 6.6). Este posibil ca nu toate aceste stilouri injectoare (pen-uri) sa fie comercializate in tara dumneavoastra.

Erori de medicatie

Au fost raportate erori de medicatie in care alte insuline, in special insuline cu durata de actiune lunga, au fost administrate accidental in locul insulinei glulizin. Intotdeauna trebuie verificata eticheta insulinei inaintea fiecarei injectii pentru a evita erorile de medicatie intre insulina glulizin si alte insuline.

Apidra 100 Unitati/ml solutie injectabila in flacon

Perfuzia subcutanata continua de insulina

Defectarea pompei de insulina sau a setului de perfuzie sau greselile de manipulare pot determina rapid hiperglicemie, cetoza si cetoacidoza diabetica. Este necesara identificarea prompta si corectarea cauzei hiperglicemiei, cetozei sau cetoacidozei diabetice.

Atunci cand Apidra a fost administrat in perfuzie subcutanata continua de insulina in sisteme cu pompa, au fost raportate cazuri de cetoacidoza diabetica. Cele mai multe din cazuri au fost legate de greseli de manipulare sau de functionarea defectuoasa a sistemului cu pompa.

Poate fi necesara administrarea provizorie de Apidra in injectii subcutanate. In cazul functionarii defectuoase a sistemului cu pompa, pacientii tratati cu pompe de perfuzie subcutanata continua a insulinei trebuie instruiti sa isi administreze insulina prin injectii si sa dispuna de un mijloc alternativ pentru administrarea insulinei (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Excipienti

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) pentru o doza, adica practic „nu contine sodiu”.

Apidra contine metacrezol, care poate determina reactii alergice.

Asocierea Apidra cu pioglitazona

Au fost raportate cazuri de insuficienta cardiaca atunci cand pioglitazona a fost utilizata in asociere cu insulina, in special la pacientii cu factori de risc pentru dezvoltarea insuficientei cardiace. Acest lucru trebuie avut in vedere daca se ia in considerare tratamentul asociat cu pioglitazona si Apidra. Daca este utilizata asocierea, pacientii trebuie supravegheati pentru identificarea de semne si simptome ale insuficientei cardiace, crestere in greutate si edeme. Tratamentul cu pioglitazona trebuie intrerupt la aparitia oricarei deteriorari a simptomatologiei cardiace.

Apidra SoloStar 100 Unitati/ml solutie injectabila in stilou injector (pen) preumplut

Manipularea stiloului injector (pen-ului) preumplut SoloStar

Apidra SoloStar 100 Unitati/ml in stilouri injectoare (pen-uri) preumplute este indicat doar pentru injectare subcutanata. Daca este necesara administrarea printr-o seringa, injectie intravenoasa sau pompa de perfuzie, trebuie utilizat un flacon.

Inainte de a utiliza SoloStar, trebuie citite cu atentie Instructiunile de utilizare incluse in prospect. SoloStar trebuie utilizat conform recomandarilor din aceste Instructiuni de utilizare (vezi pct. 6.6).

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile farmacocinetice. Pe baza cunostintelor empirice despre medicamente similare, este putin probabil sa apara interactiuni farmacocinetice semnificative clinic. O serie de substante afecteaza metabolizarea glucozei si pot impune ajustarea dozei de insulina glulizin si o monitorizare deosebit de atenta.

Substantele care pot accentua efectul de scadere a glicemiei si susceptibilitatea la hipoglicemie includ medicamentele antidiabetice orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), disopiramida, fibratii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilatii si sulfonamidele antibacteriene.

Substantele care pot reduce efectul de scadere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, derivatii de fenotiazina, somatropina, medicamentele simpatomimetice (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, estrogenii, progestogenii (de exemplu din contaceptivele orale), inhibitorii de proteaza si medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapina si clozapina).

Blocantele beta–adrenergice, clonidina, sarurile de litiu sau alcoolul etilic pot fie sa potenteze, fie sa diminueze efectul insulinei de scadere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmata de hiperglicemie.

In plus, sub influenta medicamentelor simpatolitice cum sunt blocantele beta–adrenergice, clonidina, guanetidina si rezerpina, semnele reactiei adrenergice compensatorii pot fi reduse sau absente.

Sarcina 
Sarcina

Datele provenite din utilizarea insulinei glulizin la gravide sunt inexistente sau limitate (mai putin de 300 de rezultate obtinute din sarcini).

Studiile privind efectele asupra functiei de reproducere efectuate la animale nu au evidentiat nicio diferenta intre insulina glulizin si insulina umana in ceea ce priveste sarcina, dezvoltarea embrionara/fetala, parturitia sau dezvoltarea post–natala (vezi pct. 5.3).

Este necesara prudenta atunci cand medicamentul se prescrie la femei gravide. Este esentiala monitorizarea atenta a controlului glicemic.

Este esential pentru pacientele cu diabet zaharat pre–existent sau de sarcina sa mentina un control metabolic bun in timpul sarcinii. Necesitatile de insulina pot sa scada in primul trimestru si, in general, cresc in trimestrele doi si trei. Imediat dupa nastere, necesitatile de insulina scad rapid.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca insulina glulizin se excreta in laptele uman, dar, in general, insulina nu se elimina in laptele matern si nu se absoarbe dupa administrare orala.

Mamele care alapteaza pot necesita ajustarea dozei de insulina si a dietei.

Fertilitatea

Studiile privind efectele asupra functiei de reproducere, efectuate la animale cu insulina glulizin, nu au evidentiat niciun efect advers asupra fertilitatii.

Condus auto
Capacitatea de concentrare si de reactie a pacientului poate fi afectata datorita hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorita tulburarilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc in

situatiile in care aceste capacitati au o importanta deosebita (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacientii trebuie atentionati sa-si ia toate masurile de precautie pentru a evita hipoglicemia in timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important indeosebi pentru pacientii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie.

Trebuie evaluat daca in aceste situatii este posibila conducerea de vehicule.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Hipoglicemia, cea mai frecventa reactie adversa la tratamentul cu insulina, poate sa apara daca doza de insulina este prea mare in raport cu necesarul de insulina.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Urmatoarele reactii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme si organe, in ordinea descrescatoare a incidentei (foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 si sub 1/10; mai putin frecvente: ≥1/1000 si sub 1/100; rare: ≥1/10000 si sub1/1000; foarte rare: sub 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Tulburari metabolice si de nutritie

In general, simptomele de hipoglicemie apar brusc. Aceastea includ transpiratii reci, piele umeda si palida, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzatie neobisnuita de oboseala sau slabiciune, confuzie, dificultate de concentrare, somnolenta, senzatie de foame excesiva, tulburari vizuale, cefalee, greata si palpitatii. Hipoglicemia poate deveni severa si poate duce la pierderea constientei si/sau convulsii si poate determina afectarea temporara sau permanenta a functiei cerebrale si chiar deces.

Apidra 100 Unitati/ml solutie injectabila in flacon

Atunci cand Apidra a fost administrat in PSCI, au fost raportate cazuri de hiperglicemie (vezi pct. 4.4), care a determinat cetoacidoza diabetica (CAD); cele mai multe din cazuri au fost legate de greseli de manipulare sau de functionarea defectuoasa a sistemului cu pompa. Pacientul trebuie sa respecte

intotdeauna instructiunile specifice pentru Apidra si sa dispuna intotdeauna de un mijloc alternativ pentru administrarea insulinei, in cazul functionarii defectuoase a sistemului cu pompa.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

In timpul tratamentului cu insulina, pot sa apara reactii locale de hipersensibilitate (eritem, edem si prurit la locul injectarii). Aceste reactii sunt de obicei tranzitorii si dispar pe parcursul tratamentului. La locul injectarii pot sa apara lipodistrofie si amiloidoza cutanata, care pot intarzia absorbtia insulinei. Alternarea continua a locurilor de injectare din cadrul unei anumite regiuni de injectare poate contribui la reducerea sau prevenirea acestor reactii (vezi pct. 4.4).

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Reactiile sistemice de hipersensibilitate pot include urticarie, constrictie toracica, dispnee, dermatita alergica si prurit. Cazurile severe de alergie generalizata, incluzand reactia anafilactica, pot pune viata in pericol.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj 
Simptomatologie

Hipoglicemia poate sa apara ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar si consumul energetic.

Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulina glulizin. Cu toate acestea, hipoglicemia se poate dezvolta in etape consecutive.

Abordare terapeutica

Episoadele hipoglicemice usoare pot fi tratate prin administrare orala de glucoza sau produse zaharoase. De aceea, se recomanda ca pacientii diabetici sa aiba intotdeauna la ei zahar cubic, dulciuri, biscuiti sau suc de fructe indulcit cu zahar.

Episoadele severe de hipoglicemie, in care pacientul isi pierde constienta, pot fi tratate cu glucagon (0,5 mg pana la 1 mg) administrat intramuscular sau subcutanat de catre o persoana instruita adecvat sau prin administrare intravenoasa de glucoza, de catre un cadru medical. De asemenea, daca pacientul nu raspunde la tratamentul cu glucagon in primele 10 pana la 15 minute, glucoza trebuie administrata intravenos.

Dupa recapatarea constientei, se recomanda administrarea orala de glucide pentru a preveni recidiva. Dupa injectarea de glucagon, pacientul trebuie monitorizat in spital, pentru a se depista cauza acestui episod hipoglicemic sever si pentru prevenirea altor episoade similare.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente utilizate in diabetul zaharat, insuline si analogi injectabili, cu actiune rapida, codul ATC: A10AB06

Mecanism de actiune

Insulina glulizin este un analog recombinant de insulina umana, care este echipotent cu insulina umana regular. Insulina glulizin are debut mai rapid al actiunii si o durata mai scurta de actiune decat insulina umana regular.

Actiunea principala a insulinei si a analogilor de insulina, inclusiv a insulinei glulizin, este reglarea metabolismului glucozei. Insulinele scad glicemia prin stimularea captarii periferice a glucozei, mai

ales de catre muschii scheletici si tesutul adipos si prin inhibarea glucogenezei hepatice. Insulina inhiba lipoliza in adipocite, inhiba proteoliza si stimuleaza sinteza proteica.

Studiile efectuate la voluntari sanatosi si pacienti cu diabet zaharat au demonstrat ca insulina glulizin are un debut mai rapid al actiunii si o durata mai scurta de actiune decat insulina umana regular, atunci cand se administreaza subcutanat. Cand insulina glulizin este injectata subcutanat, activitatea de scadere a glicemiei va incepe in 10 – 20 de minute. Au fost observate un debut mai rapid si o durata mai scurta de actiune, precum si un varf de raspuns mai mare dupa administrarea intravenoasa, comparativ cu administrarea subcutanata. Activitatea de scadere a glicemiei a insulinei glulizin si a insulinei umane regular sunt echipotente atunci cand acestea sunt administrate pe cale intravenoasa.

O unitate de insulina glulizin are aceeasi activitate de scadere a glicemiei ca o unitate de insulina umana regular.

Relatia de proportionalitate cu doza

Intr-un studiu efectuat la 18 subiecti de sex masculin cu diabet zaharat de tip 1, cu varsta cuprinsa intre 21 si 50 de ani, insulina glulizin a prezentat un efect de scadere a glicemiei, proportional cu doza, in intervalul de doze relevant terapeutic, cuprins intre 0,075 si 0,15 Unitati/kg si o crestere mai mica decat proportionala a efectului de scadere a glicemiei, pentru doza de ≥0,3 Unitati/kg, asemanator insulinei umane.

Efectul insulinei glulizin se instaleaza de aproximativ doua ori mai rapid decat al insulinei umane regular si se incheie cu aproximativ 2 ore mai rapid decat al insulinei umane regular.

Un studiu de faza I efectuat la pacienti cu diabet zaharat de tip 1 a evaluat profilele de scadere a glicemiei ale insulinei glulizin si ale insulinei umane regular, administrate subcutanat in doze de 0,15 Unitati/kg, la intervale diferite in relatie cu o masa standard cu durata de 15 minute. Datele au

demonstrat ca insulina glulizin administrata cu 2 minute inainte de masa ofera acelasi control glicemic postprandial comparativ cu insulina umana regular administrata cu 30 de minute inainte de masa.

Administrata cu 2 minute inainte de masa, insulina glulizin a oferit un control postprandial mai bun decat insulina umana regular administrata cu 2 minute inainte de masa. Insulina glulizin administrata la 15 minute dupa inceperea mesei ofera un control glicemic similar cu cel al insulinei umane regular administrata cu 2 minute inainte de masa (vezi figura 1).

GLULIZIN pre REGULAR 30 min

220

GLICEMIE – mg/dl

200

180

160

140

120

100

80

60

-1 0 1 2 3 4 5 6 7

TIMP - ora

220

GLICEMIE – mg/dl

200

180

160

140

120

100

80

60

GLULIZIN pre REGULAR pre

GLULIZIN post REGULAR pre

0 1 2 3 4 5 6 7

TIMP - ora

220

GLICEMIE – mg/dl

200

180

160

140

120

100

80

60

0 1 2 3 4 5 6 7

TIMP - ora

Figura 1A Figura 1B Figura 1C

Figura 1: Efectul mediu de scadere a glicemiei intr-un interval de 6 ore la 20 de pacienti cu diabet zaharat de tip 1. Insulina glulizin administrata cu 2 minute inainte de inceperea mesei (GLULIZIN pre), comparativ cu insulina umana regular administrata cu 30 de minute inainte de inceperea mesei (REGULAR 30 min) (figura 1A) si comparativ cu insulina umana regular

administrata cu 2 minute inainte de masa (REGULAR pre) (figura 1B). Insulina glulizin administrata la 15 minute dupa inceperea mesei (GLULIZIN post), comparativ cu insulina umana regular administrata cu 2 minute inainte de inceperea mesei (REGULAR pre) (figura 1C). Pe axa x, zero (sageata) corespunde inceperii unei mese cu durata de 15 minute.

Obezitate

Un studiu de faza I cu insulina glulizin, lispro si insulina umana regular, efectuat la o populatie cu obezitate, a demonstrat ca insulina glulizin isi pastreaza actiunea rapida la aceasta populatie. In acest studiu, intervalul pana la realizarea a 20% din ASC totala si ASC (0–2 ore), reprezentand activitatea precoce de scadere a glicemiei, au fost de 114 minute si 427 mg/kg in cazul insulinei glulizin,

121 de minute si 354 mg/kg in cazul insulinei lispro, respectiv 150 de minute si 197 mg/kg in cazul insulinei umane regular (vezi figura 2).

GLULIZIN LISPRO REGULAR

12

GIR – mg/kg si min

10

8

6

4

2

0 2 4 6 8

TIMP - ora

Figura 2: Viteza de perfuzare a glucozei (Glucose Infusion Rate - GIR) dupa injectarea subcutanata a 0,3 Unitati/kg de insulina glulizin (GLULIZIN) sau insulina lispro (LISPRO) sau insulina umana regular (REGULAR) la o populatie cu obezitate.

Un alt studiu de faza I cu insulina glulizin si insulina lispro efectuat la o populatie de 80 de subiecti fara diabet zaharat, cu indici de masa corporala apartinand unui interval larg de valori (18–46 kg/m2), a demonstrat ca actiunea rapida este in general pastrata, pentru valori ale indicilor de masa corporala (IMC) cuprinse intr-un interval larg, in timp ce efectul total de scadere a glicemiei scade cu cresterea gradului de obezitate.

Media ASC GIR totala intre 0 si 1 ora a fost 102±75 mg/kg si 158±100 mg/kg pentru 0,2, respectiv 0,4 Unitati/kg insulina glulizin si a fost de 83,1±72,8 mg/kg si 112,3±70,8 mg/kg pentru 0,2, respectiv 0,4 Unitati/kg insulina lispro.

Un studiu de faza I cu insulina glulizin si insulina lispro [II 90%: 0,81, 0,95 (p= sub 0,01)] efectuat la 18 pacienti obezi cu diabet zaharat tip 2 (IMC cuprins intre 35 si 40 kg/m2), a aratat ca insulina glulizin controleaza efectiv variatiile diurne, postprandiale ale glicemiei.

Eficacitate si siguranta clinica

Diabet zaharat de tip 1–Adulti

Intr-un studiu clinic de faza III, cu durata de 26 de saptamani, care compara insulina glulizin cu insulina lispro, ambele administrate subcutanat cu putin timp (0–15 minute) inainte de masa, efectuat la pacienti cu diabet zaharat tip 1 utilizand insulina glargin ca insulina bazala, controlul glicemic al insulinei glulizin a fost comparabil cu cel al insulinei lispro, asa cum reiese din modificarile hemoglobinei glicozilate (exprimata sub forma de HbA1c) de la valoarea initiala pana la valoarea din momentul atingerii obiectivului final. S-au remarcat valori comparabile ale glicemiei monitorizate de catre pacient. Nu a fost necesara cresterea dozei de insulina bazala in cazul utilizarii insulinei glulizin, spre deosebire de insulina lispro.

Un studiu clinic de faza III, cu durata de 12 saptamani, efectuat la pacienti cu diabet zaharat de tip 1, carora li s-a administrat insulina glargin ca terapie bazala, demonstreaza ca administrarea insulinei glulizin imediat dupa masa ofera o eficacitate comparabila cu administrarea insulinei glulizin imediat inainte de masa (0–15 minute) sau a insulinei regular (30–45 de minute).

La populatia inclusa in studiu, s-a observat o scadere semnificativa a HbA1c in grupul cu administrare de insulina glulizin inainte de masa, comparativ cu grupul de administrare de insulina regular.

Diabet zaharat de tip 1–Copii si adolescenti

Un studiu clinic de faza III cu durata de 26 de saptamani a comparat insulina glulizin cu insulina lispro, ambele injectate subcutanat imediat inainte de masa (0–15 minute) la copii (4–5 ani: n=9;

6-7 ani: n=32 si 8–11 ani: n=149) si adolescenti (12–17 ani: n=382) cu diabet zaharat tip 1, carora li se administreaza insulina glargina sau NPH ca insulina bazala. Insulina glulizin a fost comparabila cu insulina lispro din punct de vedere al controlului glicemic, fapt dovedit prin modificarile hemoglobinei glicozilate (HbG exprimata sub forma de HbA1c) de la valoarea initiala pana la atingerea criteriului final de evaluare si prin automonitorizarea valorilor glicemiei.

Nu exista informatii clinice suficiente cu privire la administrarea Apidra la copii cu varsta sub 6 ani.

Diabet zaharat tip 2–Adulti

S-a efectuat un studiu clinic de faza III cu durata de 26 de saptamani, urmat de un studiu de siguranta cu durata de 26 de saptamani pentru a compara insulina glulizin (administrata cu 0–15 minute inainte de masa) cu insulina umana regular (administrata cu 30–45 de minute inainte de masa) ambele injectate subcutanat la pacienti cu diabet zaharat tip 2 carora li se administreaza si insulina NPH ca insulina bazala. Indexul de masa corporala (IMC) mediu al pacientilor a fost de 34,55 kg/m2. S-a demonstrat ca insulina glulizin este comparabila cu insulina umana regular in ceea ce priveste modificarile hemoglobinei glicozilate (exprimata sub forma de HbA1c) de la valoarea initiala pana la valoarea din momentul atingerii obiectivului final la 6 luni (-0,46% pentru insulina glulizin si -0,30% pentru insulina umana regular, p=0,0029) si de la valoarea initiala pana la valoarea din momentul atingerii obiectivului final la 12 luni (-0,23% pentru insulina glulizin si -0,13% pentru insulina umana regular, diferenta nefiind semnificativa). In cadrul acestui studiu, majoritatea pacientilor (79%) au amestecat insulina cu actiune rapida cu insulina NPH imediat inainte de injectare, iar la 58% dintre subiecti utilizau antidiabetice orale la randomizare si au fost instruiti sa continue sa le utilizeze, in aceeasi doza.

Rasa si sex

In studiile clinice controlate, efectuate la adulti, insulina glulizin nu a demonstrat diferente privind siguranta si eficacitatea in subgrupele analizate in functie de rasa si sex.

Proprietati farmacocinetice
In cazul insulinei glulizin, inlocuirea aminoacidului asparagina din insulina umana din pozitia B3 cu lizina si a lizinei din pozitia B29 cu acid glutamic, favorizeaza o absorbtie mai rapida.

Intr-un studiu efectuat la 18 subiecti de sex masculin cu diabet zaharat de tip 1, cu varsta cuprinsa intre 21 si 50 de ani, insulina glulizin a prezentat un efect proportional cu doza pentru o expunere initiala, maxima si totala, la doze cuprinse intre 0,075 si 0,4 Unitati/kg.

Absorbtie si biodisponibilitate

Profilele farmacocinetice la voluntari sanatosi si la pacienti cu diabet zaharat (tip 1 sau 2) au demonstrat ca absorbtia de insulina glulizin a fost de doua ori mai rapida, iar concentratia plasmatica maxima de aproximativ doua ori mai mare, comparativ cu insulina umana regular.

Intr-un studiu efectuat la pacienti cu diabet zaharat de tip 1, dupa administrarea subcutanata de

0,15 Unitati/kg, Tmax pentru insulina glulizin a fost de 55 de minute, iar Cmax de 82 ± 1,3 µUnitati/ml, comparativ cu Tmax de 82 de minute si Cmax de 46 ± 1,3 µUnitati/ml pentru insulina umana regular.

Timpul mediu de rezidenta al insulinei glulizin a fost mai scurt (98 min) decat cel al insulinei umane regular (161 min) (vezi figura 3).

GLULIZIN REGULAR

INSULINEMIE - µU/ml

80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6
TIMP - ora

Figura 3: Profilul farmacocinetic al insulinei glulizin si al insulinei umane regular la pacientii cu diabet zaharat de tip 1 dupa o doza de 0,15 Unitati/kg.

Intr-un studiu efectuat la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, dupa administrarea subcutanata a

0,2 Unitati/kg de insulina glulizin, Cmax a fost de 91 µUnitati/ml cu un interval interquartil cuprins intre 78 pana la 104 µUnitati/ml.

In cazul in care insulina glulizin s-a administrat subcutanat in abdomen, muschiul deltoid sau coapsa, curbele concentratiei in functie de timp au fost similare, cu o absorbtie usor mai rapida in cazul administrarii in abdomen, comparativ cu administrarea in coapsa. Absorbtia din deltoid a fost intre cele doua valori (vezi pct. 4.2). Biodisponibilitatea absoluta (70%) a insulinei glulizin a fost aceeasi indiferent de locul injectarii si a avut o variabilitate intraindividuala scazuta (11%CV). Administrarea de insulina glulizin in bolus intravenos a determinat o expunere sistemica mai mare atunci cand a fost comparata cu injectia subcutanata, cu Cmax de aproximativ 40 de ori mai mare.

Obezitate

Un alt studiu de faza I cu insulina glulizin si insulina lispro, efectuat la o populatie de 80 de subiecti fara diabet zaharat, cu indici de masa corporala apartinand unui interval larg de valori (18–46 kg/m2), a demonstrat ca absorbtia rapida si expunerea totala sunt, in general, pastrate, pentru valori ale indicilor de masa corporala cuprinse intr-un interval larg.

Timpul pana la 10% din expunerea totala la INS a fost atins mai repede cu aproximativ 5–6 min cu insulina glulizin.

Distributie si eliminare

Dupa administrarea intravenoasa, distributia si eliminarea insulinei glulizin si ale insulinei umane regular sunt asemanatoare, cu volume de distributie de 13 l si, respectiv, de 22 l si timpi de injumatatire plasmatica de 13 minute, respectiv 18 minute.

Dupa administrarea subcutanata, insulina glulizin se elimina mai rapid comparativ cu insulina umana regular, cu un timp aparent de injumatatire plasmatica de 42 de minute, comparativ cu 86 de minute. Intr-o analiza transversala a studiilor cu insulina glulizin, efectuate atat la voluntari sanatosi, cat si la pacienti cu diabet zaharat de tip 1 sau 2, timpul de injumatatire aparent s-a situat intr-un interval interquartil de 37 pana la 75 de minute.

Insulina glulizin a demonstrat o legare de proteinele plasmatice in proportie mica, similar insulinei umane.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Intr-un studiu clinic efectuat la subiecti fara diabet zaharat, cu diferite stadii ale functiei renale (clearance al creatininei peste 80 ml/min, 30–50 ml/min, sub 30 ml/min), proprietatile insulinei glulizin de a actiona rapid au fost, in general, pastrate. Cu toate acestea, necesitatile de insulina pot fi reduse in cazul prezentei insuficientei renale.

Insuficienta hepatica

Proprietatile farmacocinetice nu au fost investigate la pacientii cu insuficienta hepatica.

Varstnici

Exista date farmacocinetice foarte limitate la pacientii varstnici cu diabet zaharat.

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind proprietatile farmacocinetice si farmacodinamice ale insulinei glulizin la copii (7–11 ani) si la adolescenti (12–16 ani) cu diabet zaharat de tip 1. Insulina glulizin a fost absorbita rapid la ambele grupe de varsta, cu Tmax si Cmax similare cu cele de la adulti (vezi pct. 4.2). In cazul administrarii imediat inaintea unei mese test, insulina glulizin ofera un control postprandial mai bun decat insulina umana regular, la fel ca in cazul pacientilor adulti (vezi pct. 5.1). Curba glicemiei (ASC0-6h) a fost de 641 mg.ora/dl in cazul insulinei glulizin si de 801 mg.ora/dl in cazul insulinei umane regular.

Date preclinice de siguranta
Datele non–clinice nu au relevat alte semne de toxicitate, diferite fata de cele ale insulinei umane regular sau semnificative clinic la om, in afara de cele legate de activitatea farmacodinamica de scadere a glicemiei (hipoglicemie).