Indicatii
Anexate este indicat pentru inversarea partiala sau completa a efectelor sedative centrale ale benzodiazepinelor. De aceea, este utilizat in anestezie sau in cadrul terapiei intensive avand urmatoarele indicatii terapeutice:
- In anestezie
- Terminarea anesteziei generale indusa si/sau mentinuta cu benzodiazepine la pacientii spitalizati.
- Inversarea sedarii determinate de benzodiazepine in cadrul procedurilor rapide diagnostice si terapeutice atat la pacientii spitalizati cat si la cei in ambulatoriu.
- Inversarea sedarii constiente indusa cu benzodiazepine la copii cu varsta >1 an.
- In cadrul terapiei intensive si al abordarii terapeutice a lipsei de constienta de etiologie necunoscuta
- Anexate asigura diagnosticarea intoxicatiei cu benzodiazepine sau excluderea acestui diagnostic.
- Anexate poate fi utilizat, de asemenea, pentru inversarea specifica a efectelor centrale ale benzodiazepinelor in cazul supradozajului medicamentos (restabilirea respiratiei spontane si a starii de constienta pentru a nu mai fi necesara intubarea sau pentru a permite extubarea).
Dozaj
Anexate este recomandat pentru administrare intravenoasa lenta si trebuie administrat doar de catre un anestezist sau de catre un medic experimentat. Poate fi administrat fie nediluat, fie diluat (vezi
pct. 6.6).
Anexate poate fi administrat in asociere cu alte proceduri de resuscitare.
Adulti
In anestezie: Doza initiala recomandata este de 0,2 mg flumazenil, administrata i.v. in decurs de
15 secunde. Daca in decurs de 60 secunde, nu se obtine gradul de constienta dorit se poate injecta o a doua doza de 0,1 mg; aceasta se poate repeta la intervale de 60 secunde, daca este necesar, pana la administrarea unei doze totale de 1 mg.
Doza uzuala este de 0,3-0,6 mg, dar necesarul individual poate varia considerabil, in functie de doza, durata efectului benzodiazepinelor administrate si caracteristicile pacientului.
In cadrul terapiei intensive si al abordarii terapeutice a lipsei de constienta de etiologie necunoscuta: Doza initiala recomandata este de 0,3 mg flumazenil, administrata i.v. Daca, in decurs de 60 secunde, nu se obtine gradul de constienta dorit, se poate injecta Anexate in mod repetat pana cand pacientul se trezeste sau pana la administrarea unei doze totale de 2 mg. Daca reapare somnolenta, se poate administra o a doua doza de flumazenil i.v. in bolus, sau ca perfuzie i.v. cu viteza de 0,1-0,4 mg pe ora.
Doza si viteza perfuziei trebuie ajustate individual in functie de nivelul de trezire dorit.
In unitatile de terapie intensiva, administrarea injectabila lenta a dozelor de Anexate adaptate individual nu determina aparitia simptomelor sindromului de intrerupere la pacientii tratati cu benzodiazepine in doze mari si/sau o perioada indelungata de timp. Daca apar totusi semne neasteptate de suprastimulare, trebuie administrate intravenos lent doze de diazepam sau midazolam adaptate in functie de raspunsul pacientului (vezi pct. 4.4).
Daca nu se obtine o ameliorare semnificativa a starii de constienta sau a functiei respiratorii dupa administrarea dozelor repetate de Anexate, trebuie avuta in vedere o etiologie nonbenzodiazepinica a starii patologice.
Pacienti varstnici
Nu sunt disponibile date specifice privind utilizarea Anexate la pacientii varstnici, dar trebuie avuta in vedere sensibilitatea mai mare a acestei populatii la efectele benzodiazepinelor si acestia trebuie tratati cu precautie.
Copii cu varsta mai mare de 1 an: Pentru inversarea sedarii constiente indusa cu benzodiazepine la copii cu varsta mai mare de 1 an, doza initiala recomandata este de 0,01 mg/kg (pana la 0,2 mg) administrata i.v. in decurs de 15 secunde. Daca, in decurs de 45 secunde, nu se obtine gradul de constienta dorit se pot administra
injectabil doze ulterioare de 0,01 mg/kg (pana la 0,2 mg) care pot fi repetate la intervale de 60 secunde atunci cand este necesar (de pana la maximum 4 administrari suplimentare) pana la o doza totala maxima de 0,05 mg/kg sau 1 mg, oricare dintre acestea e mai mica. Doza trebuie individualizata in functie de raspunsul pacientului.
Nu sunt disponibile date privind siguranta si eficacitatea administrarilor repetate de Anexate la copii pentru resedare.
Pacienti cu insuficienta renala
Nu sunt necesare ajustari de doze la pacientii cu insuficienta renala.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Deoarece flumazenil este metabolizat predominant in ficat, se recomanda ajustarea cu grija a dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica.
Contraindicatii
Administrarea Anexate este contraindicata la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la flumazenil, benzodiazepine sau la oricare dintre excipienti.
Administrarea Anexate este contraindicata la pacientii carora li s-au administrat benzodiazepine pentru controlul terapeutic al unor afectiuni care pot pune viata in pericol (de exemplu controlul terapeutic al hipertensiunii intracraniene sau al status epilepticus).
Atentionari
Pana la obtinerea unor date suficiente, Anexate trebuie administrat la copiii cu varsta sub 1 an numai daca riscurile pentru pacient (mai ales in cazul supradozajului accidental) au fost evaluate in raport cu beneficiile tratamentului. Anexate trebuie administrat cu precautie in cazul inversarii sedarii constiente, in cazul resuscitarii noului-nascut si in cazul inversarii efectelor sedative ale benzodiazepinelor utilizate pentru inductia anesteziei generale.
Efectul antagonist al flumazenil este specific pentru benzodiazepine; prin urmare, nu se asteapta obtinerea unui efect daca sedarea este produsa de alte substante.
Deoarece flumazenil are in general o durata de actiune mai scurta decat benzodiazepinele, starea clinica a pacientului trebuie monitorizata (preferabil in unitatea de terapie intensiva) pentru observarea semnelor de reaparitie a sedarii, deprimare a respiratiei sau a altor efecte reziduale ale benzodiazepinei, o perioada adecvata corespunzator dozei si duratei efectului benzodiazepinei utilizate, pana la disparitia efectului flumazenil. Deoarece pacientii cu insuficienta hepatica asociata pot manifesta efecte intarziate la benzodiazepine, asa cum sunt cele prezentate mai sus, poate fi necesara o extindere a perioadei de observatie.
Utilizarea antagonistului nu este recomandata la pacientii cu epilepsie carora li s-a administrat o perioada indelungata tratament cu benzodiazepine. Desi Anexate poseda un usor efect intrinsec anticonvulsivant, intreruperea brusca de catre acesta a efectului protector al agonistului benzodiazepinic poate determina aparitia convulsiilor la pacientii cu epilepsie.
Utilizarea Anexate la pacientii cu traumatisme craniene severe (si/sau presiune intracraniana instabila) poate sa precipite aparitia convulsiilor sau sa modifice fluxul sanguin cerebral, conducand la cresterea presiunii intracraniene, la pacientii tratati cu benzodiazepine.
Trebuie evitata injectarea rapida a Anexate. La pacientii carora li s-au administrat benzodiazepine in doze mari si/sau cu expunere indelungata la benzodiazepine, terminata in orice moment cuprins in intervalul de cateva saptamani inainte de administrarea Anexate, injectarea rapida a unor doze egale cu sau mai mari de 1 mg a determinat aparitia simptomelor sindromului de intrerupere, inclusiv palpitatii, agitatie, anxietate, instabilitate emotionala, depresie, nervozitate, insomnie, iritabilitate, transpiratii, diaree, precum si confuzie usoara si tulburari senzoriale (vezi pct. 4.2).
De asemenea, exista posibilitatea aparitiei simptomelor sindromului de intrerupere, usoare, tranzitorii, chiar dupa administrarea de benzodiazepine pentru o perioada scurta.
Pentru pacientii tratati cronic cu doze mari de benzodiazepine, trebuie evaluate cu grija avantajele administrarii flumazenil in raport cu riscul aparitiei simptomelor sindromului de intrerupere; daca, in ciuda dozarii atente, apar simptomele sindromului de intrerupere, poate fi necesar tratamentul cu doze mici de benzodiazepine administrate intravenos, in functie de raspunsul pacientului.
Daca flumazenil trebuie administrat in anestezie la finalul operatiei, aceasta se face dupa disparitia efectului medicamentelor miorelaxante periferice (medicamente blocante neuromusculare).
La pacientii cu risc mare, beneficiile sedarii induse de o benzodiazepina trebuie evaluate in raport cu riscurile revenirii rapide la starea de constienta.
La pacientii anxiosi in faza pre-operatorie sau la pacientii care sufera de anxietate cronica sau tranzitorie, doza de flumazenil trebuie ajustata cu grija. La unii pacienti (de exemplu, cu probleme cardiace), mentinerea unui anumit grad de sedare in perioada imediat post-operatorie poate fi de preferat in locul constientei complete.
Dupa interventii chirurgicale majore, trebuie avuta in vedere durerea post-operatorie si poate fi de preferat ca pacientul sa fie mentinut usor sedat.
Anexate trebuie utilizat cu precautie in cazul supradozajului polimedicamentos. In mod special, in cazul unei intoxicatii cu benzodiazepine si antidepresive triciclice si/sau tetraciclice, anumite efecte toxice cum ar fi convulsiile si aritmiile cardiace, produse de aceste antidepresive si care se manifesta mai putin frecvent la administrarea concomitenta a benzodiazepinelor, sunt exacerbate la administrarea flumazenil.
Eliminarea poate fi intarziata la pacientii cu insuficienta hepatica.
Nu se recomanda administrarea Anexate nici ca tratament al dependentei de benzodiazepine si nici in cadrul abordarii terapeutice a sindromului de abstinenta prelungita la benzodiazepine.
Anexate contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per mililitru.
Acest medicament contine sodiu 3,7 mg per ml (18,5 mg per fiola de 5 ml). Doze de peste 0,6 mg
(6 ml solutie Anexate) contin mai mult de 1 mmol sodiu (23 mg). Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii ce urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu.
Interactiuni
Flumazenil blocheaza efectele centrale ale benzodiazepinelor prin interactiune competitiva la nivelul receptorilor. Efectele agonistilor nonbenzodiazepinici, cum sunt zopiclona, triazolopiridazinele si altele, la nivelul receptorilor benzodiazepinici sunt, de asemenea, blocate de catre flumazenil.
Nu au fost observate interactiuni cu alte substante care actioneaza la nivelul sistemului nervos central. Cu toate acestea, se impune precautie speciala la administrarea Anexate in cazuri de supradozaj intentionat, deoarece efectele toxice ale altor medicamente psihotrope (in special ale antidepresivelor triciclice) luate concomitent pot creste odata cu scaderea efectului benzodiazepinelor.
Parametrii farmacocinetici ai agonistilor benzodiazepinici nu sunt modificati in prezenta antagonistului flumazenil.
Parametrii farmacocinetici ai flumazenil nu au fost afectati la administrarea concomitenta cu benzodiazepinele midazolam, flunitrazepam si lormetazepam.
Nu exista nicio interactiune de ordin farmacocinetic intre etanol si flumazenil.
Sarcina
Ca si in cazul altor compusi benzodiazepinici, este de asteptat ca Anexate sa traverseze placenta, desi cantitatile implicate ar fi mici. Nu sunt disponibile date suficiente cu privire la utilizarea in timpul sarcinii la om pentru a putea evalua eficacitatea si posibilele efecte adverse la fat. De aceea, se impune precautie. Pana in prezent, nu exista nicio dovada de efecte adverse in studiile la animale. In studiile la animale nu a fost investigata eficacitatea la fat.
Nu se stie daca flumazenil este excretat in laptele matern. Totusi, in situatii de urgenta, nu este contraindicata administrarea parenterala a flumazenil unei paciente care alapteaza.
Condus auto
Desi pacientii sunt treji si constienti dupa administrarea flumazenil, trebuie avertizati sa nu se angajeze in activitati riscante, care necesita stare de veghe nealterata (cum ar fi folosirea utilajelor sau conducerea vehiculelor) in primele 24 ore dupa administrarea medicamentului deoarece pot sa reapara efectele (de exemplu sedare) medicamentelor inghitite sau ale benzodiazepinelor administrate anterior.
Reactii adverse
Au fost raportate evenimentele adverse mentionate mai jos. Evenimentele adverse se remit de regula rapid, fara sa necesite tratament special.
Categoriile de frecventa sunt definite utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de1/1000); foarte rare (mai putin de1/10000); cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari ale sistemului imunitar
Cu frecventa necunoscuta: pot aparea reactii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie.
Tulburari psihice
Mai putin frecvente: Agitatie, anxietate, frica: dupa injectarea rapida, de obicei nu necesita tratament. Cu frecventa necunoscuta: Simptomele sindromului de intrerupere (de exemplu, agitatie, anxietate, tahicardie, ameteala, transpiratii, instabilitate emotionala, confuzie, tulburari senzoriale), dupa injectarea rapida a unor doze de 1 mg sau mai mult la pacientii cu doze mari si/sau expunere indelungata la benzodiazepine terminata in orice moment cuprins in intervalul de cateva saptamani inainte de administrarea flumazenil (vezi pct. 4.4); de asemenea, exista posibilitatea aparitiei simptomelor sindromului de intrerupere, usoare, tranzitorii, chiar dupa administrarea de benzodiazepine pentru o perioada scurta; atacuri de panica (la pacientii cu antecedente ale acestei afectiuni); plans anormal, agitatie, reactii de agresivitate (profilul reactiilor adverse la copii este in general similar cu cel al adultilor. S-au raportat plans anormal, agitatie si reactii de agresivitate atunci cand flumazenil a fost administrat pentru inversarea sedarii constiente).
Tulburari ale sistemului nervos
Cu frecventa necunoscuta: Convulsii: in special la pacientii cu epilepsie sau insuficienta hepatica severa, mai ales dupa tratament indelungat cu benzodiazepine sau in cazul supradozajului polimedicamentos (vezi pct. 4.4).
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: Palpitatii: dupa injectarea rapida, de obicei nu necesita tratament.
Tulburari vasculare
Cu frecventa necunoscuta: Cresterea tranzitorie a tensiunii arteriale (la trezire).
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: Greata, voma: in timpul administrarii post-operatorii, in special daca au fost administrate si opiacee.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Cu frecventa necunoscuta: Hiperemie faciala.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Cu frecventa necunoscuta: Frisoane: dupa injectarea rapida, de obicei nu necesita tratament.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Exista o experienta foarte limitata a supradozajului acut cu flumazenil la om.
Chiar in cazul administrarii unor doze de 100 mg i.v., nu s-au observat simptome ale supradozajului.
Nu este niciun antidot specific pentru flumazenil. Tratamentul consta in masuri generale de suport, inclusiv monitorizarea semnelor vitale si observarea starii clinice a pacientului.
In cazul unei intoxicatii polimedicamentoase cu benzodiazepine si antidepresive triciclice si/sau tetraciclice, toxicitatea antidepresivelor poate fi mascata de efectele de protectie ale benzodiazepinelor. In prezenta simptomelor autonome (anticolinergice), neurologice (tulburari motorii) sau cardiovasculare de intoxicatie severa cu antidepresive triciclice/tetraciclice, Anexate nu trebuie utilizat pentru inversarea efectelor benzodiazepinelor.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte preparate terapeutice, preparate antidot, codul ATC: V03AB25
Anexate, derivat de imidazobenzodiazepina, este un antagonist benzodiazepinic. El inhiba competitiv medicamentele care actioneaza prin intermediul receptorilor benzodiazepinici, blocand specific efectele centrale ale acestora. In studiile efectuate la animale, efectele substantelor care prezinta afinitate pentru receptorii benzodiazepinici au fost blocate. S-a demonstrat ca Anexate, administrat intravenos la voluntarii sanatosi, antagonizeaza sedarea, amnezia si afectarea psiho-motorie determinata de agonistii benzodiazepinici. Efectele hipnotic-sedative ale benzodiazepinelor sunt inversate rapid (1-2 minute) de catre Anexate, dupa injectare i.v., si pot sa reapara treptat in urmatoarele ore in functie de timpul de injumatatire si raportul dintre dozele de agonist si antagonist.
Anexate poate sa posede o usoara activitate intrinseca de agonist (de exemplu anticonvulsivant).
La animalele carora li s-au administrat inainte doze mari de benzodiazepine timp de cateva saptamani, Anexate a determinat aparitia simptomelor sindromului de intrerupere, inclusiv a convulsiilor. Un efect similar a fost observat si la persoanele adulte.
Proprietati farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai flumazenilului sunt proportionali cu dozele administrate cuprinse in intervalul dozelor terapeutice (pana la 100 mg).
Distributie
Flumazenilul, o baza slab lipofila, este legat de proteinele plasmatice in proportie de 50%. Aproximativ 2/3 din aceasta cantitate sunt legate de albumine. Flumazenilul este distribuit in mod considerabil in spatiul extravascular. Concentratiile plasmatice ale flumazenilului scad cu un timp de injumatatire de 4-11 minute in timpul fazei de distributie. Volumul aparent de distributie la starea de echilibru este de 0,9-1,1 l/kg.
Metabolizare
Flumazenilul este metabolizat in mod considerabil la nivel hepatic. Metabolitul acid carboxilic este principalul metabolit decelat in plasma (forma libera) si in urina (forma libera si glucuronidul acestuia). Acest metabolit principal nu a prezentat activitate de agonist si nici de antagonist benzodiazepinic, in cadrul testelor farmacologice.
Eliminare
Flumazenilul este eliminat aproape complet (99%) pe alte cai decat cea renala. Practic, nicio cantitate de flumazenil sub forma nemodificata nu este eliminata in urina, sugerand astfel degradarea completa prin metabolizare a medicamentului. Eliminarea medicamentului marcat radioactiv este in cea mai mare masura completa in decurs de 72 ore, 90-95% din radioactivitate fiind regasita in urina si 5-10% in materiile fecale. Eliminarea este rapida, asa cum este demonstrata de timpul scurt de injumatatire de 40-80 minute. Valoarea clearance-ului plasmatic total al flumazenilului de 0,8-1,0 l/kg si ora poate fi atribuit aproape in totalitate clearance-ului hepatic.
Consumul de alimente in timpul administrarii in perfuzie intravenoasa a flumazenilului determina o crestere cu 50% a clearance-ului, datorata in cea mai mare parte cresterii fluxului sanguin hepatic asociata consumului de alimente.
Parametrii farmacocinetici in cadrul grupurilor speciale de pacienti
La pacientii cu insuficienta hepatica, timpul de injumatatire prin eliminare al flumazenilului este mai lung (1,3 ore la pacientii cu insuficienta hepatica moderata si 2,4 ore la pacientii cu insuficienta hepatica severa), iar clearance-ul total corporal este mai scazut decat la subiectii sanatosi. Parametrii farmacocinetici ai flumazenilului nu sunt afectati in mod semnificativ la pacientii varstnici, de sex, de efectuarea hemodializei sau in caz de insuficienta renala.
La copii cu varsta >1 an, timpul de injumatatire prin eliminare este mai scurt si mai variabil decat la adulti, cu valori medii de 40 minute si cuprinse in intervalul 20-75 minute. Valorile clearance-ului si ale volumului aparent de distributie, normalizate in functie de greutatea corporala, sunt cuprinse in acelasi interval observat la adulti.
Date preclinice de siguranta
Nu sunt disponibile alte date non-clinice de siguranta in afara celor mentionate anterior.